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    硬皮病

    【概述】

硬皮病(scleroderma)是一种以皮肤硬化为特征的结缔组织病。分局限性和系统性两大类型,前者病变一般局限于皮肤及皮下组织,肌肉偶尔亦可受累。后者除皮肤及皮下组织广泛受侵犯外,并可累及内脏器官。本病严重者可丧失劳动能力,甚至危及生命。

    【病因与发病机制】

病因目前尚不清楚,有以下几种学说。
    1.免疫学说  本病常合并SLE(红斑狼疮)、DM(皮肌炎)、RA(类风湿性关节炎)等自身免疫性疾病,血清中存在多种自身抗体,如抗SCL-70抗体、抗着丝点抗体,其他尚有高γ-球蛋白血症、循环免疫复合物等,故认为本病属自身免疫疾病范畴。

2.胶原合成异常学说  由于新合成的胶原替代了大多数或全部皮下脂肪,因此皮肤绷紧和发硬。患者皮肤纤维母细胞在培养中发现比正常纤维母细胞合成胶原多。

3.血管学说  硬皮病原发损害为血管病变,其表现包括早期水肿、雷诺现象、毛细血管扩张、异常和广泛的多系统血管疾病。因此硬皮病的发病机制可能是由于全身血管痉挛而导致肺动脉高压、心、肾病变。反复长期血管痉挛发作,可导致血管内皮细胞损伤和血管内膜增生。另外有人对系统性硬皮病甲皱襞微循环的研究证实,该病的甲皱襞微循环改变和内脏器官受累的严重程度是相一致的。

晚近有人对硬皮病患者进行微量元素测定,结果发现,除锰增加外,锌、铜、钙、铁、镁都有所下降。微量元素低下可能与疾病活动有关。

    【诊断要点】

     临床表现

硬皮病可发生于任何年龄,而多见于20~50岁之间,女多于男。

1.局限性硬皮病  病变主要特点是局部皮肤硬化,可呈点滴状、线状或片状分布。如皮损广泛波及大部皮肤甚至全身皮肤,谓之播散性硬皮病。点、片状者好发于颈、面、股、乳房及臀部等处,带状者好发于额部及四肢。皮损初发时为淡红色或紫红色斑块,常为1或2块,亦可有多块,边缘清楚,略高出皮面,逐渐扩大,渐渐变硬,呈黄白色或象牙色,并发生硬化,皮肤不易折皱或捏起,表现光滑、干燥、无汗、毳毛消失。经过缓慢,数年后硬变减轻,局部变薄萎缩。并常发生色素沉着或减退,线状者有时皮下组织及肌肉亦可变硬,常见于一侧,并影响肢体活动。头皮损害常引起永久性瘢痕性脱发,形如刀疤。

2.系统性硬皮病  发病初期可有低热,全身无力,关节疼痛,肢端动脉痉挛等,根据疾病的轻重可分为弥漫性系统性硬皮病、肢端硬化病及CREST综合征 。系统性者病情发展快,皮损遍及全身,内脏受累程度较重,预后差;肢端型者病情发展缓慢,皮损多限于四肢及面部,肢端动脉痉挛现象明显,但内脏受累较轻,预后较好;而CREST综合征除食管外,其他内脏较少受累,是一种轻型的系统性硬皮病。

系统性硬皮病的皮肤表现主要为初起呈非凹陷性肿胀,皱纹消失,逐渐变硬,不能用手捏起,面部皮肤绷紧缺乏表情,呈假面具样面容,鼻变尖,口唇薄,口不易张大,舌系带缩短,指部皮肤变硬呈半屈曲状态以致影响手指功能,指端变细,指骨吸收,并常有坏死和溃疡出现,不易愈合。晚期皮肤及其下肌肉明显萎缩,常有弥漫色素增深杂有脱色斑,毛细血管显著扩张,累及食管及胃肠道时,造成吞咽困难,胃肠道功能减退,食欲不振、恶心、腹胀、腹痛等。累及肺部时,可有广泛肺间质纤维化,肺活量减少,呼吸短促。累及心脏时,可引起心肌炎、心包炎或心内膜炎、心律失常。肾可发生硬化性肾小球肾炎。CREST综合征则表现为皮肤钙质沉着(C),雷诺现象(R),食管受累(E)指硬皮症(S)和毛细血管扩张(T),为肢端硬化病的一种亚型,预后较好。

     实验室检查

1.抗核仁抗体、SCL-70抗体阳性对系统性硬皮病有特异性,抗着丝点抗体阳性对CREST综合征有特异性。

2.其他  可有γ-球蛋白、IgG增高,类风湿因子、免疫复合物阳性。此外可有缺铁性贫血、白细胞增多、血沉增快、血中纤维蛋白原明显增加。尿中有蛋白、红细胞、管型,进行性病例尿中羟脯氨酸排出增加。

     诊断标准

1.皮损改变  依据皮肤肿胀、发硬,呈象牙色,周围有淡红或紫红色晕,可诊断为局限性硬皮病,组织病理检查有助于确诊。

2.系统性硬皮病  可根据两手、前臂、面、躯干上部皮肤硬化,伴色素异常、假面具样面容、雷诺现象、食管功能异常、肺纤维化、功能低下、免疫学异常及病理改变确定诊断。根据SCL-70抗体及抗着丝点抗体阳性可进一步分型。

3.局限性硬皮病  应与特发性斑状萎缩、硬化性萎缩性苔藓、类脂质渐进性坏死等相鉴别。系统性硬皮病应与雷诺病、成人硬肿病、争光霉素引起的硬皮病样改变、氯化乙烯病、慢性移植物抗宿主病和其他结缔组织病相鉴别。

    【治疗概述】

     药物治疗

1.局限性硬皮病
    (1)局封:泼尼松龙2.5mg/ml或曲安奈德5~10mg/ml,加在普鲁卡因或利多卡因中,损害内注射,每周1次,共3或4次,如有效,间隔半月后可再用第2疗程。

(2)糖皮质激素霜或溶液外用,或用该霜剂进行封包,1次/d。作者用复方二甲亚砜液(二甲亚砜+地塞米松)外搽,并口服维生素E,治愈1例局限性硬皮病早期损害。

(3)右旋糖酐软膏或2%二硝基氯苯外搽。

(4)1.2%烟酸苄酯霜或1%~2%硝酸甘油软膏外用,有扩张局部血管的作用。

(5)物理疗法:可用蜡疗、音频、推拿、按摩、体疗等,尤其对硬皮病伴关节挛缩及活动受限者,能部分地解除挛缩和恢复功能。

(6)中药熏洗:威灵仙60g,蜀羊泉40g,石菖蒲30g,艾叶、独活、羌活、千年健各20g,红花15g、食醋500g加水2500~3000ml煎汁盛盆或桶内,趁热熏洗患处,1或2次/d,6~8次为一疗程。汤一鹏用此法治疗局限性硬皮病32例,痊愈25例,有效7例。

(7)内用丹参、维生素E等药见系统性硬皮病治疗。

2.系统性硬皮病
    (1)一般疗法:给予高蛋白、高热量、高维生素饮食等支持疗法。坚持适当体力锻炼,防止关节强直。避免诱发和加重血管收缩的因素,如过度紧张、精神刺激、吸烟、应用麦角碱和肾上腺素等药物。保持肢端血流通畅。防止外伤感染,去除慢性病灶。可进行物理治疗,如每天或隔天热水浴,热水覆盖至肩,水温升至52℃,最高水温是56℃(开始沐浴时),水疗后应躺到床上,盖上热棉毡,慢慢进食,当患者停止排汗时,擦干盖上清洁干燥的棉被,整个治疗大约3h,该治疗可在晚上进行,每周2次。亦可用矿泉浴、透明质酸酶、碘离子透入或氦氖激光等治疗。

(2)血管活性药物:改变血管病变的药物包括血管扩张药、改变血小板黏度的药物、纤维蛋白溶解剂和血浆增溶剂等,对肢端型和有雷诺现象的患者效果较好。可选择性用下列药

①前列腺环素和前列腺素E1:此药具有很强的血管扩张和抑制血小板聚集的作用,可增加微循环血流量,减少血管痉挛,促进指(趾)溃疡的愈合。用法,前列腺环素2.5mg/(kg·min),前列腺素E14~12mg/(kg·min),均经中心静脉导管滴注>72h。但有效维持时间不长,前列腺环素治疗后仅能改善症状约2个月,且不良反应较多,如恶心、呕吐、头痛和面部潮红等,故本药适应证是晚期系统性硬皮病。

②右旋糖酐-40:为血浆增溶剂,有抑制血小板聚集和增加纤维蛋白溶解活性的作用,可改善微循环,减轻指(趾)疼痛,促进溃疡愈合,但效果仅能维持数周。国内主张与丹参合用可增加疗效。500ml右旋糖酐-40,复方丹参注射液16~20ml静滴,1次/d,10~20d为一疗程。不良反应:偶可致过敏性休克,也有人认为有促进肾衰的危险。

③硝苯吡啶:为钙转运阻滞剂,能松弛血管平滑肌,解除动脉痉挛,剂量10~20mg,3次/d。不良反应较小,有面红、头痛、心动过速、眩晕,偶可使本病食管症状加重。

④康力龙:为纤维蛋白溶解剂,能增加血管内皮纤维蛋白溶酶原激活剂的释放,对有纤溶活性降低的系统性硬皮病有效,剂量为10mg/d,疗程为6个月左右,不良反应有男性化综合征、肝损害等。

⑤巯甲丙脯酸:为血管紧张素转换酶抑制剂,能抑制血管紧张素Ⅱ的生成和使循环激肽积聚而致血管扩张。若早期用药,可保持和改善肾功能,对肢端溃疡和软化皮肤也有效。剂量150mg/d(75~450mg/d)。不良反应有胃肠道反应、蛋白尿、白细胞减少和皮疹等。

⑥丝氨缩酮:为5-羟色胺受体拮抗剂。主要用于雷诺现象和肢端溃疡。剂量为40~120mg/d。不良反应有眩晕、疲劳、体重增加和胃肠道反应。

⑦尿激酶:可溶解纤维蛋白,抑制微血栓形成,增加侧支循环、缓解雷诺现象及促进溃疡愈合。剂量为1万~2万U/d静滴。不良反应有出血倾向,使用时应检查出凝血情况。严重肝功能障碍、低纤维蛋白原血症及有出血素质者忌用。

⑧蝮蛇抗栓酶:能降低血浆纤维蛋白原、全血黏度和血小板聚集功能、扩张血管和改善微循环的作用。适应证同尿激酶。剂量为0.01~0.02U/(kg·d),静注,15d为1疗程。不良反应有头痛、嗜睡、无力和肢体胀痛等,疗程中应检查纤维蛋白原和血小板。

⑨维生素E:能维持毛细血管的正常通透性,改善末梢血管的血流,剂量为800~1200mg/d。

⑩其他:有一些减轻血管痉挛和改善肢端病变的药物,如哌唑嗪1mg,2或3次/d;呱己啶10mg,3次/d;利血平0.25mg,3次/d;地巴唑10mg,3次/d;妥拉苏林25mg,3次/d;己酮可可碱400mg,3次/d等亦可分别用来治疗本病。

(3)免疫抑制剂和抗炎药:糖皮质激素有抗炎和抑制胶原和酸性黏多糖的生物合成作用,主要改善关节症状,对发热、肌痛、浆膜炎和间质性肺炎有一定疗效,但不能改变疾病的预后,一般用量要小,如合并有SLE(系统性红斑狼疮)时可用大剂量。

①通常病情明显活动者泼尼松剂量为40~60mg/d;中度活动者为25~30mg/d;低度活动者为10~15mg/d。

②硫唑嘌呤1~2mg/(kg·d),环磷酰胺2.5mg/(kg·d)或苯丁酸氮芥1~2mg/(kg·d)。与血浆置换联合治疗可取得临床改善,不良反应有胃肠道症状、骨髓抑制和脱发等。

③环孢素对皮肤硬化、雷诺现象,以及迅速发展的病情有效。剂量为2.5~5mg/(kg·d)。不良反应有肾损害和高血压等。

血浆交换能使肢端疼痛、溃疡及血管功能改善。但由于价钱昂贵及可能有血液动力学方面的不良反应,故仅适用于皮肤广泛硬化、多脏器损害的严重进行性硬化症。

非甾体类抗炎药可以吲哚美辛50~75mg/d,萘普生500~750mg/d和布洛芬600~1200mg/d等用于关节症状明显者,以减轻本病的疼痛。

(4)抗纤维化药物
     ①D-青霉胺:可抑制原胶原转变为成熟的前胶原,增加胶原的可溶性。早期使用小剂量长期治疗可减轻皮肤损害程度和减少新的器官受累。剂量为250mg/d口服,逐渐增加至500mg/d,疗程2个月以上才出现疗效,且治疗必须维持2~5年。对内脏病变的疗效有争议,此药不良反应较大,如骨髓抑制、肾炎、胃肠道反应、味觉丧失和皮疹等。

②秋水仙碱:可抑制胶原合成,减少胶原沉积,促进胶原降解和增加胶原酶活性,但疗程要长。剂量为1mg/d(每周服6d),逐渐加量,最大量不超过2mg/d。不良反应较少,偶有胃肠道反应及骨髓损伤、脱发。

③维A酸:可减少胶原合成,对皮肤硬化、缺血性溃疡有效,对胃肠道症状及关节症状的改善有好处。剂量:异维A酸为0.5mg/(kg·d)。

④依曲替酯为75mg/d,共2~5周,以后渐减为50~25mg/d。不良反应有致畸、肝脏损害、光敏和血脂增高等。

⑤血凝Ⅷ因子:是调节胶原合成的药,2支/d,静注,可改善皮肤症状。但该药来源于胎盘,应注意潜在的病毒性肝炎。

⑥阿司匹林:可用来治疗此病。具有强大持久的抑制血小板聚集作用,剂量为300mg,2次/d。

(5)对症治疗:皮肤溃疡可用抗生素,如有钙沉积可行外科手术切除术,毛细血管扩张出血可用电凝法。反流性食管炎的患者服用吗叮啉、甲氧氯普胺等可增加食管和括约肌功能。防止胃酸反流可用雷尼替丁0.5g,2次/d等,食管狭窄者需做机械性扩张治疗。肺部受累时进行呼吸锻炼,严重肺部感染往往是系统性硬皮病主要死亡原因之一,可应用抗生素治疗

(6)中医辨证论治:两大治疗法则,即活血化瘀和益肾补阳。秦万章根据本病的临床症状和病机转化归纳为二期四型进行辨证施治。以下介绍缓慢进展期的辨证治疗:
     ①脾肾阳虚型:方用阳和汤加味,熟地、鹿衔草、生苡仁各30g,鹿角霜、红花各15g,炒白芥子12g,肉桂、炮姜炭、炙麻黄、炙甘草各10g。或回阳通脉汤加味,附片(开水先煎1h)、肉桂、干姜、黄芪、苍术、穿心莲、甘草各30g,党参、白芍、桂枝、当归各15g。

②肺卫不宣型:方用荆防败毒散加味,荆芥、防风、前胡、柴胡、羌活、独活、茯苓、枳壳、甘草、桔梗、川芎、生姜、当归、乌梢蛇、蝉衣各10g,黄芪、地龙各15g,薄荷6g,全虫3g。

③肝郁血瘀型:方用丹栀逍遥散加味,药用丹皮、栀子、柴胡、当归、白芍、茯苓、白术、生姜、荆芥、地骨皮、红花、生苡仁各10g,甘草、薄荷、木香各6g。

④气血两虚型:方用逐痛汤加味,药用黄芪60g,当归、车前子、秦艽、落得打各30g,天花粉、延胡索、牛膝各15g,肉桂6g。

急性发作期方用苏脉饮加减,药用当归、玄参、甘草各15g,金银花、郁金、泽兰、紫草、夏枯草各30g,赤芍60g。

(7)其他单方验方
     ①有人用当归、毛冬青注射液2ml肌注,每日或隔日1次,治疗硬皮病5例,2例痊愈,3例有效。

②张希曾用桑叶注射液治疗硬皮病5例,4例有效。

③积雪苷片(10mg/片)20~40mg,3或4次/d,口服,治疗硬皮病有效率85.5%。积雪甙为积血草的提取物,能抑制纤维母细胞的增殖,动物试验可使酸性黏多糖和胶原量明显减低,对结缔组织基质和纤维成分具有抑制作用。

(8)针灸和拔火罐疗法:针刺穴位可取曲池、足三里、三阴交、血海、阳池、中脘、关元为第1组;大椎、肾俞、命门、脾俞、膏肓、中脘为第2组;神阙、气海、关元、肺俞、膈俞、阳池为第3组。以上3组轮流交替,1次/d。还可隔药饼(由附子、川草乌、细辛、桂枝、乳香、没药等组成)和姜片灸,每周4次。


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