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    宫颈浸润癌

    【概述】

宫颈浸润癌(invasive carcinoma of cervix)是发生于子宫颈上皮的恶性肿瘤。我国宫颈癌死亡居恶性肿瘤死亡的第7位。早期宫颈浸润癌的5年生存率达90%,晚期仅10%。普查对宫颈癌的早期诊断和治疗具有肯定的积极作用。在发达国家,宫颈癌普查工作的广泛开展使不少患者在CIN期被发现,因此宫颈浸润癌的发病率和死亡率显著降低。然而,在不少发展中国家,由于普查工作做得不好,因此宫颈癌仍居发展中国家妇女死亡之首。

宫颈浸润癌的发病率自45岁开始逐渐上升,45~55岁是高峰发病年龄,第二个发病高峰年龄在35岁,平均发病年龄为48岁,低于30岁仅占3.9%,≥70岁组约占15%。Ⅰb期的高峰发病年龄在40~50岁,Ⅱb期则是在50岁以上。

    【病因与发病机制】

宫颈癌发病的确切病因至今尚未完全弄清楚。通过流行病学调查和实验研究,已证实与宫颈癌发病有明显相关性的因素如下:

1.婚育及性生活相关因素  宫颈癌的发病与早婚、早育、多产、性生活过早过频、性生活紊乱、性生活不洁等婚育及性生活因素相关。宫颈癌发病危险性与性行为有关。18岁前开始性生活发生宫颈癌的危险性是正常人群的4倍。15岁前开始性生活者患宫颈癌的危险性是正常人群的16.1倍。多个性伙伴也是患宫颈癌的危险因素,有≥3个性伙伴的妇女患宫颈癌的危险性是正常人群的3.5倍。有研究发现配偶精液中多聚精胺和精脒的氧化产物,四甲烯二胺是发生宫颈癌的协同因素。配偶的精液中聚胺浓度高,可能增加发生宫颈癌的危险性。由于宫颈癌发病与性生活关系密切,因此已婚妇女应该定期普查,及时诊断和治疗癌前病变。

2.感染因素
    (1)人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV):研究证实HPV宫颈癌的主要病因。HPV感染者患宫颈癌的危险性增加。HPV感染是性传播疾病,因此多个性伙伴及性生活紊乱容易感染HPV。HPV有60余种亚型,CIN以HPV16、18、6、11型感染为主,鳞癌以16、18、31型为主,腺癌以18、16型为主。HPV感染所致生殖道疣的患者,发生宫颈癌的危险性是正常人的5倍。在长期进行宫颈癌普查工作的地区,死于宫颈癌的患者中约1/3在确诊前5年宫颈细胞学检查为假阴性。对于细胞学假阴性的患者,检测宫颈脱落细胞HPV的DNA分子有助于进一步筛检宫颈癌及癌前病变。宫颈HPV致癌作用受宿主抑癌基因p53和Rb的影响。

(2)疱疹病毒(HSV):宫颈癌患者HSV-2抗体水平高提示该病毒与宫颈癌发病有关。无HSV直接致癌作用的依据,研究认为HSV-2是宫颈癌发病的协同因素。

(3)其他病原体:有研究提示人巨细胞病毒、梅毒、滴虫、衣原体、真菌等感染也可与宫颈癌发病有关。

3.其他  宫颈癌发病还与宫颈糜烂、裂伤、外翻、内分泌、包皮垢、吸烟、生活经济状况、精神创伤、家族肿瘤史、心理学因素、饮食等因素相关。维生素C、A和叶酸等微量营养素摄入量不足是宫颈癌发病的危险因素。吸烟是宫颈癌发病的协同因素,连续吸烟≥4年者患宫颈癌的危险性增加4倍。戒烟可减少其发病危险性。
    多数研究认为,宫颈癌发病是多种致癌因素综合作用的结果。

    【病理】

宫颈浸润癌一般由CIN发展而来。少数病人因宫颈上皮层细胞分化较成熟,基底部癌变的细胞可能直接向间质浸润,不经过原位癌阶段。

1.病理类型  宫颈浸润癌是指癌组织突破宫颈上皮的基底膜,侵犯宫颈间质。宫颈浸润癌的最常见类型是鳞癌,其次是腺癌、腺鳞癌、透明细胞癌。

(1)宫颈鳞癌:占宫颈癌的80%~95%。根据浸润间质的程度可分为微灶浸润癌和浸润癌。根据细胞分化程度鳞癌又分为3种类:角化性大细胞型、非角化性大细胞型、小细胞型。根据病灶浸润的深浅程度,宫颈鳞癌可分为微灶及非微灶浸润癌。病理学诊断微灶浸润癌是临床Ⅰa期病变。微灶浸润癌是指早期浸润癌,癌变上皮浸润间质基底膜下不超过5mm,未侵犯淋巴管及血管。其亚类:微灶间质浸润癌(临床Ⅰa1期)即显微镜下见轻度间质浸润,浸润间质基底膜下不超过1mm;显微镜下可测量的微小癌(临床Ⅰa2期),其浸润间质的深度为从上皮或间质的基底膜下不超过5mm,其水平播散范围不超过7mm。
    宫颈鳞癌的组织发生主要来源于鳞柱状交界区的未成熟的储备细胞,少数来源于转化区的鳞状细胞。

(2)宫颈腺癌:占宫颈癌的5%~20%。在年轻妇女中,宫颈腺癌的发病率有不断增高的趋势。根据癌细胞的来源分为来自宫颈内膜的腺癌(黏液腺癌、腺鳞癌、黏液表皮样癌、未分化腺癌),来自残留副中肾管上皮的腺癌(腺型腺癌、乳头状腺癌、透明细胞癌),及来自中肾管残留的腺癌(腺癌、囊腺癌)。
    宫颈腺癌的组织发生主要来源于柱状上皮下的储备细胞,少数来源于柱状细胞及中肾管胚胎残余。

(3)宫颈腺鳞癌:约占宫颈浸润癌的7%。该类型癌是腺癌与鳞癌成分混合型肿瘤。随着免疫组化法的广泛应用,不少研究发现过去诊断为鳞癌的部分患者,癌组织中含有腺癌成分,其病理学诊断应更正为腺鳞癌。

2.转移扩散  宫颈浸润癌一旦形成即为不可逆病变,癌细胞将继续浸润扩散。宫颈浸润癌的主要转移途径

(1)局部浸润:宫颈局部浸润可累及阴道、宫腔、主韧带、子宫骶骨韧带等宫颈旁组织。宫颈旁组织扩散可达骨盆壁,或压迫输尿管引起输尿管阻塞。晚期病变向腹腔内扩散,或侵犯直肠和膀胱。

(2)淋巴转移:淋巴转移是宫颈癌常见的转移途径。即使是宫颈早期浸润癌,也可能发生淋巴转移,晚期宫颈浸润癌发生淋巴转移的危险性明显增加(表1)。宫颈癌的盆腔淋巴转移率:髂外23%,闭孔19%,髂内21%,宫颈旁及宫旁淋巴结21%。宫颈浸润癌淋巴转移的发展过程及程度可分为两级:
    一级组:宫颈旁、子宫旁、输尿管旁、闭孔淋巴结、髂内淋巴结、髂外淋巴结。
    二级组:髂总淋巴结、腹股沟深淋巴结、腹股沟浅淋巴结、腹主动脉旁淋巴结。

(3)血行转移:血行转移少见。血行转移主要发生于晚期病人,可经全身血行扩散至肺、肝、骨、肾、脑,经门静脉转移部位为肝。血行转移率Ⅰb期4.7%,Ⅱa期9.2%,Ⅱb期16.2%,Ⅲ期19.8%,Ⅳ期24%。

    【诊断要点】

     分型分期

国际妇产联盟(FIGO)1994年宫颈癌临床分期标准见表2。

     临床表现

1.症状  早期宫颈癌可能无任何临床症状。然而,部分患者虽然已有白带增多和阴道出血等明显临床症状,但临床分期仍可能为早期病变。患者于病变早期出现临床症状是宫颈癌患者及时就诊的主要原因,也是宫颈癌治疗效果好的重要原因之一。宫颈癌的常见临床症状无明显特异性。

(1)白带增多:80%~90%的宫颈癌患者有程度不同的白带增多症状。白带性状与一般炎症相似,随着肿瘤进展坏死脱落及继发感染,可出现恶臭的脓血性白带。

(2)阴道出血:80%~85%患者出现阴道出血症状。可表现为接触性、月经期间期、绝经后或不规则阴道出血等。年轻妇女出现接触性阴道出血或绝经后出现阴道出血都是值得特别重视的临床症状。阴道出血的出血量与病变分期的早晚有关,也与肿瘤生长类型有关。巨大菜花状外生型肿瘤及溃疡空洞型肿瘤容易出现阴道大出血。

(3)其他症状:肿瘤浸润进展可出现下腹疼痛,腰骶部疼痛,下腹及排便下坠感,便血,排便困难,尿频,血尿,下肢水肿等症状。晚期患者还会出现贫血,体重减轻等恶液质症状。

晚期宫颈癌死亡的常见原因:①癌肿压迫输尿管梗阻引起输尿管积水和肾盂积水,最终导致肾功衰竭;②长期反复出血基础上再次大出血导致出血性休克而死亡;③贫血、继发感染、疼痛及慢性消耗导致恶液质而死亡。

2.体征  妇科检查必不可少的检查方法。宫颈局部肿瘤肉眼观可表现为糜烂、菜花状、溃疡状或结节状新生物,宫颈原形消失。妇科检查除了解宫颈局部肿瘤的肉眼观类型及大小外,还应该检查肿瘤侵犯阴道及宫旁的范围,以明确临床分期。此外还要了解阴道扩张度、子宫、附件、直肠等情况。妇科检查时,注意避免窥阴器及手指触诊碰伤肿瘤组织而引起的大出血。体检时应注意腹股沟及锁骨上淋巴结有无肿大,肾区有无叩痛,下肢有无水肿等。

     实验室检查

宫颈脱落细胞学检查见宫颈上皮内瘤样病变。宫颈腺癌其早期病变常位于宫颈管内,用常规取材法涂片容易出现假阴性。因此,用小戟式刮板或宫颈毛刷在宫颈管内取材,可以提高细胞学检查阳性率。
    肿瘤标志物检测:70%患者血清SCC和CEA值升高,其水平与肿瘤大小及分期相关,动态测定其浓度可帮助监测病情。
    

     影像学检查

常规影像学检查包括X线胸片,肝、肾、盆腹腔的超声波检查,放射性核素肾图等检查。视病情选择进行钡灌肠、静脉肾盂造影,骨扫描,CT,MR扫描等检查。其中通过超声波或放射性核素肾图检查有无输尿管梗阻及肾盂积水是十分重要的。约4%的Ⅰb期或Ⅱ期病人因发现输尿管梗阻而重新分期为Ⅲ期。输尿管梗阻发生率:Ⅰ期2.1%(15/716),Ⅱ期6.2%(48/780),Ⅲ期32.3%(138/427),Ⅳ期44.5%(101/227)。CT检查诊断宫旁侵犯的准确性为60%。对盆腔淋巴结转移的检出特异性高,但敏感性差。CT发现淋巴结肿大的患者中75%病检确诊为癌转移,阴性者97%病检为阴性;病检阳性患者CT检查可能常为阴性。CT还可用于介导细针穿刺细胞学检查。淋巴造影:特异性高>90%,但敏感性差,不能显示病灶以上的淋巴结及转移灶。

     其他检查

1.内镜检查  包括阴道镜、膀胱镜、直肠镜等内镜检查。
    宫颈浸润癌阴道镜下常表现出病变区明显高低不平、云雾状、脑回状、结节状或猪油状图像,还可出现异型血管等异常图像。

膀胱镜和直肠镜主要用于检查膀胱直肠是否受癌肿侵犯,以明确分期。宫颈癌Ⅳa期的分期标准为癌侵犯膀胱黏膜和(或)直肠黏膜。在膀胱镜及直肠镜检查下活检,是证实膀胱及直肠黏膜有无转移的可靠检查方法。Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa期患者应考虑行直肠镜及膀胱镜检。

2.组织病理学检查  组织病理学检查是确诊宫颈癌最可靠的方法。钳取法常用,少数情况下经宫颈管诊刮术或宫颈锥形切除术送检。钳取活检定位的准确性将影响最终诊断结果。必要时需要配合碘试验、萤光检查法、阴道镜等检查定位活检。活检可引起宫颈局部肿瘤出血,棉球压迫出血是常用有效止血方法,少量渗血可于局部涂硝酸银或次硫酸铁溶液。
    

3.除阴道镜检查外,碘试验或荧光检查法可以帮助定位活检。肿瘤对荧光素具有亲和作用,口服或静脉注射荧光素后,肿瘤病变区荧光强度高于正常组织,该检查可以帮助早期发现癌肿及定位活检。 
    

     鉴别诊断

由于宫颈癌无特异性临床症状,因此应注意与感染性阴道炎、老年性阴道炎、宫颈糜烂、宫颈息肉、宫腔粘膜下肌瘤、宫颈粘膜下肌瘤、宫颈结核等良性病变相鉴别。这些病变都可表现为不规则阴道出血及宫颈糜烂或新生物,初步鉴别诊断的主要检查方法是宫颈脱落细胞学检查。而鉴别诊断的可靠方法是宫颈新生物活体组织病理学检查。阴道镜等辅助检查方法可以提高活检取材部位的准确性。

    【治疗概述】

治疗原则:手术治疗原则上限于Ⅰ~Ⅱa期的宫颈浸润癌患者,不宜手术者采用放射治疗。放疗可用于各期宫颈癌治疗,Ⅱb~Ⅳa期宫颈癌以放射治疗为主。采用放疗与手术相结合,或手术与化疗相结合,放疗与化疗结合,或多种方法相结合的综合性根治疗法,可能提高部分预后不良患者的疗效,但应注意避免出现过度治疗所致毒性反应增加及经济负担加重等负面影响。

     药物治疗

目前宫颈癌单行化疗尚不能达到完全根治的效果。化疗对晚期宫颈癌及复发患者有一定姑息性治疗作用,对于用单纯放疗或手术治疗预后较差患者,化疗作为综合性治疗的一部分具有积极的治疗作用。

1.宫颈癌化疗常用药物  顺铂、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素、长春花碱、长春新碱等。在众多的化疗药物中,顺铂是治疗宫颈癌有效的常用药物。近年试用于宫颈癌化疗,并初步取得较好效果的新药有异环磷酰胺、紫杉醇、异长春花碱等。多数研究表明,联合化疗治疗宫颈癌的疗效优于单一药物化疗,其中尤以含有顺铂的联合化疗方案疗效较好。顺铂对宫颈鳞状细胞癌有明显的抗癌作用,总有效率30%~40%。环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素及博来霉素的有效率约15%~25%。

2.宫颈鳞癌常用联合化疗方案

(1)FAOC方案
    氟尿嘧啶 500mg/m2静注,第1、8天
    阿霉素 45mg/m2静注,第1天
    长春新碱 1mg/m2静注,第1、8天
    环磷酰胺 100mg/m2口服,第1~14天
    每4周重复1周期。

(2)PBO方案
    顺铂 50mg/m2静注,第1天
    博来霉素 20mg静注,第1~3天
    长春新碱 1mg/m2静注,第1天
    每2周重复1周期。

(3)PF方案 
    顺铂 100mg/m2 静注,第1天
    氟尿嘧啶 1000mg/m2静注,第1~5天
    每3周重复1周期。

(4)MOBP方案
    丝裂霉素 10mg/m2静注,第1天
    长春新碱 0.5mg/m2静注,第1、4天
    博来霉素 30mg静注,第1~4天
    顺铂 50mg/m2 静注,第1、12天
    每6周重复1周期。

(5)CAP方案
    环磷酰胺 600mg/m2静注,第1天
    阿霉素 40mg/m2 静注,第1天
    顺铂 50mg/m2 静注,第1天
    每4周重复1周期。

(6)BIP方案
    博来霉素 15mg静注,第1天
    异环磷酰胺 1g/m2静滴,第1~5天
    美司钠 200mg/m2静注,第0、4、8天
    顺铂 50mg/m2静注,第1天
    每3周重复1周期。

(7)BM方案
    博来霉素 10mg静注,第1~7天
    丝裂霉素 10mg静注,第8天
    每3周重复1周期。

3.宫颈腺癌的常用化疗方案

(1)MFP方案
    丝裂霉素 4~6mg/m2静注,第1、5天
    氟尿嘧啶 750mg静注,第1~5天
    顺铂 50mg/m2静注,第1天
    每3周重复1周期。

(2)PAM方案
    顺铂 60mg/m2静注,第1天
    阿霉素 50mg/m2静注,第1天
    甲氨蝶呤 30mg/m2静脉注射,第1天
    每3周重复1周期。

放疗前或手术前化疗又称为新辅助化疗,新辅助化疗的效果比放疗后补救性化疗的效果好。放疗前化疗的优点是,使局部肿瘤体缩小,癌肿对放射线的敏感性相对提高,同时减少癌肿远处转移的危险。放疗前新辅助化疗,多用于预后不良的早期宫颈癌患者。其方法一般给予以顺铂为主的联合化疗方案,给药1~3个周期。化疗结束后2~3周开始进行常规放疗。临床研究发现,手术前新辅助化疗的完全缓解率高,盆腔淋巴结阳性率降低,2~3年无瘤生存率增加,尤其是Ⅰ期和Ⅱ期的宫颈癌病人。Kim等报道,肿瘤>4cm 的Ⅰ期和Ⅱ期的宫颈癌病人,术前接受顺铂+长春花碱+博来霉素的新辅助联合化疗,病人的2年无瘤生存率高达94%,既往未接受新辅助化疗病人的2年无瘤生存率仅40%。Pancini等报道肿瘤>4cm 的Ⅰ期、Ⅱ和Ⅲ期宫颈癌病人,手术和放射治疗前接受顺铂+博来霉素+甲氨蝶呤联合化疗,3年生存率分别为100%,81%,66%。Sardi等对Ⅱ期和Ⅲ期宫颈癌病人,手术前或放射治疗前给予顺铂+长春花碱+博来霉素新辅助化疗,病人的2年无瘤生存率79%和50%,而以前相应期别的生存率为47%和26%。

放射治疗与化疗同时进行,是近年探索提高中晚期宫颈癌病人治疗效果的有效治疗方法。某些化疗药物具有放射增敏或放疗协同治疗作用。Piver报道羟基脲增敏放疗,Ⅱb期增敏组2年生存率74%,对照组44%;Ⅲ期增敏组52%,对照组33%。增敏组的毒性反应也增加。Hreshcychyn及同事1979年治疗Ⅲb~Ⅳ期结果相似,治疗组完全缓解率68%,对照组49%(P<0.05)。近年来,广谱抗癌药顺铂的放射增敏和细胞毒双重作用特性受到人们的重视。实验研究发现顺铂的放射增敏作用表现在可以抑制受放射损伤的肿瘤细胞的修复能力;使乏氧细胞对射线的敏感性增加;扰乱细胞周期。不少临床研究将顺铂单一药物或顺铂联合化疗与放射治疗同时进行,取得了较好的治疗效果。同济医院采用顺铂单一药物20mg/m2,每周1次,与放射治疗同时开始,并与放射治疗同时进行,共化疗6周。结果表明,患者对该治疗的耐受性好,顺铂具有放射增敏效应。5项最新多中心大样本Ⅲ期随机临床试验结果显示,在放疗同时应用以顺铂为基础的化疗可以提高宫颈癌总的生存率。这些试验的对象包括进行接受放射治疗的宫颈癌Ⅰb2至Ⅳa期(FIGO)及手术时发现有预后不良因素(盆腔淋巴结转移,旁组织侵犯或手术边缘阳性)的Ⅰ期至Ⅱa期(FIGO)的宫颈癌患者。尽管这些试验在疾病分期、放射剂量、应用顺铂及放射治疗的方案等方面不同,但它们的结果都表明这种以顺铂为基础的化疗与放射治疗同时进行的治疗方法可以显著提高宫颈癌病人的生存率,而且使死亡率降低30%~50%。基于这些研究结果,美国国立癌症中心提出在需要行放射治疗的宫颈癌患者中,应同时进行以顺铂为基础药物的化疗。近年研究发现,除顺铂和羟基之外,一些细胞毒类化疗药物具有放射增敏作用,或与放射治疗同时应用可产生较好的协同作用。例如,氟尿嘧啶、泰素和吉西他滨等。
    放疗与化疗同时进行除具有放疗前化疗的优点外,还具有不延长总治疗疗程的优点,这可能更有助于提高局部癌肿控制率并减少远处转移的危险。放疗与化疗同时进行时,应考虑到该方案可能增加患者治疗毒性反应问题。可采用常规足剂量联合化疗,每2~4周重复一次;也可采用低剂量顺铂单一药物化疗,每周给药1次。

     手术治疗

手术治疗是早期宫颈浸润癌的主要治疗方法。手术方式及选择:

1.全子宫切除术  筋膜外子宫全切术仅适于诊断明确的Ⅰa1期宫颈癌。Ⅰa1期盆腔淋巴结转移率低于1%,Ⅰa2期盆腔淋巴结转移率则可能明显上升。如果手术后检查发现病变已超过Ⅰa1期,则应根据病情进一步补充术后放疗等其他治疗。

2.次广泛全子宫切除术  即切除全子宫、游离输尿管、切除宫旁组织2~3cm、阴道2~3cm,适于Ⅰa期宫颈癌的治疗。如散在病灶融合、血管及淋巴管内有瘤栓、细胞分化不良则应行广泛性子宫切除术或放疗。

3.广泛性全子宫切除术  该手术即为宫颈癌根治术及盆腔淋巴结清扫术。手术切除范围通常包括:全子宫、部分阴道(穹隆下3cm以上,或癌灶下3cm以上)、双侧附件或保留一侧卵巢、子宫骶骨韧带及主韧带3cm以上、膀胱宫颈韧带及阴道旁组织、髂总下部及以下的盆腔淋巴结及周围脂肪组织。这是宫颈癌手术治疗的基本术式,适于Ⅰb~Ⅱa期宫颈癌。

4.超广泛性全子宫切除术  即扩大根治术或膀胱、直肠等盆腔脏器切除术。该手术仅用于部分晚期宫颈癌及中心性复发癌的患者。该手术切除范围广,并发症及死亡率较高,因此需由经验丰富的医生操作。

宫颈癌患者是否适于手术治疗,除临床分期外,还应根据患者年龄、一般情况、有无合并症及手术禁忌证等情况决定。盆腔及阴道出血,感染,伤口延期愈合,膀胱功能障碍,膀胱瘘,输尿管瘘,盆腔淋巴囊肿等病变是宫颈癌根治手术后可能发生的并发症。

     治疗技术

放疗是宫颈癌的主要治疗手段。放疗可用于各期宫颈浸润癌的治疗。Ⅰ~Ⅱa期宫颈癌放疗的效果与手术治疗相当,Ⅱb~Ⅲ期患者放疗效果明显优于手术治疗。部分Ⅳ期及术后复发的宫颈癌接受放疗仍可取一定的治疗效果。Ⅰ~Ⅱa期Ⅱb~Ⅲ期宫颈癌行根治性放疗。

1.放疗原则
    (1)照射区包罗整个靶区:宫颈癌放疗的靶区包括宫颈癌局部肿瘤及受癌肿侵犯或潜在受癌肿侵犯的部位,即子宫体、阴道、宫旁组织及盆腔各组淋巴结,甚至腹主动脉旁淋巴结。

(2)腔内照射与体外照射结合:宫颈癌患者除极早期(Ⅰa期)可能单用腔内放疗达到根治效果外,其他各期浸润癌都需要采用腔内与体外照射相结合的治疗方法。单行体外照射的局部控制率低,剂量一般需≥70Gy才能达到控制局部肿瘤的目的,而此时并发症的发生率却较高(表3)。因此不作为常规治疗方法。对于部分不能进行腔内治疗的患者,适形放疗技术是一种理想的选择。

(3)有效控制癌症,保护正常组织:宫颈癌为中度放射敏感性肿瘤,因此必须给予较高剂量照射,如A点剂量达到70~80Gy,才能够有效控制癌肿。放疗时,应注意保护直肠、膀胱、乙状结肠、小肠、骨(股骨头、股骨颈)和输尿管等正常组织,以避免出现严重的放射性并发症。

(4)个体化治疗:宫颈癌患者个体之间存在着较大的个体差异。应根据每例患者的具体情况,精心设计个体化治疗方案。是否精心处理每例宫颈癌患者是放疗成败的关键因素。

2.放疗技术
    (1)体外照射:体外照射是宫颈癌放疗的重要组成部分,除原位癌和Ⅰa1期患者可以单独用腔内照射外,其他各期宫颈癌均应配合体外照射。射线能量选择取决于病人盆腔的厚度。一般用能量≥10MV的直线加速器,盆腔前后对野照射。如果用60Co治疗机或低于6MV的X线加速器应考虑多野照射,如盆腔四野盒状照射。体外照射的靶区是盆腔,包括宫颈、子宫、宫颈及子宫旁组织、阴道上段、盆腔组织及盆腔淋巴结区。

(2)剂量:分次剂量1.8~2.0Gy/次,每周9~10Gy。每天应数野同时照射,以减少晚期并发症。总剂量:全盆腔40~50Gy,Ⅱb~Ⅲb期宫旁>50Gy。射野剂量不均匀性应控制在10%以下。

(3)盆腔野的范围:Ⅰb期照射的上界位于第5腰椎下缘水平,Ⅱa~Ⅳ期的上界位于腰椎4~5的间隙水平;外界位于骨盆骨缘外2cm处,相当于股骨头中线部位;阴道未受侵犯者的下界在骨盆闭孔下缘水平,约相当于耻骨联合上缘下4~5cm处,阴道受侵犯者的下界视病变范围而下移。中挡块野照射用至少5个半价层厚,宽4cm的挡铅。晚期及阴道下段受累者应考虑射野包括腹股沟淋巴结。盒状技术的侧野10~12cm×16cm大小,包括髂外淋巴结,前界于耻骨联合,上界到骶2~3交界水平,后界可以据直肠钡灌肠结果确定,如肿块大或子宫骶骨韧带受累,后界位于骶骨3~4交界处。常规盆腔照射野Ⅰb期为15cm×15cm,Ⅱa,Ⅱb,Ⅲ和Ⅳ期面积稍大些,约为18cm×15cm(图1)。

(4)腔内照射:宫颈癌腔内照射的靶区是宫颈、子宫体、阴道及邻近的宫颈及子宫旁浸润癌灶(图2)。

(5)传统腔内放疗:传统腔内放疗技术有3种基本类型:斯德哥尔摩系统、巴黎系统和曼彻斯特系统。我国过去常用北京排管法进行腔内治疗。这些方法所采用的放射源主要是226Ra或137Cs。由于放射防护方面存在的问题,目前该方法已由后装治疗技术所取代

(6)腔内后装治疗:腔内后装治疗是指将不带放射源的宫腔管施源器及阴道施源器先放入宫腔和阴道,固定后用放射源输送管将导管与放射源储存库相连接,然后工作人员在治疗室外遥控操作后装治疗机器,使放射源自动进入宫腔管及阴道施源器。

(7)组织间插植:经阴道行组织间插植治疗用于盆腔内肿瘤残留或复发的部分患者,尤其是术后中心性复发的患者;子宫切除术后解剖结构破坏不宜行腔内照射的患者;宫旁及盆壁肿块。组织间插植方法包括:低剂量率(LDR)-铱丝或颗粒,或高剂量率(HDR)后装治疗。

(8)术中放疗:主要用于腹主动脉旁淋巴结转移者的术中治疗。在保护胃、小肠、肾等正常组织的情况下,术中针对腹主动脉旁淋巴区进行局部照射。术中放疗的疗效有限,加之需要相应的放疗设备和技术条件,因此该技术临床应用不多。

3.治疗方案及选择

(1)HDR腔内治疗加体外照射:HDR腔内后装照射加全盆照射加盆腔四野照射由中国抗癌协会推荐。具体方法如下:全盆照射每周5次,每次1.8~2Gy,盆腔中心总剂量20~25Gy/3周左右。腔内后装治疗每周1次,宫腔及阴道治疗可同时或分别进行。每次A点剂量5~6Gy,总剂量30~36Gy。盆腔四野照射:每周4次,每次1.8~2Gy,宫旁总剂量20~25Gy/3周左右。本方案可先做全盆照射,外照射完成后开始腔内放疗。后者可与盆腔四野照射同期进行(腔内治疗当日不行外照射)。注意不能盲目将传统腔内镭疗的经验用于HDR腔内治疗。HDR腔内治疗时,可考虑用全盆腔野及部分全盆腔野照射外照射,并适当增加体外照射总剂量,腔内照射采用小剂量多次照射法并减少腔内治疗总剂量,如全盆腔照射45~50Gy,腔内治疗24~30Gy。HDR与LDR的参考换算值为0.55~0.6∶1。例如,HDR照射A点4周共29Gy/5次相当于LDR照射2~3周共50Gy/2~3次。

(2)中剂量率(MDR)腔内治疗加体外照射:中国抗癌协会推荐的方案为MDR腔内后装放疗加全盆照射及盆腔四野照射,即先行全盆照射,照射完后开始腔内治疗。腔内治疗可与盆腔四野外照射同时进行(腔内治疗当日不行外照射)。全盆照射每周5次,每次1.8~2Gy,盆腔中心总剂量20~25Gy/3周左右。腔内后装治疗每周1次,每次A点剂量5~6Gy。宫腔、阴道可同时或分别进行,A点总剂量20~25Gy。若不做全盆照射,可采用腔内放疗加盆腔四野外照射,体外照射给予宫旁组织总剂量40~50Gy,腔内后装治疗给予A点总剂量50Gy。

(3)LDR腔内后装治疗加体外照射:其治疗方法类似于传统腔内镭疗法,即腔内治疗加盆腔四野照射。腔内后装治疗与体外照射可同期进行。腔内治疗每周1次,每次A点剂量12~16Gy。宫腔与阴道可同时进行。A点总剂量52~65Gy。体外照射每周4~5次(腔内治疗当日不进行体外照射),每次1.8~2Gy,宫旁总剂量40~50Gy。

4.放疗的特殊问题
    (1)阴道狭窄:阴道狭窄常见于老年患者。阴道狭窄使腔内治疗的有效体积缩小,从而影响宫旁浸润癌灶的控制率,此外直肠、膀胱受照射量相对较大,容易发生放射性损伤。对于阴道狭窄的患者,可适当增加全盆腔照射剂量,相应减少腔内照射剂量。

(2)宫颈残端癌:其放疗原则与宫颈癌常规放疗原则相同,精心治疗获得较好相似的治疗效果。宫颈残端癌患者因子宫体已切除,因此腔内治疗的有效照射体积较小,宫旁组织腔内受照射剂量较低。此外,由于术后易并发膀胱及肠道粘连于宫颈残端,从而容易发生放射性损伤。宫颈残端癌放疗可适当增加体外照射剂量,并根据残存宫颈管的长度和阴道扩张度而决定腔内治疗方法和剂量。腔内治疗时,应尽量行残余宫颈管内腔内照射,完全不能置放宫腔管者,可以适当增加阴道穹隆的放射剂量。如果局部肿瘤大,可行肿瘤组织间插植照射。宫颈残端癌放疗的5年生存率:Ⅰ期86%、Ⅱ期72%、Ⅲ期47%、Ⅳ期26%。

(3)合并子宫脱垂:宫颈癌合并子宫脱垂少见。放疗时注意将子宫回复到正常位置,并进行填塞和固定。盆腔放疗可以导致宫旁组织纤维化,尤其是子宫主韧带缩短及阴道挛缩,从而使部分患者的脱垂子宫回复到盆腔的正常位置。

(4)合并妊娠:占宫颈癌的0.4%~1.01%。妊娠期一旦诊断宫颈癌,应及时进行治疗。浸润间质<3mm、无淋巴管受累者可考虑继续妊娠,并定期行阴道镜及细胞学检查,产后及时手术治疗。早期宫颈癌合并早期妊娠可行根治性子宫切除术;合并中晚期妊娠,如胎儿成熟可待产后立即行根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术。避免经阴道分娩,以避免增加出血和感染的危险。中晚期宫颈癌及不宜手术的早期宫颈癌都可进行放疗,合并早期妊娠的患者,外照射可以使胚胎死亡妊娠终止,流产常发生于放疗2~4周内,流产后可开始行腔内照射;合并中期妊娠,可行剖宫取胎术,剖宫术前可先给约20Gy剂量的阴道腔内照射,以控制癌细胞的活力,减少癌肿的扩散;也可以单行放疗,用放疗引产;合并晚期妊娠者,胎儿有可能存活者,可以先行剖宫产,术后4周内开始放疗。

(5)腹主动脉旁淋巴结转移:腹主动脉旁淋巴结转移的患者预后差。放疗可考虑将常规体外照射的上界沿腹主动脉走向,向上扩展至第12胸椎水平,野宽8~10cm。照射总剂量一般给予30~45Gy,每日9Gy,照射时应注意保护肾脏和脊髓。也可考虑行术中照射。当剂量>50Gy时,小肠损伤率高。

(6)宫颈腺癌:多认为宫颈腺癌的放射敏感性较鳞癌差。适当增加追加子宫腔管内放疗剂量,或于放疗后行保守性子宫切除术,可能减少中心性复发率。

(7)桶状肿瘤(“barrel-shaped”lesions):桶状肿瘤患者最好采用放疗加手术的综合性疗法。放疗适当增加腔内照射剂量,放疗结束后6周行保守性子宫切除。

(8)宫颈局部巨大肿瘤:宫颈局部巨大外生型肿瘤者,中心性复发率高,预后差。放疗时注意:体外照射野下界适当下移;适量增加宫颈局部的腔内照射剂量。同济医院对宫颈局部巨大外生型肿瘤患者采用“夹攻法”腔内治疗。具体方法:在宫颈肿瘤与阴道前后壁间隙之间,沿其纵轴各插入一块带有铅防护板的放射源,放射源面紧贴宫颈局部肿瘤,铅防护板面向阴道壁,以保护直肠、膀胱和尿道等重要器官。肿瘤中心剂量给予8~10Gy。“夹攻法”腔内治疗,可以使宫颈局部肿瘤迅速消退,有利于提高局部肿瘤控制率,而且治疗较安全。夹攻治疗的照射剂量不计入治疗的A点总剂量之内。

(9)止血:对宫颈局部肿瘤明显活动性出血者,应尽快止血。方法可采用腔内照射,放射源置入阴道紧贴肿瘤表面,一般于剂量参考点位于1cm深处,腔内照射剂量给予8~10Gy/次。宫颈巨大肿瘤大出血时,用上述“夹攻法”可取得理想的止血作用。还可用体外照射方法止血,剂量为4~5Gy/d×2~3天,经该方法治疗一般能止血。

(10)肥胖:肥胖患者的盆腔前后径明显增大。用60Co治疗机行体外盆腔对野照射时,其皮下组织受量明显高于正常体型的患者。盆腔野前后外径≥24cm的肥胖患者,最好用高能射线进行体外照射,如18~25MeV直线加速器治疗机。肥胖患者也可采用加双侧野的盆腔四野体外照射技术。

(11)子宫倾斜:子宫倾斜使腔内照射剂量分布不均,倾斜使对侧的宫旁组织受量减低,而倾斜同侧的受量增加。对子宫倾斜明显者,腔内治疗时尽可能纠正子宫位置,还可适当追加子宫倾斜对侧宫旁组织体外照射剂量。

(12)阴道浸润:当癌肿浸润阴道超过穹隆水平时,应根据病变范围扩展体外照射野的下界。同时额外追加阴道腔内照射剂量。阴道腔内照射可采用阴道柱状施源器或定个体化特殊模型的阴道施源器。

(13)合并盆腔感染:积极行阴道局部清洁用药和抗生素全身用药抗感染治疗,待盆腔急性炎症基本控制后才开始放射治疗。放疗最好先行体外照射,体外照射结束后再进行腔内治疗。合并附件炎性肿块或囊肿的患者,可考虑在放疗前行手术治疗。

5.放射治疗并发症及处理  宫颈癌放疗并发症的发生率除与总剂量相关外,还与剂量率、分次剂量、照射体积、局部解剖条件等诸多因素密切相关。某些放疗并发症可能被临床误认为癌肿复发或转移,如将放射性直肠炎或放射性膀胱炎误诊为癌症转移至直肠或膀胱。

(1)放射性阴道炎:早期表现为黏膜潮红,分泌物增多,合并局部感染的机会增加。放疗结束后1~3个月出现阴道部分粘连及闭锁。继后逐渐出现阴道黏膜苍白、萎缩,阴道狭小。阴道冲洗是减轻放射性阴道炎的好方法。放疗期及放疗后1~3个月应每天坚持进行阴道冲洗,可明显减轻阴道炎,减轻阴道黏连及闭锁。放疗后仍坚持一段时间进行阴道冲洗,对于中轻年患者尤为重要。

(2)放射性肠炎:放射性肠炎的常见病变部位是直肠和乙状结肠。放射性肠炎可分为三度:①轻度反应为肠黏膜轻度变化,症状较轻,可表现为大便次数增多,稀便,大便带血或黏液,里急后重感。②中度反应为肠黏膜出现溃疡、坏死,或肠道轻中度狭窄,患者的症状较前加重,便血量增加,可能出现大便排便困难及腹痛。③重度反应为肠道出现严重狭窄,瘘管形成,病人可表现为肠梗阻或肠瘘。轻度放射性肠炎可出现于放疗期及放疗后,中、重度肠炎多出现于放疗后3个月~2年内。轻中度放射性肠炎用解痉剂、抗炎及肠黏膜保护剂可减轻患者的症状,口服用药效果不佳的放射性直肠炎可用放射性直肠炎灌肠合剂保留灌肠。同济医院使用的放射性直肠炎灌肠合剂配方:阿片酊6ml,颠茄合剂6ml,黄连素1g,泼尼松60mg,西黄浆胶加至200ml。如果便血明显,可酌情加入肾上腺素于灌肠合剂中。

(3)放射性膀胱炎:常于放疗结束后2年,甚至放疗后30年发病。放射性膀胱炎分为轻、中、重度。①轻度:黏膜变化轻,症状轻,可表现为尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征,镜下血尿。②中度:黏膜溃疡、出血及坏死,患者可表现为肉眼血尿,尿路刺激征加重,下腹坠胀疼痛,有时可伴有排尿困难。③重度:瘘管形成。中度病变用止血、抗感染等治疗仍不能控制出血时,可考虑用膀胱内甲醛灌注法治疗。同济医院使用的膀胱内甲醛灌注方法:首先,用带气囊的Foley尿管导尿,排空膀胱,然后于气囊内注入约20ml空气或液体,下拉导尿管使气囊紧贴于膀胱内口,以避免药物外溢。第2步是膀胱内注入2%利多卡因约50ml,保留5min后放出。第3步时膀胱内注入4%甲醛溶液约200ml,保留15min后放出(注意避免甲醛溶液溢入尿道)。第四步是用10%的乙醇200ml分两次冲洗膀胱,继后再用生理盐水冲洗膀胱4~5次,随后拔除导尿管。治疗前应首先了解膀胱容量,如放射性膀胱萎缩容量不足200ml时,应酌情减少上述用药剂量。

    【预后】

FIGO统计,1973~1975年宫颈癌的5年总生存率55.7%,1976~1978年宫颈癌的5年总生存率55.0%,1979~1981年宫颈癌的5年总生存率53.5%,1982~1986年宫颈癌病人治疗后的5年总生存率59.8%,1987~1989年宫颈癌的5年总生存率65.0%,1990~1992年宫颈癌5年总生存率65.4%。FIGO统计,1990~1992年治疗的Ⅰ~Ⅳ期宫颈癌的5年生存率分别是90.0%,64.9%,36%,13.3%。 影响宫颈癌预后的因素如下:

1.临床分期  FIGO统计1913~1986年全世界147个治疗中心515 125例宫颈癌的治疗结果,不同临床分期患者的治疗效果有明显差别。1950~1954年Ⅰ~Ⅳ期宫颈癌的5年生存率分别为74.7%,52.6%,26.1%和6.0%。1982~1986年Ⅰ~Ⅳ期宫颈癌的5年生存率分别为78.8%,58.2%,32.6%和10.2%。单纯放疗的5年生存率分别为:Ⅰ期91.5%,Ⅱa期83.5%,Ⅱb期66.5%,Ⅲa期45.0%,Ⅲb期36.0%,Ⅳ期14.0%。手术治疗效果Ⅰ期86.3%,Ⅱa期75.0%。

2.组织学类型及间质反应  多认为宫颈腺癌的预后较鳞癌稍差,FIGO报道23804例宫颈癌5年生存率:腺癌50.3%,鳞癌54.4%。同济医院对448例宫颈鳞癌患者的细胞类型、癌组织生长方式、癌周纤维反应和癌周淋巴细胞反应进行分析。结果发现,其中癌周细胞反应程度对患者预后的影响程度最大,其他依次为癌周纤维反应、癌细胞类型。癌周细胞反应(+)的5年生存率为53.1%,反应(+)为79.8%,反应(+)的生存率达95.3%,三者间有显著性差异。

3.年龄  临床分析较一致意见认为年龄低于35岁的宫颈癌患者预后差。进一步分析发现,年轻患者容易发生淋巴道转移。年龄>70岁的老年患者生存率也较差,其主要原因是老年患者随着年龄的增加死于心脑血管疾病的危险性增加。

4.肿瘤体积及生长类型  宫颈局部肿瘤体积大、桶状形肿瘤、宫旁双侧受累等因素,均会影响患者的预后。宫颈局部肿瘤肉眼观呈结节状及溃疡坏死状患者,放射敏感性差,预后差。宫腔受累Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期患者3年生存率分别为71%,59%,48%,30%;宫腔未受累患者的3年生存率分别为88%,92%,81%,45%。Ⅰb~Ⅱa期宫颈癌局部肿瘤大小<2cm的5年生存率为90%,>4cm者的5年生存率仅40%。Chung报道(1981)宫颈肿瘤直径≤4cm的盆腔转移率为20%,>4cm的盆腔淋巴结转移率上升至59%。Delgado报道(1991)宫颈肿瘤直径≤3cm的3年无病生存率为85.5%,>3cm的生存率仅68.4%。 

5.淋巴结转移  淋巴结转移是影响宫颈癌预后最显著的预后因素。盆腔淋巴结转移患者的生存率明显下降,腹主动脉旁淋巴结转移者的预后更差。淋巴结转移对预后的影响程度与受累淋巴结的数目及大小有关。盆腔淋巴结转移者易发生远处转移,而且也容易发生中心性复发。进一步分析发现盆腔淋巴结转移率与宫颈局部肿瘤大小、血管和淋巴管浸润、局部肿瘤浸润深度、宫旁浸润程度及肿瘤组织学类型等密切相关。

6.肿瘤浸润深度及瘤栓  当宫颈癌组织浸润宫颈间质<1.5cm的5年生存率达90%,浸润深度>1.5cm的5年生存率为63%~78%。Ⅰa期患者间质浸润深度≤3mm患者的盆腔淋巴结转移率为0%,3.5~5mm患者的淋巴结转移率则上升至9%。癌浸润深度≤5mm患者的盆腔淋巴结转移率为2.5%,6~10mm为4%,11~15mm为26%,>15mm为44%。显微镜下血管内发现癌细胞的患者死亡率高达70%。淋巴管内发现癌细胞的患者死亡率为30%

7.癌细胞DNA含量及细胞周期  宫颈癌细胞DNA指数>1.5的患者,复发率显著高于DNA指数≤1.5组。DNA指数及细胞周期分布是反映癌细胞生物学特性的重要指标,DNA指数与放射敏感性相关,DNA指数高的癌细胞对射线敏感性差。

8.血清蛋白  同济医院曾对宫颈癌患者治疗前、中、后的血清蛋白电泳进行分析,结果发现,α2/β≥1的患者癌复发率高,预后不良。Ⅱb期宫颈癌血清蛋白α2/β≥1组患者的死亡率为60%,α2/β<1组的死亡率为18.4%,Ⅲ期患者α2/β≥1的死亡率为72.7%,α2/β<1组为38.9%。上述差异有显著性意义。

9.并发症  治疗前有大出血病史并引起贫血并发症的患者,生存率明显下降。部分患者的贫血在治疗期尽管可能得到不同程度的纠正,但其生存率仍较低。合并妊娠也会影响患者的预后。产褥期、流产及产后1年内患宫颈癌的患者预后差,总生存率仅36.8%。合并盆腔炎、盆腔肿瘤、原发性高血压、心脏病等疾病也可能在不同程度上影响患者的生存率。


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