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    妊娠高血压综合征

    【别名】

妊高征,妊娠高血压综合症,水肿-高血压-蛋白尿综合征

    【概述】

妊娠高血压综合征(简称妊高征)(pregnancy induced hypertension syndrome)是妊娠期特有的症侯群,多发生在妊娠20周后至产后48h内。以高血压、水肿、蛋白尿为主要临床表现。但至今病因尚未阐述清楚。其平均发生率据我国1984年及1988年间曾对25个省市进行的流行病学调查结果为9.4%,在孕产妇死亡病因排位中,妊高征高居第3位,是我国孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。因而,加强围生保健,预防及有效控制妊高征的发生,对改善围生期母儿预后具有重要意义。
    妊娠高血压综合征的名称至今世界上尚未统一,过去认为此征由妊娠毒素引起而称妊娠中毒症(toxemia)。后来并未发现本征的发生主要与某种毒素有关。经过近20年的研究,国内外文献及著作开始应用一些新的名称,如水肿、蛋白尿、高血压综合征(edema-proteinuria-hypertension syndnome,EPH-syndrome);子痫前期-子痫综合征(the preeclampsia-eclampsia syndrome);免疫妊娠病(immunogestosis);水肿、蛋白尿、高血压妊娠病(EPH-gestosis);妊娠期急性高血压(acute hypertensivn in pregnancy);妊娠诱发高血压病(prenancy induced hypertension,PIH);妊娠高血压状态(hypertension states of preguancy);仍有一些国家(如日本等)继续用妊娠中毒症的名称;近来一些著作将此综合征通称为妊娠高血压疾病(hypertensive diseases of pregnancy)。国内于1983年统一了命名“妊娠高血压综合征”,简称妊高征。

    【流行病学】

     分布特点

1.发生率 国外文献近年报道妊高征的发生率为3.2%~12.6%;美日报道的发生率为7%;我国在1984~1988年对25个省市370万人群调查的发生率为9.4%,其中轻度妊高征为4.7%,中度2.6%,重度1.9%。子痫发生的百分比中产前、产时、产后之比顺序为49%∶31%∶20%。

2.产妇死亡率 1970年Eastman报道的妊高征1 254例产妇死亡中,死亡率为6.2/10万。1992年Duley综合文献分析,妊高征在非洲产妇死亡率为10~30/10万,东亚类似欧洲及北美约5/10万,南亚类似非洲。根据中国妊高征科研协作组资料,妊高征孕妇中因妊高征所致的直接死亡占调查人口中4.42/10万。1990年13个省市、自治区近1亿人的调查,孕产妇平均死亡率为94.7/10万,死亡原因顺序为产科出血、妊高征、心脏病、产褥感染。妊高征为第2位死因。

3.围生儿死亡率 国内文献报道:妊高征围生儿死亡率为16.6‰,其中死胎4.3‰,死产为3.5‰,新生儿死亡8.8‰。妊高征的严重程度与围生儿死亡关系密切,轻度妊高征为16.4‰,中度为26.4‰,重度为51.5‰。其中宫内发育迟缓(IUGR)围生儿死亡率明显升高。

    【病因与发病机制】

妊高征病因至今尚未明了,近年来国内外关于妊高征病因的研究不断深入,将其病因学说及观点简要介绍如下:
    一、子宫胎盘缺血学说
    此学说最早由Young(1918)提出,认为本病易发生于初孕妇、多胎妊娠、羊水过多,系由于子宫张力增高,影响子宫的血液供应,造成子宫胎盘缺血、缺氧所致。此外,全身血液循环不能适应子宫胎盘需要的情况下,如孕妇有重度贫血、慢性高血压、糖尿病等,易伴发本病。亦有学者认为子宫-胎盘缺血并非疾病的原因,而是血管痉挛的结果。

二、神经内分泌学说
    肾素-血管紧张素-前列腺素系统的平衡失调可能与本病的发生有一定的关系。过去认为妊高征患者的血液循环内有大量肾素(renin),从而使血管紧张素Ⅱ(angiotonin,AT-Ⅱ)含量增加,AT-Ⅱ使血管收缩,血压升高,并促使醛固酮(aldosterone)上升,从而增加肾小球回收钠离子。近年来有学者认为妊高征的发病可能由于血管对AT-Ⅱ的敏感性增高所致

前列腺素(prostaglandin,PG)与妊高征发病有关,除已确认前列腺素E2(PGE2)具有对抗AT-Ⅱ对血管肌纤维的作用而血管扩张及前列腺素F2a(PGF2a)具有较强的血管收缩作用外,近年又发现两种新的前列腺素类似物,即前列环素(prostacycline,PGI2)及血栓素A2(thromboxane,TXA2),对妊高征的发病可能更具有重要意义。PGI2具有抑制血小板凝聚扩张血管作用;而TXA2则具有诱发血小板凝集及收缩血管作用。正常妊娠时,两者含量随妊娠进展而增加,但处于平衡状态。妊高征时,PGI2明显减少,而TXA2明显增多,从而使血管收缩,血压升高并可能引起凝血功能障碍。有资料表明,PGI2的减少多发生在妊高征出现临床症状前,提示PGI2的减少可能参与妊高征的发生。

三、钙代谢异常
    Proda等经动物实验发现,无钙饮食喂养孕羊,其孕羊血钙下降,其子宫血流量明显下降,而孕羊尿蛋白排出量明显增加。在人类孕妇接受钙剂治疗可预防妊高征的发生,一组63例孕24~28周的高危孕妇研究中,29例用钙剂治疗,34例服用安慰剂作对照,服钙者中4例发生妊高征,而对照组15例发生妊高征。Kilby等提出细胞内自由钙在血管平滑肌收缩中起重要作用,是导致妊高征的关键因素,发现妊高征患者血小板内自由钙离子浓度较对照组明显升高,血小板内自由钙离子浓度与动脉血压呈正相关。在妊高征患者中,钙代谢异常与甲状旁腺激素及1,25-二羟维生素D3有关,妊高征患者甲状旁腺激素水平较正常孕妇明显升高,血压水平与血钙浓度呈明显负相关。妊高征患者血浆平均1,25二羟维生素D3较对照组明显下降,妊高征组仅为38.6±21.4pg/ml,对照组91.0±18.2pg/ml。补钙治疗后可以改变甲状旁腺激素及肾素、血管紧张素的水平,稳定细胞膜结构,控制膜离子通透性,使钙离子不致大量进入细胞内,钙与钙调蛋白结合,激活细胞膜钙泵,增加钙的外滤,使细胞内钙浓度降低,防止血管平滑肌细胞内钙离子的集聚,防止了血管收缩,防止血压升高,进而可预防妊高征的发生。

四、免疫因素
    正常妊娠时,对具有父亲抗原特异性的胎儿,胎盘起排斥反应的应答反应下降,而由于封闭抗体的增多,对胎儿起保护作用的应答反应增强,但在妊高征患者由于多种原因母体免疫系统,可对胎儿、胎盘产生免疫反应。Schrocksnadel等发现妊高征患者血中肿瘤标志物组织多肽抗原(TPA)较正常对照组明显升高,妊高征、先兆子痫及Hellp综合征患者血中TPA水平与妊高征的严重程度呈正相关。Hoff发现孕妇为HLA-A、HLA-B、HLA-DQ同种抗原有明显升高,其原因在于母体体液反应产生的抗胎儿HLA-DR抗体IgG促进了妊高征的发生。经研究发现妊高征患者外周血中单核细胞的扩增明显高于对照组水平,而血中IgG水平在妊高征伴有蛋白尿患者中明显升高,体液免疫活性的增强伴有细胞钙离子的增加和PGE下降,导致血管舒缩平衡失调,血压升高。Marinoni发现妊高征患者血中CD4淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)、白细胞介素2(IL-2)受体增加,这些细胞参与慢性排斥反应,促进妊高征发生。总之,妊娠晚期某些胎儿、母体抗原的暴露,母体体液细胞免疫的应答反应增强,参与了妊高征的病理过程。

五、心钠素
    心钠素(atrial natriuretic factor,ANF)是由心房分泌的含有28个氨基酸的肽链,又称心房肽,其生物学作用是通过增加肾血流量,增加滤过膜通透性,提高肾小球内毛细血管压力,使尿量增加,ANF除具有利尿作用外,还具有降压作用,其降压作用是通过调节血容量及松弛平滑肌而实现的,扩血管作用机制是刺激鸟苷酸环化酶使细胞内cGMP增加,血管平滑肌舒张,外周阻力下降。妊娠期间,ANF的生物学作用在妊娠的生理病理过程中可能起重要作用。妊高征患者血浆中ANF含量明显高于正常孕妇,Low等研究发现,妊高征患者侧卧20min后血浆ANF含量为240pmol/L,而正常孕妇血浆ANF仅为9.90pmol/L,二者有显著性差异(P<0.05)。妊高征患者ANF的增高可能与血容量增多、心房扩张有关,并且ANF增高可使外周血管通透性增加引起水肿。

六、洋地黄类因子与Na,K-ATP酶
    目前认为,内源性洋地黄类因子(digitalis like factor,DLF),不仅与原发性高血压有关,而且与妊高征有关,DLF为内源性钠泵抑制剂,它与细胞膜上的Na,K-ATP酶结合后能部分抑制该酶的活性,阻止细胞内外Na/Ca2+交换而使细胞内Ca2+增加,平滑肌收缩,血压升高,促使妊高征的发生。Graves发现子痫患者血中DLF的水平明显高于血压正常的孕妇,而且胰岛素依赖型糖尿病孕妇血中DLF水平也明显高于非糖尿病孕妇。Amler等发现妊高征患者组织中,Na,K-ATP酶的含量较正常孕妇明显升高,血中DLF水平的升高,Na,K-ATP酶含量的增加及DLF与Na,K-ATP酶亲和力的增加,其最终结果是细胞钙离子增加,血管收缩,外周阻力增加,血压升高,导致妊高征的发生。

七、妊高征与内皮素
    内皮素(endothelin,ET)是近年来发现的一组小分子多肽,能使血管强烈收缩。正常孕妇血中ET含量明显高于非孕妇女,而妊高征患者血中ET含量又明显高于正常孕妇,并与妊高征的病情轻重呈正相关,产后可降至正常。先兆子痫患者血中平均ET为29.9±13.2mmol/ml,明显高于对照组19.7±9.2mmol/ml,提示ET在妊高征发病中起重要作用。ET与TXA2和血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derived relaxing factor,EDRF)与PGI2,正常时保持动态平衡,控制机体的血压与局部血流。妊高征时,患者体内调节血管收缩的ET和TXA2增加,而调节血管舒张的EDBF和PGI2却减少,使血管收缩与舒张的调节失去平衡而发病。

八、高胰岛素血症
    有报告表明,高胰岛素血症在妊高征中起重要作用,Sowers等检查了140例孕18~25周初孕妇的胰岛素及血糖水平,发现后来成为先兆子痫的患者平均胰岛素水平明显高于对照组。认为血浆胰岛素水平的升高,使血管内皮细胞对交感神经物质的敏感性升高,血管收缩,促使妊高征发生。

九、一氧化氮与妊高征
    1980年Furchgott首次报道内皮细胞旁分泌物质具有扩张血管作用,称为内皮细胞舒张因子(EDRF)。1987年Palmer证实这种舒张因子就是一氧化氮(NO)。近年来研究表明,对妊娠血管功能调节影响更大的是NO/ET比例。正常妊娠时,两者比例处于动态平衡。但在妊高征时,NO的血浓度明显低于正常孕妇,正常孕妇血中NO浓度明显高于非孕妇女。表明妊高征患者的内皮细胞合成NO的能力下降,其原因有待进一步研究。

十、气候因素
    妊高征的发病季节有一定的规律性,发现与气候变化有关。有报告气压愈低的地区发病率愈高;有认为与气温差有关,发现每当寒潮或大风降温来临时,发病者愈多。气温和气压的变化都会对人体的血管收缩及血液流变产生影响,使血液浓缩,血容量下降,诱发妊高征。

十一、性格因素
    全国身心医学协作研究组对妊高征与性格类型的相关性进行初步研究,根据Friedman等提出的性格类型特征分二组研究。A组:个性强,急躁,冲动并具过分竞争性;B组:安宁,松弛,顺从及慢节奏。调查结果发现A型性格比B型性格的妊高征发生的相对危险性高3倍,说明A型性格易引起血管收缩中枢失调使小动脉痉挛。

    【病理】

妊高征基本病理变化为全身小动脉痉挛,导致血管壁及重要脏器缺血缺氧,从而使脏器功能及器质性改变。这一概念首先是1918年Volhard提出的。
    血管痉挛主要多见于<200μm的小动脉收缩,眼底、眼结膜及甲床等处的小动脉表现更为明显。痉挛的血管可造成内皮损伤。损伤的内皮可产生内皮素,有报道妊高征患者,尤其是妊高征患者血浆中内皮素水平较正常孕妇明显升高。内皮素是一种多肽,对调节血管强力及血流量有重要作用,其收缩血管作用比血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)强10倍,因此当AT-Ⅱ引起血管痉挛后,在内皮损伤的基础上血管进一步收缩,对组织造成更大的伤害。而由内皮细胞旁分泌的重要的扩张血管物质NO,具有对抗调节ET的作用,文献报道在妊高征时,此物质分泌明显降低。另外,前列腺素类物质也参与调节。所有与妊娠有关的组织均可产生前列腺素,各种前列腺素的作用也不相同。PGE2和PGI2使血管扩张,PGE2a和TXA2使血管收缩,尤其PGE2a与TXA2在循环及胎盘组织中的平衡对血管收缩有重要调节作用。脐血管是产生PGA2的最大场所,正常量的合成可舒张血管,但当PGI2合成减少时,TXA2本身是促进血管收缩及血小板聚集,使AT-Ⅱ活性加强,促使血管平滑肌对AT-Ⅱ及去甲肾上腺素的敏感性增强,而使血管痉挛加重。
    血管痉挛,血压升高所致的组织缺血、缺氧损害,可引起渗出水肿。TXA2活化血小板,使血小板聚积,形成血栓,加重组织缺氧,尤其是胎盘缺血后释放出促凝物质增多,而导致全身慢性DIC状态,各脏器血灌注量更为不足,引起相应的组织病理改变也更为严重。

一、血管的变化
    由于胎盘小动脉的痉挛及硬化,可引起远端毛细血管缺血坏死,甚至引起小血管破裂出血,血液流至底蜕膜层可形成血肿,使胎盘与子宫壁剥离而发生胎盘早期剥离。
    组织病理学证实,正常妊娠时子宫蜕膜和子宫肌壁内螺旋动脉在胎盘附着处有滋养层细胞侵蚀,使肌壁弹性消失,螺旋动脉管径变粗,血流阻力下降,胎盘供血量增加以适应胎儿需要。但妊高征患者的胎盘螺旋血管有三种类型改变。一是如同正常的生理性改变,也有缺乏上述生理性改变者。二是虽可见到滋养层细胞侵蚀,使血管扩张仅在螺旋动脉的蜕膜段,子宫肌壁内动脉无改变;部分血管表现管径变窄,甚至狭小到正常妊娠的1/2。三是表现为血管急性粥样硬化,动脉壁有泡沫或(和)纤维蛋白样坏死性血管损害。粥样化患者的胎儿常有IUGR、窒息、围生期死亡率明显升高。曾有认为此种胎盘病理改变是妊高征子宫胎盘缺血学说的基本所在。此后又有人发现此种胎盘病理表现可见于血压正常孕妇及过期妊娠者,其IUGR的胎盘也可发现上述变化。因此,目前认为胎盘血管粥样硬化不是妊高征特有改变。但当妊高征病变重,时间长,尤其合并有慢性高血压,慢性肾炎时胎盘血管粥样硬化性改变多见。

二、大脑的变化
    脑血管短时间痉挛所致脑组织缺血缺氧,患者可有头痛、头晕、恶心、呕吐等先兆子痫的神经系统症状;痉挛加重使毛细血管通透性增加,产生脑水肿,颅内压升高,甚至出现脑疝,血管痉挛缺血及血液高凝状态可使血管内微血栓形成,产生脑实质软化,脑血管破裂,出现脑溢血。脑血管痉挛导致闭塞性病变可累及动脉本身,静脉或静脉窦,动脉闭塞主要是血栓或其他部位栓子阻塞血流造成该血管分布区脑组织缺血梗死;静脉血栓常累及上矢状窦。妊高征并发脑出血与血压急剧上升,脑小动脉持续痉挛、缺氧,CO2积聚,血管扩张及通透性增加有关,反复发作血管壁薄弱处可发生出血,出血与血肿部位、出血量及血肿大小不同,使临床表现各异。Sheehan等根据病理解剖所见将妊高征并发脑血管病变分为5类:①大脑皮质斑点状出血;②大脑散在小缺血软化区;③脑白质小出血区;④常见于大脑半球上部;⑤皮质下白质单个大出血灶,脑桥出血或基底节出血流入侧脑室,可出现急性发作性头痛、呕吐、抽搐甚至昏迷死亡。

三、肾脏的改变
    肾脏小动脉痉挛,能使肾血流量减少20%,肾小球滤过率减少30%,由于肾脏缺血缺氧,肾小球血管壁内皮细胞肿胀,渗透性增加,血浆白蛋白自肾小球漏出,肾小管回收功能障碍而产生蛋白尿。尿蛋白中主要为白蛋白,血管紧张素酶亦随蛋白尿排出,血中血管紧张素酶减少,血中AⅡ不能及时灭活,也是引起或加重血管收缩的原因。此外,蛋白中还有其他微量蛋白,通过酶联免疫法可检测出,A1b、IgG、IgA、IgM,肾小球滤过膜通透性增加时而排出增多。另外β2-微球蛋白(β2-MG)的血尿中的含量也可反映肾脏受损状况。血液中β2-MG在肾小球滤过,99.9%被肾近曲小管重吸收和分解,若肾小管重吸收减少1%,则尿中β2-MG增加30倍。因此,血中β2-MG升高,说明肾小球滤过障碍,尿中含量增高,说明肾小管重吸收功能障碍。妊高征孕妇的肾脏缺血病变可经检测β2-MG进行评价。从肾脏的活检中发现重度妊高征孕妇的肾小球增大,肿胀,血管减少,正常的血管结构及完整的毛细血管壁减少,血管内皮下纤维样物质沉着,管腔变窄。肾小球前动脉狭窄,可以解释妊高征患者肾血流量降低,肾小球滤过率减少,尿量下降,以及血中非蛋白氮含量增高的机制。

四、眼底的变化
    眼睫状后动脉和视网膜中央动脉痉挛,使视神经急性缺血缺氧,通透性增加,视神经乳头水肿、渗出、出血,重者可至视网膜剥离,因此患者可出现视力模糊,甚至失明。

五、心脏改变
    妊高征孕妇的心脏功能受损有全身及局部二方面原因。由于全身小动脉痉挛,使全身各脏器均有供血不足,冠状动脉也可有缺血性改变,使心肌供血不足,心肌缺血缺氧,间质水肿而出现心功能不全。在高凝状态下,可有微血栓形成,发生心肌梗死。先兆子痫的心导管检查及心内膜活检发现,心肌纤维肥大和局灶性间质纤维变性,电镜检查显示心肌纤维有广泛和弥漫性的退化性改变,小血管内皮肿胀,管腔狭窄。说明重度妊高征孕妇的心脏因供血不足已有不同程度的器质性损害;此外,外周小动脉痉挛所致的血流阻力增大,血压升高,使心脏后负荷增大。心脏排血必须克服阻力,在心肌已受损的情况下,出现低排高阻型的血流动力学改变,使心率加快,气急,重者出现急性左心衰。心电图可见ST段下降,T波低平。

六、肝脏变化
    正常妊娠时因胎盘循环形成,肝血流量相对减少,当肝动脉痉挛时,肝细胞缺血,肿胀,细胞膜通透性增加。肝细胞线粒体内的谷丙转氨酶(GPT)被释放,血中GPT升高,胆红素水平亦可见轻度升高。当肝血管痉挛加重时,血管本身受损严重或组织缺血坏死,可发生门脉周围组织出血,亦可发生肝包膜下出血,形成血肿,血肿破裂可导致大出血甚至死亡。根据Lynch等对72例子痫尸解的研究,52例有门脉周围病变,抽搐发生后24h左右就可发现出血现象,从出血发生的部位发现主要在小动脉周围而不在静脉周围,提示此现象与血压突然升高导致小动脉扩张破裂有关。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

(一)病史
    妊娠20周后,出现水肿,高血压或蛋白尿,结合患者年龄、产次等好发因素,并注意既往病史,如慢性高血压,慢性肾炎或糖尿病等病史不难做出诊断。

(二)体格检查
    应进行全面查体,根据体征确定其严重程度。
    1.血压及平均动脉压 血压判定标准,如临床表现中所述。可用平均动脉压(MAP)水平区别严重程度。MAP=1/3脉压差+舒张压,MAP在13.73~13.87kPa为轻度妊高征,15.33~16.8kPa为中度妊高征,>16.93kPa为重度妊高征。
    

2.水肿 单纯水肿对妊高征的诊断意义不大。显性水肿的程度判定标准为:+代表足及小腿有明显的指凹性水肿,且经休息6h以上不消退;++表示水肿延及大腿;+++水肿延及腹部及外阴;++++为全身水肿,有时伴有腹水。隐性水肿的诊断标准为体重增加过多,全孕期平均增重12.5kg,肥胖型理想增重为9kg,中等肥胖可增重11kg,瘦型以增重13~14kg为宜。在不同孕期增长速度有不同,一般孕16~24周平均增重0.56kg/周,25~40孕周增加0.41kg/周,因此通常以平均0.5kg/周为正常,若体重增加超过2kg/月为隐性水肿。
    

3.蛋白尿 正常妊娠期及产后均不应有蛋白尿,或应<300mg/24h。经常有尿蛋白+或≥300mg/24h尿,则为病理性蛋白尿。尿常规的蛋白阳性显示标准与定量估计参考值为:+相当于0.3~0.5g/L尿;++相当0.5~2g/L尿,+++相当2~5g/L尿;++++相当>5g/L尿。在妊高征中,尿蛋白往往较高血压出现晚,说明先有血管痉挛,而后出现肾小球的通透性增加。蛋白尿是妊高征的重要临床表现,但单纯有尿蛋白称为妊娠蛋白尿。现在认为有蛋白尿的现象就应进一步检查,除外肾病综合征或隐匿性肾炎史。过去以及近年某些国外作者仍把妊娠期发生的高血压、蛋白尿和(或)水肿称为妊娠肾病,认为肾脏病变是妊高征的早期及主要表现。
    

(三)妊高征评分
    妊高征的轻重程度还可用评分法表示。
    1.OG评分法 美国妊娠病协会提出的评分法,评得1~3分为轻度,4~6分为中度,>6分为重度(表1)。
    
              表1 OG评分法

2.妊高征评分指数 全国第二届妊高征科研协作会议根据Delphi评分法,经过讨论验证提出我国妊高征评分指数(表2)。
    评分标准:得分<6分为轻度妊高征,6~12分为中度妊高征,>12分为重度妊高征,>20分为极高危患者。并提出应动态评分,孕期、产时、产后不同时间连续评分,评价疾病的严重程度与保健治疗措施的效果。
    
                    表2 妊高征评分指数

(四)辅助检查
    1.眼底检查 视网膜小动脉的动态可以反应体内主要脏器血管痉挛情况。正常眼底小动脉与静脉之比为2∶3。妊高征时根据病情轻重而有不同变化,病情愈重动脉变细愈明显,动静脉比例增大,可变为1∶2,1∶3或1∶4,严重者可出现视网膜水肿,絮状渗出,散在出血点或火焰状出血,患者可出现视力模糊,眼冒金星,或视力明显减退甚至失明。轻中度病变可随产后病情好转而恢复。

2.血常规检查 贫血孕妇易发生妊高征,血红蛋白<100g/L,红细胞数<3.5×1012/L为真性贫血;分别>150g/L和>5.0×1012/L为血液浓缩。重度妊高征时还可见到形态异常的红细胞升高。白细胞数无明显改变。重度妊高征时常见血小板数下降。有人发现先兆子痫患者中20%~50%有血小板下降,轻症患者也可以见到。血小板减少可能与血小板粘附于损害的血管内皮有关,亦有认为可能与免疫因素有关。HELLP综合征患者中均有血小板减少,而先兆子痫子痫中约有4%~16%患者发生HELLP综合征。

3.血细胞比容及血液粘度检查 血液浓缩时血细胞比容和血粘度升高,因正常妊娠期有生理性血液稀释,所以当血细胞比容>0.35,血浆黏度>1.6,全血黏度>3.6时说明已有血液浓缩,但在极重度妊高征因血纤维蛋白原减少,血黏度并不增加。

4.尿常规检查 除检测尿蛋白,尿糖以外,还应了解尿比重或渗透压。正常尿比重应在1.003~1.024之间,妊高征时比重≥1.020,应按有血液浓缩对待,但应及时复查变化。若比重持续在1.010±0.003之间为比重固定,为肾功能异常指标。为排除其他因素对尿比重的影响,亦可测尿渗透压,一般正常范围为600~1 000mmol/L。其他成分出现应排除肾病变

5.肾功能检查
    (1)尿酸:正常人血清中水平为120~240mol/L,正常孕期因血液稀释应<178mol/L,妊高征时子宫胎盘缺血,组织破坏,核酸分解增多,血乳酸水平升高,从而抑制肾小管排泄尿酸,使血中尿酸水平升高,增高程度与病情呈正相关。

(2)尿素氮(BUN):正常成人血中水平为2.9~7.14mmol/L,孕期亦血液稀释一般在2.9~4.6mmol/L水平,>5.36mmol/L为肾功能轻度受损害。


    (3)肌酐:正常非孕期为88.4~176.8μmol/L,孕期正常应<88.4μmol/L。

(4)β2-MG:血清中正常值为0.8~2.0mg/L,>2.5mg/L说明肾小球滤过障碍,尿正常值为100g/L,尿中含量升高说明肾小管回吸功能障碍。

(5)PSP试验:可以参考正常非孕期标准,15min应排出>25%,2h排出总量为55%~85%。但在妊娠期因输尿管被挤压,使肾盂扩张,尿排出受阻;PSP参与胎盘循环;以及妊高征时有水肿,PSP可进入细胞外液等因素影响,可使PSP试验的结果不准确。

(6)莫氏(Mosenthol′s)浓缩稀释试验:正常人夜尿不超过500ml,夜尿与昼尿总量比值应为1∶3~1∶4,妊娠期的夜尿量比例可提高,最高一次尿比重>1.018,最高与最低比重差应在1.008~1.009以上。

6.肝功能检查 由于肝细胞缺血,通透性升高,GPT至中等度升高,亦有>400U/L者。胆红素多在正常范围,有微血管溶血时,胆红素可升高。由于尿蛋白的大量排出,血浆蛋白降低,以白蛋白下降明显,出现低蛋白血症,甚至白蛋白与球蛋白比值倒置。

7.脂代谢检查 正常妊娠时由于生理需要常有血脂水平明显升高,一般在妊娠13周起增加,孕31周达高峰,妊娠末期逐渐恢复正常。妊高征时有脂代谢紊乱,三酰甘油明显升高,正常妊娠时胆固醇(C)与三酰甘油(T)的比值>1,先兆子痫时C/T<1。妊高征时高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)较正常孕妇明显低,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)/HDL-C比值明显升高。总胆固醇(TC)平均水平升高,HDL-C/TC比值降低。动脉硬化指数[A1=(TC—HDL—C)/HDL—C]增高,并在孕初、孕末期差异有显著性。血清亚油酸、亚麻酸、多不饱和脂肪酸下降,单不饱和脂肪酸明显升高,花生四烯酸降低。

8.凝血功能检查 因妊高征有慢性DIC的病理过程,所以应进行凝血因子消耗试验,筛查DIC,包括①血小板计数<100×109/L;②纤维蛋白原≤1.6g/L,凝血酶原时间≥15s(正常为12秒)。确诊DIC还应做纤溶试验:a.血纤维蛋白降解产物(FDP),正常<10mg/L,DIC时升高;b.血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)正常为阴性,DIC时阳性。新近有测定抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和纤维连结蛋白(Fn)的报道,AT-Ⅲ为重要的凝血酶抑制物,Fn为体内网状内皮系统调理素,参与调节血液中凝血物质的动态平衡及组织操作修复。妊高征时,血液至高凝状态,AT-Ⅲ水平明显下降,Fn水平明显升高。晚期妊娠时正常参考值AT-Ⅲ为37.74±9.35mg/dl,Fn为438.68±102.81mg/dl。亦有报道Fn的临界值为255mg/L和539mg/L,因实验方法不同而有差别。

9.心电图检查 在轻、中度妊高征时,一般表现正常。当血压升高,尤其舒张压明显升高时,外周血循环阻力增高,可影响心肌功能,所以在重度妊高征时,心电图可有心肌缺血表现。当需大量扩容治疗时,应检查心功能状况,以免增加心负荷,使心肌进一步损害。

10.CT检查 先兆子痫和子痫时脑部病变可通CT扫描观察。先兆子痫中20%患者可见到脑缺血和水肿表现,子痫患者中50%可见到脑缺血、水肿和梗塞体征,严重者可见脑出血。

(五)胎儿胎盘功能及成熟度检查
    因妊高征的重要病理变化之一是胎盘缺血缺氧性改变,重度妊高征患者的胎儿宫内发育不良或胎死宫内率较高,所以应定期检查胎儿胎盘功能状况,包括尿雌三醇、血游离雌三醇、胎盘泌乳素等。常用妊娠晚期尿雌三醇水平<35mol/24h尿,提示胎盘功能障碍,应复查并予观察,若不增长或继续减少,说明胎盘功能减退。若原来尿雌三醇水平正常,观察过程中突然下降>50%,排除实验错误,应考虑病情恶化,胎盘功能明显受损,不宜继续妊娠。
    胎儿电子监护仪监测非应激和应激试验,孕妇自我胎动监测对了解胎儿宫内状况也有重要意义。胎龄较小的重度妊高征患者,为准备适时终止妊娠,亦应做胎儿成熟度检查。

     分型分期

由于妊高征病因尚未明确,命名分类尚未统一,我国参照世界卫生组织的建议分类标准于1983年第三届妊娠高血压综合征科研协作组会议讨论统一分类如下:
    1.轻度妊高征 血压>17.3/12kPa或较基础血压升高4.0/2.0kPa,可伴有轻度蛋白尿及水肿,无自觉症状。

2.中度妊高征 血压18.6/13kPa~21.3/14.6kPa;尿蛋白(+)或≤0.5g/24h尿,或伴有水肿,轻度头晕症状。

3.重度妊高征 包括①重度先兆子痫,血压>21.3/14.6kPa,或尿蛋白++~+++或尿蛋白定量>5g/24h尿,或伴水肿及头痛等自觉症状,此三项中有两项者。②子痫,在上述症状中出现抽搐。

4.未分类者 ①妊娠水肿,水肿延及大腿以上;②妊娠蛋白尿,孕前无蛋白尿,妊娠中期以后出现蛋白尿(+)以上,产后恢复正常。③慢性高血压合并妊娠,包括各种原因所致的高血压。另外蛋白尿应以病人清洁中段尿测量的结果为准。

     临床表现

妊高征的主要临床特点是孕20周后,孕妇出现血压升高,水肿或(和)蛋白尿并有不同程度重要脏器的功能改变,由于病情严重程度不同其临床表现分述如下:
    一、轻度妊高征
    1.血压升高 正常妊娠血压在孕20周前处于正常偏低范围,孕20周后血压有升高。轻度妊高征血压比基础血压升高4/2kPa(30/15mmHg),或≥17.3/12kPa。

2.水肿 妊高征孕妇往往出现轻度水肿,为凹陷性水肿,多从踝部开始,渐延至小腿或大腿,很少发生在腹部以上。亦有无凹陷性水肿,表现为体重增加。正常孕妇在妊娠后平均每周体重增加<0.5kg,若增加过多,说明有水分潴留,每周体重增加>0.5kg为隐性水肿。

3.蛋白尿 正常孕妇不应有蛋白尿,24h尿蛋白定量检查应<300mg。若常规检查常有(±)或(+)蛋白,尿蛋白定量>300mg/24h,说明肾小管已轻度受损。妊高征孕妇的蛋白尿的出现往往比血压升高晚。如果血压升高,仅有蛋白或(和)水肿,则应注意原有否肾脏病变。

二、中度妊高征
    轻度妊高征的基础上,血压继续升高,≥18.6/13.3kPa,但<21.3/14.6kPa;尿蛋白>0.5g/24h,或常规检查在(+)水平以上;或伴有肢体水肿;重要脏器功能检查结果正常。

三、重度妊高征
    妊高征的病情继续发展,三大症状逐渐加重,在某种诱因下,可突然出现神经系统症状,发展为先兆子痫或子痫;或出现某一重要脏器妊高征性严重功能损害。多数临床工作者认为,在妊高征的基本症状基础上,又具有下列情况之一者应按重度妊高征处理。
    1.血压收缩压≥21.3kPa或舒张压≥14.6kPa。
    2.尿蛋白≥5g/24h尿,或尿常规可见蛋白+++~++++,重复发生。
    3.先兆子痫症状当血管痉挛明显或伴脑水肿使颅内压升高,出现头痛、头晕、呕吐、眼冒金星及胃部胀满等神经系统症状。
    4.子痫:妊高征孕妇的脑部病变进一步加重,可发生全身肌肉痉挛,典型特征为程度不同的强直性抽搐。发作过程分4期:
    (1)侵入期:病人面部肌肉出现小的收缩,口角抽动,然后头偏向一侧,眼球固定,可持续数秒钟。
    (2)强直期:患者头向后仰,两臂屈曲,手握紧,腿内转,牙关紧闭,呼吸停止,全身肌肉强直性收缩状态,持续20~30s。
    (3)痉挛性搐搦期:此时患者全身肌肉发生痉挛性抽搐,头向两侧急转,四肢抽动,全身剧烈震颤,患者可坠于床下,咬破舌尖,面色青紫,口中充满唾液,持续约1min左右,抽搐停止。
    (4)静止期:抽搐停止后,全身松弛,呼吸恢复,但深而带鼾声,患者进入昏迷状态。每次抽搐后,昏迷时间长短不一,轻者可立即清醒,重者一次昏迷未醒,接着又发生抽搐,甚至有连续发生数十次者。

根据第1次发生抽搐的时间可分为:
    (1)产前子痫:即在妊娠晚期或临产前发生,较为多见,约占子痫中半数以上,有作者将产前又分二组,≤28孕周发生的子痫称为早期子痫,预后差;另一类妊娠晚期临产前发生,有的在抽搐后可能继续妊娠>7天,在此组患者中母体死亡率、并发症率均较低。

(2)产时子痫:在临产后或分娩过程中发生,但有时子痫抽搐诱发宫缩,导致早产,所以产前子痫和产时子痫有重叠的可能。

(3)产后子痫:指抽搐发生胎儿娩出后至产后7天内,常见于产后24h内。

5.肾功能不全 妊高征患者尿量减少<500ml/天,BUN升高>5.36mmol/L,肌酐>91.6μmol/L。

6.肝功能受损 GPT或(和)胆红素升高,凝血因子合成障碍,患者可有肝肿大,但需排除肝炎。
    

7.DIC呈慢性进展,血小板下降,纤维蛋白降解产物(FDP)升高,有栓塞症状和出血倾向。
    

8.肺水肿 患者呼吸急促,面部发绀,肺有啰音,或咳嗽吐泡沫样痰。

9.心肌缺血或心衰 患者心悸气短,心率加快,不能平卧,ECG示ST段下降。

10.眼底病变 眼底在小动脉痉挛的基础上有视网膜渗出物,乳头水肿或视网膜剥离。
    上述各种表现往往不是单独存在,而是在某一项上表现较突出,如先兆子痫的神经系统症状,常有血压突然升高过程;个别子痫患者虽在抽搐前无特殊高血压现象,但抽搐发生后血压和蛋白尿均明显增高,其他症状体征与血管痉挛时间较长,舒张压处于较高水平有关。

     鉴别诊断

妊高征的基本症状可为其他疾病所共有,因此需与有关疾病鉴别,中、重度妊高征应与妊娠合并原发性高血压或慢性肾炎鉴别;子痫应与伴有抽搐症状的疾病鉴别。
    (一)慢性高血压病合并妊娠
    患者往往有家族史,妊娠前多已发现有血压升高,多见于大龄孕妇,经产妇较多见,血压升高时多不伴有水肿及蛋白尿,尿沉渣检查亦无红细胞及各种管型,血压升高的水平较高,但症状相对较轻,血压有时可高达26.6/16kPa,但尿酸可无明显升高。眼底检查可见动脉变细,压迹,呈动脉硬化表现,有的可发现心脏扩大,合并有高血压性心脏病。由于慢性高血压合并妊娠后使妊高征发生率增高,此类患者多可重叠有先兆子痫。

(二)慢性肾炎合并妊娠
    严重慢性肾炎在妊娠前已有明显蛋白尿和高血压,容易鉴别。轻型者症状不明显,易被忽略,应仔细询问病史。若妊娠前曾有浮肿,蛋白尿史,妊娠后,尤其在孕20周前即可发现尿中有多量蛋白,甚至红细胞及管型,则应考虑本症。若妊娠后期血压升高,持续蛋白尿,眼底检查有渗出,肾功能检查明显异常,说明肾炎症状加重或同时合并有妊高征。

(三)可能伴有抽搐症状的疾病
    1.癫痫合并妊娠 妊娠期前有发作史,有典型的抽搐症状,不伴有其他并发症时无高血压表现。

2.蛛网膜下腔出血 多有高血压病史,突然发病,有局限头痛、动眼神经麻痹和视觉障碍,CT检查或脑脊液检查可发现阳性体征。

3.低血糖抽搐 血糖过低以致大脑某些部位血流量的自动调节能力降低或丧失,而出现抽搐。发病前可先有出汗、心慌表现,抽搐后皮肤湿冷,血压低。一般见于糖尿病人。

    【并发症】

一、脑血管病
    脑血管病是PIH死亡的第一位原因,占42.9%,发生脑血管病致死的最高平均动脉压(MAP)均数为17.0kPa。目前多数学者都建议采用MAP≥17.0kPa为阈值,似更为适宜。有作者报道,子痫比先兆子痫更容易发生脑内病变,患者进行头颅CT扫描检查时发现,子痫患者50%有脑内病变,先兆子痫中20%有脑内病变。重度PIH合并肾功能损害及眼底病变者,更易发生脑内病变。主要为脑缺血、脑水肿及脑梗死,三者间有明显的相关关系,为病变的逐渐发展过程。病变部位为双顶、枕叶皮质及皮质下区,占60%,其次为基底节和矢状窦。脑功能受损的轻、重程度与抽搐次数呈正相关,控制后6h仍不清醒且MAP高达17kPa,应考虑脑出血后脑疝的诊断。可疑脑血管病时,应与神经内外科共同诊治,除治疗PIH外,脑梗死可配合低分子右旋糖酐或706代血浆静脉滴注。脑压正常者不需脱水治疗或开颅。脑出血时忌用抑制呼吸的镇静剂,脑受压明显者需开颅减压,病情控制后以剖宫产控制为宜。脑水肿时可分次肌肉注射或静脉滴注地塞米松20~30mg/d,以减轻脑血管痉挛和毛细血管的通透性,改善意识状态,同时给予快速利尿剂,降低颅内压。

二、心力衰竭
    心力衰竭(心衰)是PIH的严重并发症,为PIH第2位死因,占23.8%,心衰的死亡率为13.2%。PIH的病理生理变化加重心脏负担,加之在治疗时不恰当的扩容,输液过多、速度过快等都可致心衰,引起死亡。对全身水肿严重的患者,虽无端坐呼吸,应警惕右心衰竭。对心功能不良者,扩容后不能增加心排出量,反使左心室容积增加,导致心室超负荷出现肺动脉高压、左心衰竭、肺水肿,应与内科或心内科共同诊治,及早识别,及时改善心肺功能,降低后负荷,控制心衰后应及早终止妊娠。有报道采用人工固相合成的人心钠素(hANPⅢ)治疗重度PIH合并心衰患者,将hANPⅢ 100~300μg溶于5%葡萄糖250ml中静滴,滴速为5~10μg/min,每日1次,1~3次即可完全控制心衰,血压下降,水肿消退,蛋白尿转阴,取得良好的效果。hANPⅢ是治疗PIH及其并发心衰的一较理想新药。

三、急性肾功能衰竭(ARF)
    在重度妊高征的并发症中,ARF占1.4%,子痫中占11.3%,合并ARF的机制尚不清楚,可能由于重度PIH时,肾脏病理的特征是肾小球毛细血管内皮增生症(glome-rular capillary endotheliosis),与尿蛋白的存在密切相关,镜下可见肾小球毛细血管丛及其内皮细胞肿胀,导致管腔狭窄,甚至完全阻塞内腔,引起球后缺血及急性肾小管坏死,甚至肾皮质坏死。合并ARF的母体死亡率为42.1%,轻度者可保守治疗,行结肠或腹膜透析,重症者需及时行血液透析,当胎儿成熟,病情稳定时,应及早终止妊娠。当PIH合并肾功能不全时,如尿素氮、肌酐、尿酸达妊娠期异常水平并迅速上升时,应考虑终止妊娠;单纯PIH患者,若能早期发现肾功能不全,并适当处理,则很少发生ARF。

四、HELLP综合征
    目前,人们已认识到,HELLP(hemolysis,elevated liver enzymes,low platelet count)综合征是重度PIH的表现之一,它是1982年Weinstein根据其临床3个主要症状命名的,即①溶血(外周血涂片出现异形红细胞,胆红素增高>17.1 μmol/L,以间接胆红素为主,血红蛋白尿等);②肝酶升高(血ALT、AST、乳酸脱氢酶等);③血小板减少(<100×109/L)。临床表现为重度PIH,血压高达21.3/14.7kPa者占82%,主诉恶心、呕吐者占84%,上腹痛占86%,明显水肿占67%,并有出血表现,以消化道为主。由于HELLP综合征发病危急,常伴心窝部或上腹部疼痛、恶心、呕吐、消化道出血及其他部位出血等表现,常被误诊为胃炎、血小板减少性紫癜、肝炎、胆石症和红斑狼疮恶化等。因此,重度PIH患者一旦出现上述症状,应考虑本综合征的可能,测定肝酶,动态观察血小板计数及血清胆红素的变化,常规观察肝脏大小及肝内或包膜下有无血肿形成,以助于早期诊断,一旦确诊,妊娠32周即可终止妊娠。

五、妊娠期肾病综合征
    它是另一种特殊类型的PIH。Goodlin曾提出,单纯的先兆子痫为Ⅰ型的EPH妊娠病(即妊高征的另一命名)。HELLPⅡ型,肾病综合征为Ⅲ型。85%的病例发生于妊娠32周前,以三高一低(高度水肿、大量蛋白尿、高胆固醇血症和低血浆蛋白)为特征。治疗上应采用综合疗法,在治疗PIH的同时,治疗肾病综合征,除采用肾上腺皮质激素、人血清白蛋白、利尿剂等外,可加用中药温脾助阳,行气利水。一旦胎儿成熟,及时终止妊娠,可改善围生儿的预后。

六、肺水肿
    PIH并发肺水肿的发生率为3.8%,肺水肿的发生与孕妇肾功能损害、低血浆蛋白、贫血有密切关系。重度PIH时伴有全身水肿或短期内血压显著升高、高血容量及左心功能低下者不宜扩容,不适当的扩容可诱发急性肺水肿。治疗以酚妥拉明(regitine)为主的综合治疗,酚妥拉明用量可根据病情维持滴速为0.1~0.5mg/min,对个别病例血压下降明显,但肺水肿控制不满意者,加用多巴胺20~30mg,置葡萄糖液中静脉滴注以维持血管壁张力,增强心肌收缩力,提高心排血量。心率过快者加用西地兰,常规速尿静脉滴注等可取得良好效果,经满意控制后,有阴道分娩条件者可在严密观察下试产。

七、腹水
    PIH并发腹水占同期PIH的2.4%,其临床特征为PIH发病早,随腹水量增多常伴羊水量减少。IUGR占86.9%,低血浆蛋白占95.7%,保守治疗难以奏效,应及时终止妊娠,产后腹水自然消退。围生儿死亡率为42.1%。

八、胎儿宫内发育迟缓(IUGR)或胎死宫内
    一般孕妇的IUGR的发生率为2.75%~4.9%,妊高征导致IUGR的发生率为10.5%~35%,围生儿死亡率正常组为15.44‰,IUGR组中为77.6‰,IUGR或胎儿死亡的主要原因是孕妇全身小动脉痉挛,导致子宫、胎盘血流量减少,另外,重度妊高征患者胎盘床有粥样硬化改变,胎盘绒毛广泛梗死或坏死,影响胎儿对氧及营养物的摄取;胎盘中的酶活性下降,尤其是有关糖原的酵解酶活性下降时,葡萄糖利用率降低,造成慢性葡萄糖供应不足,影响胎儿的发育生长;妊高征患者的血容量下降也是IUGR的相关因素,在这些综合因素作用下,胎儿发育增长缓慢或停滞。胎盘功能急剧下降可致胎死宫内。

九、产后血液循环衰竭 
    过去称为产后血管衰竭性虚脱,近年极为少见。其发生原因与重度妊高征患者长期限制盐的摄入引起的低钠血症有关;另外胎盘排出后,胎盘激素突然停止,尤其是胎盘分泌的肾上腺皮质激素水平下降,使肾上腺皮质激素分泌减少,而有相对的肾上腺皮质功能不足表现;产后腹压下降,血管扩张,内脏瘀血,周围循环血量下降,尤其是重度妊高征时大量应用解痉、降压药使血管扩张,均可造成产后血压突然下降,但患者当时并无失血或创伤等原因。

    【治疗概述】

目前对重度妊高征的治疗以纠正其病理生理为基础,采取以硫酸镁等综合治疗为主的方案,达到降低母婴发病率和围生儿死亡率。综合治疗包括8个方面:①硫酸镁为首选解痉药。②有血液浓缩、血黏度增高存在时给予适当的扩容剂。③常规左侧卧位15°。④舒张压≥13.3kPa或平均动脉压≥17.3~18.6kPa时给予降压药,预防脑血管意外。⑤一般情况下不用利尿剂,有指征时除外。⑥高蛋白饮食,除全身水肿外,不限制食盐。⑦尽可能少用镇静剂。⑧适时终止妊娠。

一、硫酸镁
    Chesley对硫酸镁治疗的历史进行了全面的回顾。1906年德国Horn经脑脊膜腔注射硫酸镁后,便开始了用硫酸镁治疗妊高征。20年后美国的Lazard和Dorsett分别采用静脉和肌注给药的不同方案。目前全美及部分其他国家采用Pritchard肌注方案及Zuopan的静注方案,后者经13年的探索,于1975年报道了重度妊高征的围生儿生存率达90%以上,孕产妇死亡为0;获得世界公认的最佳的治疗方案和结果,美国妇产科学会已将其推荐为治疗妊高征的常规。认为硫酸镁是最理想的解痉剂,理由如下:
    1.作用于周围血管神经肌肉交接处,拮抗钙离子的释放及活性,抑制运动神经纤维的冲动,减少乙酰胆碱的释放,舒张血管,主要作用有以下几项:
    (1)颅内血管的解痉作用:1956年Mc-Call就指出,硫酸镁可增加大脑血流量,增加供氧量,改善脑细胞的缺氧现象,消退脑水肿,降低颅内压,预防或抑制子痫的发生及抽搐。(2)良好的肾血管解痉作用:可改善肾血流量,增加肾小球滤过率,增加尿量。
    (3)增加子宫胎盘的血流量:硫酸镁对子宫内血管平滑肌有直接解痉作用,减少血管阻力(Ri下降),同时又降低子宫肌纤维的张力,从而减低子宫肌纤维对穿行其间血管的外阻力(Re下降),从而可改善子宫胎盘血流量(UP-BF)。硫酸镁不是降压药,对降压效果不显著,只有采用大剂量时(负荷量),才有短暂的降压效果,但对Ri+Re的解痉效果明显,有助于UP-BF增加。国内文献报道,经过硫酸镁治疗后尿E3值明显上升,说明胎儿胎盘单位功能得到改善,Speroff在猴的实验中证实单用硫酸镁治疗重度妊高征胎猴的存活率高达89%~90%。

2.镁离子对中枢神经细胞有麻醉特性,可降低中枢神经细胞的兴奋性,从而预防及制止抽搐。
    子痫发生的生理病理机制是中枢神经细胞离子代谢失调。Kuh-Nert的研究发现,妊高征患者血红细胞内镁依赖的三磷酸腺苷酶(Mg2+-dependent-ATPase)的活性明显低于正常孕妇(下降40%,P<0.05),导致钠泵功能失调,细胞内钠离子增加,有利于血浆内钙离子的穿透,细胞内钙离子增加,因而形成脑细胞水肿及细胞的激惹性增强,导致抽搐。

3.增加内皮细胞释放PGI2。PGI2、TXA2的失调可能是妊高征的病理生理的主要因素之一,其特征为PGI2减少,PGI2/TXA2比值下降,TXA2占优势,使抑制AⅡ的活性减弱,血管收缩;同时血小板凝集增强,参与胎盘血管血栓形成。妊高征时,血管内皮受损,释放内皮素,引起强烈的血管收缩,比AⅡ强10倍,同时PIH患者中PGI2的合成下降,对内皮素PGI2的负反馈作用下降和(或)丧失,造成失衡。硫酸镁治疗可刺激PGI2的释放,使内皮素水平下降。1985年Bril等采用新生儿脐血管血液加入不同浓度的硫酸镁,测PGI2的代谢产物6-keto-PGF1a,发现PGI2有明显上升,且随硫酸镁的浓度增加而上升。

4.硫酸镁的给药途径和剂量,各作者的意见和报道不一,主要有以下几个方面:
    (1)Pritchard在治疗子痫患者时,采用首次负荷量14g(4g静注,10g肌注),给予肌注5g/4h硫酸镁维持量,按膝反射存在和每小时尿量≥100ml的监护标准。维持量的血清镁浓度和静滴维持量2g/h的血清镁浓度相等。
    (2)Zuspan采用负荷量6g,20min滴完,2g/h作为维持量,Sibai报道以1g/h静滴作维持量是不够的。
    (3)Sibai采用负荷量6g,20min滴完,2g/h作为维持量。
    (4)Hall报道,每日静滴40~60g硫酸镁未见不良反应并取得良好效果。
    (5)Anderson报道,最长滴注硫酸镁的时间为6天,总量达265g,平均每日44g,取得良好的疗效而无不良反应。
    (6)上海第二医科大学新华医院围生医学重点学科采用不同途径给予不同剂量的硫酸镁的研究,认为适合我国的硫酸镁治疗重度PIH的剂量为30g/d,首次负荷量为10g静滴,半小时滴完,5g肌注,以后以1~2g/h静滴作为维持量。在负荷量后血清镁立即上升,1h后显著升高,2小时后肌肉及静脉的协同作用达高峰,随后血清镁维持在有效浓度1.75~2mmol/L(1.6~3.2mmol/L)取得显著效果。

5.采用大剂量硫酸镁的安全性及应注意的问题:
    (1)安全性:给予4~6g静注,血浆镁浓度迅速达到2~3.6mmol/L,1h内即降至1.2~1.6mmol/L,90min内50%镁转移至骨及其他细胞内,4h后约50%由尿中排出,以2g/h作维持量,血浆镁浓度可达到有效水平(1.6~3.2mmol/L)。如尿少或明显肾功能不良或衰竭,维持量需减少或停用,以防镁中毒,需同时监测血清镁浓度。

镁中毒的体征为:血浆镁达3.6~4.8mmol/L时,膝反射消失;6~6.8mmol/L时,肌肉麻醉及呼吸抑制;>7.5mmol/L时心脏停搏。

镁抑制宫缩的问题也是众所关心的。Sibai认为硫酸镁可能抑制潜伏期的宫缩,不能抑制活跃期的宫缩。Zuspan等报道,即使子痫患者接受3g/h的维持量也不影响整个产程的宫缩。产后出血量、出血率及新生儿Apgar评分均无改变。
    由于应用历史长,人们对该药物的不良反应比较熟悉,日趋合理规范化,作者同意Sibai治疗重度妊高征硫酸镁是最理想的药物,特别对预防及控制子痫抽搐方面的观点。在具体的临床用药中,应以中国人的特点因人而异,制定合理有效的治疗方案。

(2)应注意的问题:重度PIH可伴有低钠血症,治疗时可引起呕吐导致钠的丢失和镁中毒的出现,临床表现为呼吸深而慢、肌无力、腱反射消失或减弱,尿量减少、FHR下降、出现BBV平坦,常误为镁中毒,应测定血浆镁水平并给予含钠平衡液以缓解症状。应用硫酸镁治疗过程中注意电解质平衡是非常重要的。静脉滴注优于推注,前者药物血浆浓度均匀,维持时间长,后者必须缓慢推注,而且有发生单位时间浓度过高引起镁中毒的可能。负荷量中静脉滴注的用量最高为5g,一般为3~4g,其余给予肌肉注射。硫酸镁作用高峰时慎用或禁用呼吸抑制药,必要时应减少剂量,以免抑制呼吸。伴有心肌病时使用硫酸镁必须谨慎,以免引起低排高阻性心衰或心脏停搏。瓣膜病变心脏病患者不禁忌,肌注给药安全,需静脉给药时要注意静滴的速度。在重复或持续静滴硫酸镁时,除保证膝反射存在外,还需保证尿量至少100ml/4h(≥25ml/h)。

二、扩张血容量
    从血流动力学的观点考虑,正常妊娠的特点是种植一个非常大的,具有高流速、高流量、低阻力的血管网。在妊娠后期,子宫动脉直径增加7倍。子宫胎盘的阻力比非孕期低10倍,许多血管床开放、子宫静脉及从下肢回流的静脉血流量也极大的增加,因而妊娠期血容量的增加有着重要的生理功能,适应大量开放的血管床容积的需要,尤其是静脉系统,供应子宫胎盘循环所需要量以孕育胎儿。
    低血容量的加重是重度PIH的主要病理生理变化之一,Pritchard报道,正常孕妇血容量增加47%,而子痫患者仅增加16%。有些医院采用阻抗心血流图均发现妊高征患者血容量下降。低血容量伴有血液浓缩,黏度增高时均有血流动力学失调存在,表现为低舒张末期容量,低心搏量及低心排量,应给予扩容治疗以纠正,否则可引起失代偿,导致低排高阻性心衰,还影响子宫血管供血,胎盘储氧量下降,影响胎儿的生长发育。1982年Bucher和Hobb等报道了先兆子痫为高黏度综合征,指出PIH患者在32孕周时全血黏度上升30%,伴有血细胞比容、血浆纤维蛋白原及血浆黏度升高,在脐血中,先兆子痫患者的新生儿显示全血黏度上升13%,伴血细胞比容的升高和新生儿体重的下降。
    由于灌注不良,组织缺氧、酸中毒、血液淤滞、红细胞变形力下降、血小板聚集力明显增加,使黏度更加升高。这种高黏度、低灌注,微循环障碍的恶性循环的病理生理过程是重度PIH早期的重要特征之一,除有效的解痉外,必须降黏、改善微循环,增加血容量。

扩容的原则为:在解痉的基础上扩容,在扩容的基础上脱水,胶体液优于晶体液,可减少肺水肿的发生。
    在重度PIH时肺小动脉痉挛,肺动脉楔压(PAWP)上升,易发生肺水肿,因此在扩容治疗前后应密切注意心电图、脉搏、呼吸、血压、尿量、肺部听诊等。在血浆中维持胶体渗透压(COP)的主要蛋白为白蛋白,供应70%的总COP。重度PIH时,低血浆蛋白,尤以白蛋白下降,A/G比值<1.5∶1,甚至倒置,导致COP下降,再者血管痉挛影响毛细血管营养状态,使静脉压上升,肺的液体失衡,引起肺水肿。Benedittrb报道,COP-PAWP的正常梯度至少应>1.07kPa(8mmHg),如果<0.533kPa(4mmHg),就增加了肺水肿的危险性,并指出重度妊高征患者COP-PAWP低于正常孕妇,为预防肺水肿的发生,首先必须有效地解痉,使PAWP下降,血管床容积增大,减轻扩容时的心血管负担。如输入大量晶体液,血浆蛋白被稀释,COP将进一步下降,对伴有心脏输入压增加的患者,肺水肿的危险明显增加,因此为预防肺水肿的发生,妊高征患者有指征扩容时,必须坚持上述原则。

通过血流动力学的监测,北京妇产医院报道,用无创心血管检测仪(TP-CBS)测试妊高征患者,发现分为低排、正常、高排三组者;广州市第二人民医院用血液流变性检测分为二组,一组为高黏度型,另一组为低黏度型。他们均认为低排组、高黏度组应给予扩容,而高排、低黏度型、高血容量型应给予利尿剂,否则将引起心衰及肺水肿。
    笔者在临床实践中对扩容剂的选择是:低血浆蛋白者应给予血浆、白蛋白扩容,合并贫血者,以全血扩容;血浆蛋白、血钠浓度正常者给予低分子右旋糖酐(D20),低血钠者给予含钠平衡液同时利尿;必要时以碳酸氢钠纠酸并有扩容效果。
    对妊高征合并胎儿宫内生长迟缓,无血凝缺陷者可用肝素合剂治疗。肝素合剂为低分子右旋糖酐500ml内加肝素25mg,丹参5支(每支2ml),静脉缓滴(5~6h),7天为1疗程。用以上药物机制为降低全血及血浆粘度,防止或减轻胎盘绒毛的纤维蛋白沉积,从而改善子宫胎盘血流。

三、降压药物的选择
    当妊娠远离足月时,在不过分增加孕妇危险的基础上等候或促进胎儿成熟,需积极保守治疗,其中控制血压为一重要环节,一般当舒张压≥13.3kPa或平均动脉压≥17.3~18.6kPa时应考虑降压以防脑血管意外。妊娠选择降压药必须不影响子宫胎盘灌注量,减少对胎儿的损害

1.肼屈嗪(apreso1ine) 为α受体阻滞剂,直接作用于血管平滑肌,扩张小动脉,对血管舒缩中枢也有作用,可降低血管外周阻力,增强心排出量,使肾和子宫胎盘血流量增加,血压下降。有反射性引起心率增快的作用。静脉用药时谨防血压骤降,长期应用时容易使血压产生反跳性回升,常与β受体阻断剂同用。
    常用剂量口服50~300mg/d,分3~4次服,肌肉注射5~20mg/次,静脉滴注25~40mg加入5%葡萄糖液500ml中慢滴,维持舒张压在12~13.3kPa为宜。密切观察血压、头痛,皮肤潮红或心率加快等不良反应,反应明显可用普萘洛尔(心得安)治疗。

2.复方降压片 含有双肼屈嗪3.2mg、异丙嗪2.0mg、利眠宁2mg、利血平0.032mg、维生素B61mg、泛酶钙1mg、双氢克尿塞32mg、氯化钾30mg、三硅酸镁30mg,常用剂量每次1~2片,每日3次。如含有利眠宁、利血平及双氢克尿塞,妊高征患者不宜长期应用。

3.硝苯地平(心痛定,nifedipine) 为钙通道拮抗剂,阻止细胞外钙离子穿透细胞膜进入细胞内,并抑制细胞内肌质网的钙池释放钙离子至胞浆,阻止胞浆ATP酶的激活,使血管扩张。临床常用10mg,每6h 1次含服,24h不超过60mg。不良反应有头痛、面色潮红、心动过速等。

4.硝酸甘油 有松弛小血管平滑肌作用,效果快,半衰期短,容易调节,是紧急情况时的降压药物。作用机制是使血管平滑肌细胞内的钙离子外流,尤其对血管平滑肌细胞内钙离子水平升高时更为有效。药物能通过胎盘,但实验测定药物对新生儿的血压、血pH及Apgar评分无不良影响。

5.酚妥拉明(regitine) 为α受体阻滞剂,使小动脉舒张及扩张肺动脉,降低心脏后负荷,增强心肌收缩力,增强排出量,改善供氧。由于直接扩张小动脉,所以降压作用明显。它可能有受体兴奋作用,使心率增快,并有拟胆碱作用,使皮肤潮红、血浆通透性增加,并可与利尿剂合用。
    笔者的经验是50~75mg的酚妥拉明溶于5%的葡萄糖液500ml静脉点滴,以0.1~0.3mg/min速度进入,严密观察血压。

6.硝普钠(nitroprusside) 是紧急情况下的降压药物,主要作用于血管平滑肌,通过抑制钙离子向细胞内转运,使血管壁松弛,既能扩张阻力血管(小动脉),也能扩张容量血管(静脉),但不影响子宫收缩。静脉注入2min降压作用消失。由于其有明显降低心脏前后负荷作用,常用于治疗高血压危象,伴充血性心力衰竭者。硝普钠与红细胞和(或)组织细胞内巯基结合后可释放氰化物,后者能与细胞色素C结合,并抑制细胞的有氧代谢。氰化物在肝和肾内转变为硫氰酸盐,并经尿液排出。实验发现,对重型先兆子痫孕妇进行抢救,分娩后同时测定母体动、静脉血,胎儿脐动、静脉血内氰化物含量极微,因此对胎儿无重大影响,但主张在分娩前6h内应用为宜。
    常用剂量为50mg加入5%葡萄糖液1 000ml中,每分钟以0.5~1.0μg/kg静脉点滴开始,严密观察血压,逐步增加,平均速度每分钟为3.0μg/kg,最高量每分钟不超过10μg/kg,有肝肾功能不良者慎用。

四、常用镇静药
    1.地西泮(安定) 有镇静、抗焦虑、抗惊厥作用。静注安定能控制子痫的发作状态,主要不良反应有嗜睡、肌肉松软和共济失调,对胎儿呼吸中枢有一定的抑制作用,使吸吮力变弱,影响哺乳。口服吸收快,清除较慢,半衰期约24h。剂量为口服2.5~5mg,1日3次,静脉注射或静脉点滴每次10mg。

2.冬眠合剂 包括冬眠灵50mg、异丙嗪50mg、哌替啶100mg,混合成6ml液体,用1/3或1/2量(2~3ml)做肌肉或静脉注射,并可溶于5%葡萄糖液中静脉点滴,可间隔4~6h重复用药,有中枢抑制作用。静脉注射哌替啶后可在1~2min内经胎盘进入胎儿,有报道在注射2~4h后分娩者,其对胎儿的抑制程度大于注射后1h内分娩者,推测其对胎儿的抑制作用可能与哌替啶的代谢产物——去甲哌替啶有关,因后者的毒性较高,半衰期也较哌替啶为长。冬眠合剂简称M1,临床用于需强力镇静或子痫患者。

五、常用利尿剂
    1.呋塞米(速尿) 作用于亨利襻升支,对近曲小管可能也有一定作用。有较强的排钠排钾作用。对心衰、肺水肿、脑水肿患者效果显著,对少尿期的肾功能不良患者也可增加尿量,利尿后减轻肾小球滤过率。常用剂量:20~40mg,肌肉或静脉注射,必要时可重复使用

2.氢氯噻嗪 可抑制近端肾小管对钠离子的再吸收,使钠、钾、氯和水同时排出,常见在利尿的同时出现低钾、低钠、低镁和低氯血症,用药时应补充氯化钾。常用剂量:25mg/次,每天2~3次,10%氯化钾10ml/次,每天3~4次,一般用3~5天停药,必要时停药2~3天再用。

3.甘露醇 为渗透性利尿药,由肾小球滤过,减少由肾小管再吸收。在排出甘露醇过程中水分大量排出,钠也可随水排出而出现低钠。适用于颅内压增高,脑水肿或先兆子痫、子痫患者肾功能不全少尿时。常用剂量:20%甘露醇200~250ml,于半小时内滴入。肺水肿、心衰患者禁用。

六、适时终止妊娠
    在设备较好的新生儿科的医院,孕龄达32~34周且妊高征已持续6~8周。估计胎儿体重>1 500g,经治疗病情不能缓解或加重者均应终止妊娠,以利于母婴预后。有条件者可进行羊水成熟度测定及促肺成熟治疗。在严重PIH时,胎肺往往有提前成熟现象,即使发生新生儿呼吸窘迫综合征,其预后也较好,这与胎儿的自我保护功能有关。子痫患者如胎龄较小(<30孕周)在有效控制抽搐6~12h,初步改善病理生理状况后,应终止妊娠。经治疗难以控制,反复发作抽搐的子痫患者于昏迷期进行手术是最后考虑采取的措施。轻度PIH或治疗有效者亦不应超过40周分娩。妊娠期治疗均属姑息治疗,病程越长对母婴越不利,有作者资料显示,妊高征持续≥8周,母婴预后差,因而一旦胎儿成熟或足月(≥37孕周)即应终止妊娠。

七、终止妊娠的方法
    根据病情的轻重缓急而定,剖宫产术不是唯一的选择。Pritchard,Zuspan等均报道重度先兆子痫及子痫患者对催产素引产非常敏感,即使宫颈未成熟者,引产效果亦佳,但阴道分娩时必须密切观察血压、心率、胎心的变化及病理生理的改变。实验证明,临产后TXB2显著上升,是PIH患者恶化的关键,此时应给予硫酸镁5g肌内注射,1次/4h及降压药如肼屈嗪、硝苯地平等,并使产程控制在12h内。重度PIH合并其他严重并发症多以剖宫产分娩,有利于迅速取出胎儿,脱离宫内不良环境,尤以合并IUGR、SGA、早产儿等为宜,另一方面可迅速减轻严重病情对母体的威胁,有利于母体恢复健康。剖宫产时产妇应取15°左侧卧位,采用连续硬膜外麻醉,以保证胎盘灌流量和良好的镇痛效果。阴道分娩或剖宫产手术后24h内,预防产后子痫的发生,应继续给予解痉、降压、镇痛、镇静药物。

    【预防】

一、妊娠高血压综合征的预防
    妊高征为严重威胁母婴安全的疾病之一,所以如何预防妊高征的发生对降低母婴死亡率及罹患率是有重要意义的。
    1.妊高征的好发因素 据全国妊高征科研协作组进行流行病学调查结果表明,在我国妊高征患者91.8%均为初产妇,而双胎或三胎妊娠,强体力劳动者,体态矮胖、颈短粗,母有妊高征史等因素均易发生妊高征。在环境、气候等因素中,以严冬盛暑低气压、湿度大的地区易发生妊高征,也有资料提示,冬季夜间室内氧气含量相对低,易诱发子痫。在妊娠合并心脏病、肾脏病、甲亢、精神分裂症等患者的妊高征发生率与非妊高征组相比均有非常显著的差异。
    2.建立健全三级妇幼保健网,做好12孕周的登记,加强产前检查和次数。
    3.注意全面分析易被忽视的高危因素,予以相应的处理。
    4.做好妊高征的预防性处理,对孕中期MAP≥12kPa、体重指数≥0.24者,应进行预防性治疗。一般选用小剂量阿司匹林,50mg/d至分娩;小剂量熟大黄,750mg/d至分娩。应用小剂量阿司匹林后可使TXB2产生降低,且使TXB2/6-keto-PGF1a比值下降,均有血管收缩抑制,并抑制血小板凝集,亦即抑制TXA2的合成和防止前列腺素下降的作用。抑制血小板活性,预防微血栓形成。小剂量熟大黄使纤维结合蛋白合成减少,防止血管痉挛和血管内皮受损。

二、妊娠高血压征的前期预测与监测
    许多调查证明,妊高征有很多好发因素,如初产妇、>35岁孕妇、双胎、体态矮胖、颈短粗、精神心理因素易紧张及合并贫血、心肾疾病者发生妊高征几率相对增高,在产前检查时应特别注意。文献报道的从临床、生物物理、化学试验预测妊高征方法有百余种,敏感性和特殊性相差甚远。
    (一)妊高征的预测
    1.妊娠20~24周平均动脉压(MAP)≥11.4kPa筛选妊高征的分界线 计算公式为MAP=(收缩压+舒张压×2)÷3,试验特异性为53.0%~97.0%,对暂时性高血压的预测优于子痫前期的预测。

2.体重指数测定(BWI) 孕中期按以下公式进行
    BWI=体重(kg)/身高(cm)2×100
    凡体重指数>0.24者,妊高征发生的可能增加。

3.翻身试验 让妊娠28~32周的初产妇左侧卧位,稳定后测血压,翻身仰卧5分钟后再测,若舒张压上升2.7kPa为阳性。阳性预测率达93.0%,阴性预测率达83.3%。

4.桡动脉流图预测 妊娠24~27周的阳性预测率为78.6%,阴性预测率96.7%,敏感性78.5%,特异性可达96.7%。

5.脐动脉血流速波(或称S/D比值) 即收缩期高峰和舒张期高峰的比值,在妊娠24周以前S/D比值为4,妊娠后期则S/D比值<3,凡脐动脉S/D比值升高者,妊高征的发生率为73%。

6.纤维结合蛋白(fibronectin,Fn) Fn存在于血管内及基底膜,Fn水平高低可反映血管内皮细胞受损情况。在先兆子痫患者的血浆Fn值均有升高。Lazarchick报道,如Fn值为400g/ml,则94%发展为先兆子痫,且76%在血压升高1个月前已有Fn升高,故认为Fn是预测妊高征的良好方法。

7.等量握拳运动试验(isometric hand grip exercise test,IET) 等量握拳运动可以通过加大全身血管阻力而使血压升高。1985年Degani等报道,舒张压对此试验的反应可以显示孕妇血管的反应性,并可预测妊高征。以舒张压增长值≥2.67kPa为阳性反应。其预测的敏感性为81%,特异性为96%,阳性符合率为81%。

8.尿钙排泄量 1988年Taufied等指出,在妊高征患者中,尿钙排泄量明显降低。仅为正常孕妇的13%~25%。1988年Rodriguez等报道,测定尿钙/肌酐(Ca/Cr)比值预测妊高征,在Ca/Cr≤0.04时,敏感性为70%,特异性为95%,阳性符合率为96%。

(二)妊高征的监测
    1.监测尿微量蛋白及血、尿β2微球蛋白   
    肾功能的改变可反映PIH病情的严重性和围生期预后,一般以尿素氮、肌酐、尿酸为监测指标,但不能早期及时反映肾功能的损害。以酶联免疫法(ELISA)测定尿中微量蛋白(白蛋白,IgG,IgA,IgM)及放射免疫法(RIA)测定血、尿β2-MG,发现肾小球轻度病变时尿中白蛋白增加,进一步损伤后尿中IgG、IgA增多,严重病变时尿中IgM增加。肾小管病变时出现低分子量的蛋白质为主,如β2-MG。重度PIH时,血清β2-MG显著增加(P<0.001),且与尿酸的增高呈正相关。左侧卧位后,血清β2-MG浓度下降,同时血压下降。如血清β2-MG增加,PIH病情加重,可作为PIH患者肾功能受损的敏感指标。

2.眼动脉血流波速频谱的测定 空军天津医院报道,以彩色多普勒超声测定PIH患者眼动脉(OA)一级小血管(直径<200μm)循环状况,其血流波速显像的特征为第二峰(舒张期多普勒频移高度,即B值)增高,S/A(收缩期峰值)比值的升高与病情的加重成正函数。如经治疗有效后,OA血流波速参数亦恢复正常。临床诊断妊高征的敏感性为82%,特异性为98%,并且以此可以判断病情、预后及治疗效果。


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最后修改人:黄玉丽      





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