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    银屑病

    【别名】

牛皮癣

    【概述】

银屑病(psoriasis)俗称牛皮癣,是一种慢性皮炎,病程很长,有复发倾向,有的病例几乎终生不愈。

    【病因与发病机制】

有关本病的病因和发病机制,虽然进行过许多研究,但至今尚不十分清楚。目前认为,本病的发生不是单一的原因,可能涉及到许多方面。

1.遗传  相当一部分患者有家族史,有的家族有明显的遗传倾向。发病率在不同人种差异很大。本病患者的某些HLA抗原(如HL-B13、HLA-B17、HLA-A1)出现率显著增高。

2.感染  本病的发生与病毒感染的关系虽然有一定根据,但尚未能最后证实。从临床现象观察,有些病例的发病似与细菌感染有关,可能是细菌毒素诱发的变态反应。

3.代谢  代谢障碍主要包括各种营养物质的代谢异常,酶的改变,以及环磷腺苷的缺乏和环磷鸟苷等的增加。

4.免疫异常  现代免疫学技术检测发现本病存在多种免疫学异常,但对其意义尚难以作充分的解释。

5.其他  关于本病与内分泌异常和神经精神障碍的关系也有不少临床根据,有待进一步探讨。

    【病理】

1.寻常型斑块状银屑病  皮损的组织像为角质层增厚,角化不全;颗粒层变薄或消失;棘层增厚,皮突大体一致地向下延长,末端增宽如球棒状;表皮下部角朊细胞核有丝分裂象较多。真皮乳头变窄,向上延伸,其顶部的表皮变薄;真皮乳头层内毛细血管纡曲、扩张;血管周围少量淋巴细胞和组织细胞浸润。

2.寻常型的点滴状银屑病  皮损组织像为在颗粒层完整区的上方,以及在脓疱性鳞屑痂之间的角层均角化完全;颗粒层基本正常;棘层轻度增厚。少量中性粒细胞聚集于表皮上部(Kogoj海绵状脓疱)、角层下(角层下脓疱)和角化不全细胞的团块中(Munro小脓肿)。真皮轻度水肿,乳头部毛细血管扩张,轻度纡曲血管周围少量淋巴细胞、组细胞和中性粒细胞浸润。

3.脓疱型银屑病  组织像与寻常型基本相同,但表皮棘细胞间水肿较明显,表皮上部出现海绵状脓疱(Kogoj),腔内为中性粒细胞。

4.红皮病型银屑病  除具备银屑病的特点外,还出现慢性皮炎的改变。

    【诊断要点】

     临床表现

1.寻常型银屑病  典型表现为境界清楚、形状大小不一的红斑,稍有浸润增厚。红斑面上覆盖银白色层积性鳞屑。鳞屑易于刮脱,刮净后其基面常见点状出血(Auspitz征)。皮损好发于头部、骶部和四肢伸侧面。自觉瘙痒。

2.点滴状银屑病  皮损为粟粒大至豆大的丘疹,顶部有鳞屑,往往广泛分布。

3.脓疱型银屑病  分泛发性和局限性。泛发性脓疱型银屑病又包括Von Zumbusch脓疱型银屑病、Hallopeau连续性肢端皮炎和疱疹样脓疱病。它们的共同特点是在红斑上出现群集性浅表的无菌性脓疱,口腔黏膜可同时受累。急性发病或突然加重时常伴有寒战、发热、关节疼痛、全身不适和白细胞增多等全身症状。在缓解期往往出现寻常型银屑病皮损。局限性脓疱型银屑病包括“伴有脓疱的银屑病”、局限性Hallopeau连续性肢端皮炎、环状脓疱性银屑病和掌跖脓疱病。

4.红皮病型银屑病  又称银屑病性剥脱性皮炎,表现为全身皮肤弥漫性潮红、肿胀和脱屑,伴有发热、畏寒、不适等全身症状,浅表淋巴结肿大,白细胞计数增高。

5 关节病型银屑病  又称银屑病性关节炎。银屑病患者同时发生类风湿性关节炎样的关节损害,可累及全身大小关节,但以末端指(趾)节间关节病变最具特征性。血液类风湿因子阴性。

     鉴别诊断

须与银屑病鉴别的疾病包括脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔藓、毛发红糠疹、副银屑病、慢性湿疹、头癣、盘状红斑狼疮、汗疱疹、甲癣、掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎、类风湿性关节炎和剥脱性皮炎等。

    【治疗概述】

本病目前尚无特效疗法,但并非不治之症。适当的对症治疗可以控制症状,只是复发问题难以解决。由于本病是一种慢性复发性疾病,不少患者需要长期医治,而各种疗法都有一定的不良反应。所以,针对患者的具体情况,采用适当的疗法,以求有效控制病情,又尽可能减少不良反应,这是十分重要的。联合疗法(combination therapy)、交替疗法(rotational therapy)和顺序疗法(sequential therapy)均可酌情考虑。

     药物治疗

1.外用药  外用药在本病治疗中占有相当重要的地位。新发的面积不大的皮损,尽可能采用涂药的方法。原则上是从温和的没有刺激的药物开始,然后酌情逐渐改为作用较强烈的。药物的浓度也应由低至高。具体选用哪一种药,除从药物本身的性质去考虑,在很大程度上取决于医师的经验和医院的具体条件。

(1)维生素D3类似物:外用维生素D3类似物可与表皮角质形成细胞相应受体结合,调节细胞的增殖和分化,并抑制T细胞的活性。本类药包括钙泊三醇(calcipotriol,dovonex)、钙化三醇(calcitriol)和卡他西醇(tacalcitol)等。钙泊三醇乳膏、软膏和(用于头部的)洗剂,每日外涂2次,其疗效至少不亚于糖皮质激素(如倍他米松软膏)和蒽林。通常在8周内显效,长期使用不会产生依赖性。对皮肤有一定刺激性,尤其是用于面部时。此药与糖皮质激素或UVB联合使用可提高疗效。在疗程中通常不必监测血清钙水平,但对有骨质疾病、钙代谢障碍和肾功能不全的患者应慎用,以免引起高血钙。卡他西醇和钙化三醇的临床疗效略逊于钙泊三醇,但不良反应相近。

(2)糖皮质激素:外用糖皮质激素仍是目前治疗银屑病常用的疗法。根据皮损情况和部位选择不同强度的品种和剂型。头部和掌跖部宜用强效激素,弱效激素适用于面部和间擦部。一般部位常用软膏和乳膏。头部则须用溶液(丙二醇)和凝胶剂。局部封包疗法(用塑料薄膜或水胶体)可明显提高作用强度。

糖皮质激素对皮损的作用是暂时的。初期疗效显著,很快出现耐药,突然停药往往出现“反跳”现象。为此,需要长期用药者宜采用间断疗法,即每2~3d涂1次,或逢周末涂药。与其他药并用(如维生素D3类似物、维A酸类、润滑剂等),有利于巩固疗效和减少不良反应。

对顽固的小片损害,可局部注射激素。常用曲安西龙-A(康宁克通-A)混悬液(40mg/ml),用生理盐水稀释至2.5~5mg/ml后作皮损浸润注射。复方倍他米松(得宝松)和醋酸氢化可的松混悬液也可使用。

对银屑病甲损害,可把激素注入甲母部和甲旁皱襞,每月1次。

本药有一定不良反应,久用后可使局部皮肤萎缩,停药后有可能诱发脓疱性银屑病。外用糖皮质激素停药后的复发要比外用其他药(如焦油类和蒽林)快,有时复发后的症状比原来还重。大面积长期外用强效糖皮质激素可引起全身性不良反应。

(3)蒽林:蒽林可抑制角质形成细胞的增殖,对有丝分裂原诱导的T淋巴细胞增生和白细胞趋化性也有抑制作用。常用于慢性斑块型银屑病,疗效是肯定的。主要缺点是刺激性较大,污染皮肤和衣被(呈棕色),并与药物浓度相关。可配成软膏、糊剂和石蜡剂。常用浓度为0.01%~1.0%,从低浓度开始,根据患者的耐受情况逐渐提高。勿用于面部和间擦部,注意保护正常皮肤。皮损通常在2~3周后开始消退。

高浓度蒽林制剂(0.1%~4%)用于短接触疗法(short contact therapy)。通常从较低浓度(0.1%)开始,逐渐提高到1%或更高,涂药后保留时间相应地逐渐缩短,从60min减至10~20min。为节省时间,尽量采用不至引起刺激性炎症的最高浓度。

蒽林可与糖皮质激素外用或紫外线照射并用。Micanol是一种新的蒽林制剂,几乎不污染皮肤和衣物。

在蒽林制剂中加入尿素或水杨酸可提高疗效。这可能是因为水杨酸可防止蒽林分解,而尿素则增强这种作用。Lassar糊剂和CSV(蒽林-水杨酸-凡士林)就是常用的蒽林和水杨酸的复合制剂。

(4)维A酸:它扎罗定(乙炔维A酸)可选择性地与RARβ和RARγ结合,抑制表皮异常的增殖和分化。凝胶和霜剂(0.05%~0.1%)每日外涂1或2次对银屑病有良效。因起效较慢,一般不作为一线药物单独使用。

本品有一定刺激性,可引起红斑、瘙痒和烧灼感。勿用于炎症重的进展期皮损和红皮病型银屑病。涂药面积不宜超过体表面积的10%~20%。本品外涂虽然经皮吸收甚微,但毕竟属高度致畸类药物,故禁用于孕妇和育龄妇女。

全反式维A酸和13-顺维A酸外用对银屑病基本上无效。

(5)焦油类:常用的焦油包括煤焦油、松馏油、糠馏油和黑豆馏油等,配成10%浓度的软膏外用。粗制煤焦油成分极其复杂,且因产地而不完全相同,虽然疗效是肯定的,但往往难以作出具体的评价。现已有一些无色、无臭的煤焦油制剂,其效力接近粗制品。可溶性煤焦油可用于沐浴,煤焦油香波用于洗头。煤焦油醑剂用于涂搽,对头部银屑病治疗有效。

(6)其他外用药:水杨酸软膏和油剂(5%~10%)可软化、清除鳞屑,有利其他药物(如糖皮质激素)的渗透,也可提高光疗的效力。对一般病例,可每日外涂;若皮损面积较大,每周涂2或3次即可,以免引起吸收中毒。

此外,可用于治疗银屑病的外用药还有白降汞软膏(5%~10%)、芥子气软膏(1∶10000~20000)、博来霉素软膏(0.1%)、氟脲嘧啶软膏(5%)和尿素霜(10%)等。

2.内用药
    (1)甲氨蝶呤(MTX):MTX治疗银屑病的确切作用机制尚待进一步探讨。MTX可通过与双氢叶酸还原酶的结合,拮抗叶酸代谢,抑制 DNA的合成,从而抑制表皮细胞的分裂、增殖。但是,近期研究发现,MTX的这种作用是短暂的,不能完全解释它对银屑病的治疗效果。例如,皮损内局部注射MTX能明显降低表皮增殖各项参数,但在临床上却无任何疗效。与临床作用关系更为密切的可能是MTX对淋巴细胞的影响。MTX可减少增殖淋巴细胞的数量。角质形成细胞对MTX的细胞毒作用具有相当强的耐受性,比淋巴细胞大1000倍。

MTX还具有一定的抗炎作用,这可能是通过对T细胞或白细胞趋化性的影响。

MTX主要用于治疗病情严重,影响患者身心和工作,常规疗法难以奏效的病例,包括脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病,以及超过体表面积20%的斑块型银屑病。

MTX使用方法有三种:①每周3次疗法,即每次口服2.5~7.5mg,每12h 1次,每周连服3次;②每周1次疗法,即每周1次口服7.5~25mg,在后期可酌情延长间隔时间。或者,每周肌内注射或静脉注射1次,剂量为0.2~0.4mg/kg,开始时剂量宜偏小,此后根据反应情况逐渐增量。有时需用较大剂量,但通常不宜超过0.5mg/kg;③每日疗法,即每日口服2.5mg,连服5d,停2d;再服5d,再停7d。

上述三种给药方式各有优缺点。每周3次疗法,有时效果较好,但对肝脏的毒性较大。每周1次疗法相对来说安全些,口服与注射效果相近,但口服对患者更为方便。每日口服疗法,目前已不大用。

MTX的耐受情况个体差异较大。为谨慎起见,在用常规量之前,可先试服5mg,如1周后检查血象正常,可增至每周7.5mg。此后则根据疗效和不良反应的情况,按每间隔2周增加每周总量2.5mg的幅度提高剂量。在疗程中应注意随时调整剂量。一般病例在1~2周内见效,有时也可在3周以上。对红皮病型银屑病和Zumbusch脓疱型银屑病的发热和脓疱常于数日内即可得到控制。经过2~3个月的治疗后逐渐改为维持量。

禁忌证包括肝、肾和造血功能异常、妊娠、感染性疾病、精神病、溃疡性结肠炎和活动性消化性溃疡等。尽量勿用于青年男女。常见的不良反应包括厌食、恶心、不适、口腔黏膜溃疡、白细胞和血小板减少以及肝功能异常。长期使用MTX最严重的不良反应是肝损害,表现为肝纤维化(10%)和肝硬变(5%),这与累积剂量有关(>1g)。过度饮酒、糖尿病、肥胖、肾功能损害和原有肝病均可加重 MTX的肝毒性作用。为确切了解肝脏的组织学改变,可酌情作肝活检,单靠一般的肝功能试验是不够的。现已有一些检查可以减少作肝活检的机会,如动态肝闪烁显像术和血清Ⅲ型前胶原的氨基终末多肽(PⅢNP)检测。

在治疗过程中应注意:①每周或每次用药前复查血象(白细胞、红细胞、血小板),定期检查肝肾功能。②勿与下列药物同服,包括四环素类、氯霉素类、磺胺类、水杨酸类(如阿司匹林、水杨酸钠等)、对氨苯甲酸及苯妥英钠等。因这些药物可通过置换蛋白结合部位的作用或妨碍经肾脏排泄,从而增加MTX在血中的含量。③勿与大量糖皮质激素同服,以免增加对胃十二指肠黏膜的损伤和对机体免疫功能的抑制。④血浆蛋白过低者慎用。⑤在治疗期间应避孕。需要怀孕者应在停药后3个月以上才是安全的。

MTX治疗中出现的致死性并发症包括迅速进展性肾功能衰竭、败血症,以及不可逆的骨髓造血功能抑制和肝功能障碍。大多数死亡病例都是由于用量过大。

为减少MTX的不良反应,可每日口服叶酸1~5mg(用MTX当日除外)。一旦发现MTX用量过大,出现明显的白细胞和血小板减少,应马上给甲酰四氢叶酸(20mg,每6h 1次)。

(2)维A酸类:维A酸类可抑制表皮增殖角蛋白16的表达、转谷酰胺酶的活性以及多形核白细胞的游走和活性,对银屑病皮损的病理过程有显著影响。
    阿维A酸(acitretin)主要治疗对外用药或光(化学)疗法无效的严重型斑块型银屑病,一般从小剂量[0.5mg/(kg·d)]开始,以后依临床疗效和副作用逐渐增量。通常以出现轻度唇炎为限。若与其他外用药和光疗配合,起一定协同作用。阿维A酸单独使用对红皮病型银屑病和脓疱型银屑病有显著效果,治疗前者的起始量宜小[0.25mg/(kg·d)],治疗后者的起始剂量宜较大[0.5~1mg/(kg·d)]。本药治疗脓疱型银屑病常引起较明显的唇炎。13-顺维A酸[0.5~0.74mg/(kg·d)]的疗效不如阿维A酸。

维A酸类具高度致畸性,孕妇和乳母禁用。育龄妇女在服药期间及停药后2年之内必须避孕。其他常见的不良反应有皮肤黏膜干燥、瘙痒、头发变细、脱落,以及肝功和血脂异常等

(3)糖皮质激素:本类药不应滥用于治疗寻常型银屑病,因为效果不大,且在停药后症状反而比原来还严重,甚至可诱发急性脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。但是,由于糖皮质激素具有“抗炎”作用,对红皮病型、关节病型和泛发性脓疱型银屑病,在用其他疗法(如MTX)无效或有禁忌的情况下,可以慎用。银屑病性关节炎本身不是用糖皮质激素的适应证,但为控制急性关节症状,有时需用激素(泼尼松40mg/d,起始量)。据认为,含氟的糖皮质激素(如曲安西龙和倍他米松)疗效优于泼尼松龙。

(4)环孢素:环孢素是一种免疫抑制剂,治疗银屑病的机制不详。在治疗剂量下,它对表皮细胞的增殖无直接抑制作用,但可抑制白细胞趋化性、抗原呈递细胞的活化和淋巴因子的分泌。

环孢素对各型银屑病(包括银屑病性关节病和甲银屑病)都有效,但一般只用于治疗对常规疗法无效的严重病例。每日剂量2~5mg/kg,分2次口服。从小剂量开始,酌情逐渐增加,疗效一般在数周后出现,待症状控制后减至维持量。鉴于肾毒性常在2年后出现,届时最好更换其他疗法。

(5)其他内用药:在以下介绍的药物中,有些药物以往曾经使用过,有相当疗效,但毒性较大,目前已少用;有些药物的评价只依据少数病例报道,无充分的临床对照,经验尚少,只慎用于特殊情况;还有些药物虽作用机制不详,但多年实践经验证明有一定疗效,且无明显不良反应,目前仍较常用。

①抗菌药:鉴于有些银屑病患者的发病或病情加重可能与微生物感染有关,适当内用抗菌药物常能生效,尽管作用机制不详。例如,对链球菌性咽炎后发生的点滴状银屑病,用抗生素后皮疹常迅速消退。泛发性脓疱型银屑病或伴有金黄色葡萄球菌感染的泛发性斑块型银屑病,内用抗生素也有好处。有时还可酌情内服抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑)和甲硝唑等

②维生素和普鲁卡因:维生素B12(200~500μg,1次/d,肌内注射)、维生素C(1~3g,1次/d,静脉输注)和普鲁卡因(0.25~0.5g,加入5%葡萄糖溶液内静脉滴注),常用于初发的点滴状银屑病(尤其是儿童)。

③羟脲:每日剂量为500~1000mg,分2或3次口服。短期疗效虽好,但安全性差。本药具有致畸性和诱变性,且骨髓抑制和肝毒性的发生率相当高。仅偶用于不能耐受MTX的脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。

④钙三醇:口服起始量为0.5μg(每晚),其后每2周增加0.5μg(每次)。剂量为1~3μg/d时未发现钙代谢异常。可试用于对一般疗法无效或禁忌的病例。

⑤6-硫鸟嘌呤:过去曾用于治疗严重的银屑病,有相当显著的效果。每日剂量40~160mg。不良反应较大,包括骨髓抑制、肝毒性和胃肠道反应等,现已少用。

⑥霉酚酸酯:据初步临床试验,对银屑病和银屑病性关节炎可能有一定疗效。

⑦富马酸酯:单甲基和二甲基富马酸酯对银屑病有效,可用于对外涂药、光(化学)疗法无效的严重病例。禁忌证包括肝肾功能障碍、骨髓抑制和胃肠道疾病等。

3.光(化学)疗法
    大多数寻常型银屑病在冬天发病、复发或加重,光(化学)疗法对这些病例有良效。光疗常用普通的宽谱UVB,用窄谱UVB(311nm)可能更为有效和安全;也可用UVA。根据患者的具体情况每周照射3~5次,或每日1次。照射强度必须适当,以皮肤出现短暂的轻度红斑(最小红斑量)为限。在疗程中可逐渐增加剂量。通常辅以润滑剂外涂。许多患者在皮损消退后仍需要适当的维持照射,以延长缓解期。UVB照射配合外涂糖皮质激素或钙泊三醇等,可加速皮损消退。UVB照射(3次/周)联合MTX内用(1次/周)用于治疗严重病例。

Goeckerman疗法是指并用UVB照射和煤焦油制剂外涂,是银屑病的一种传统疗法,尤适用于住院患者。经典的程序是夜间涂焦油软膏(2%~5%),次晨擦去,洗净,接着照射UVB。为求方便,现已有多种改良方法。

Ingram疗法是指每日焦油浴后照射UV,接着再涂蒽林制剂。

光化学(PUVA)疗法,即口服8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)或三甲氧基补骨脂素1~2h后照射UVA,每周2或3次。主要治疗顽固的斑块型银屑病,对脓疱型和红皮病型银屑病也有满意效果。在皮损消退后通常仍须每1~3周治疗1次,以维持疗效。PUVA也可与MTX并用。

补骨脂素是一种光活性物质,口服后在UVA作用下,与DNA形成光加合物,以此减缓表皮细胞增殖速度。

4.联合疗法  不同疗法并用的目的是提高疗效和减少不良反应,它包括外用药、内用药和光(化学)疗法之间的不同组合。尤其是内用药,并用药物各自所产生的不良反应应该是不同的,以免使患者在某方面受到加倍损害。此外还需注意药物间的相互作用。相对而言,外用药间的并用问题较少。

同时外用钙泊三醇和强效糖皮质激素,可加速皮损消退;中效糖皮质激素与钙泊三醇并用时,疗效虽无明显提高,但可减少后者的刺激性。糖皮质激素与维A酸(他扎罗定)并用,也有一定的好处。

在内服药物或采用光(化学)疗法的同时配合局部外涂药物是临床上普遍采用的方法。例如,外涂类糖皮质激素或钙泊三醇与阿维A酸、环孢素或PUVA联合应用,可提高疗效,减少药物和紫外线的剂量。为避免发生皮肤光毒反应,PUVA禁忌与煤焦油并用。

MTX与环孢素或阿维A酸联合疗法对特别顽固的病例有显著疗效,但可能产生严重毒性反应(如免疫抑制、肝毒性等)。阿维A酸不宜与环孢素并用,因前者干扰后者在肝的灭活,增加后者的毒性,且易出现高血脂。接受光(化学)疗法的患者一般不要同时内服环孢素或MTX,以免增加致癌机会。

5.气候疗法  气候疗法是指到适宜的温泉疗养地(如硫磺泉、硫化氢泉、氡泉)作疗养性治疗。具体包括每天作日光浴4~6h,并间断地作海水浴或温泉浴,外涂润滑剂,休息和娱乐。疗程4周左右。作用机制不详,可能与强烈的日晒和水浴所致的作用有关。

6.中医中药  对银屑病的中药辨证分型,各人有不同的主张。目前在临床治疗上也无固定的组方。但是,中药对某些病例确有一定疗效,与其他疗法适当配合,疗效更佳。

(1)进行期:以清热解毒凉血为治则,方用:生槐花、白茅根、鸡血藤、玄参、苦参、板蓝根、当归、赤芍、土茯苓、丹皮、黄连、大青叶、生石膏。

(2)静止期:以养血润肤为治则,方用:天冬、麦冬、大胡麻、丹参、生地、蜂房、首乌、黄精、合欢皮、鸡血藤。

抗肿瘤中药,如喜树碱、雷公藤、狼毒、虎杖甙等,对银屑病也有效。

市售中成药,如复方青黛丸、雷公藤片和火把花根片等,对银屑病有一定疗效。


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