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    胰源性溃疡

    【概述】

胰源性溃疡较为罕见,其发病率在DU患者中占1/200~1/1000,在术后复发性溃疡患者中占1/10~1/15。其原发病是胃泌素瘤,所以临床上亦称胃泌素瘤、促胃液素瘤、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome,ZES)等。1960年Gregory从肿瘤中成功地分离出促胃液素样物质,从此,本病多被称为胃泌素瘤。胃泌素瘤有多中心倾向,60%以上为多发性,约60%为恶性。本病临床上主要有三个特点:
     ①顽固性消化性溃疡;
     ②大量胃液胃酸分泌;
     ③肿瘤多位于胰腺和十二指肠。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

本病的诊断包括定性诊断和定位诊断两个方面,有下列情况时必须进一步检查:①多发性溃疡或异位溃疡;②溃疡病行胃大部分切除术后不久溃疡复发;③溃疡病伴有腹泻者;④溃疡病伴有高血钙者;⑤溃疡病行钡餐或胃镜检查发现胃十二指肠黏膜皱襞肥大、蠕动亢进者;⑥消化性溃疡经正规内科治疗无效者;⑦有溃疡病或内分泌肿瘤家族史者。

1.定性诊断
     (1)胃液分析:由于大量促胃液素持续不断的刺激,大多数患者夜间12h胃液分泌量>1000ml,平均为2000ml;胃酸浓度>100mmol/h。诊断参考指标如下:①基础胃液分泌量>100ml/h,②基础酸分泌量(BAO)>15mmol/h,如患者曾做过胃大部切除术,BAO>5mmol/h;③最大胃酸分泌量(MAO)>60mmol/h,BAO/MAO≥0.6。

(2)血清促胃液素测定:血清促胃液素的测定对诊断极有价值。正常人为50~150ng/L,<100ng/L时可排除胰源性溃疡,150~1000ng/L之间应考虑本病,>1000ng/L可以确诊。血清胃泌素可以上下波动,一般应重复测定3次以上。

若血清胃泌素不够高而临床上又疑为胰源性溃疡,在停用H2受体拮抗剂24h后和未使用抗胆碱能药物时可做以下激发试验: ①促胰液素激发试验:本试验为目前公认的最可靠和简单易行的激发试验,阳性率为87%(最高可达96%~98%),几乎不存在假阳性。静脉滴注促胰液素1U/(kg·h),胃泌素瘤患者的血清促胃液素很快升高,而正常人和非胰源性溃疡患者滴注后无改变,甚至降低。这是因为促胰液素可以抑制胃窦部释放促胃液素。滴注后血清促胃液素比基础值升高大于50%或升高的绝对值大于100ng/L则提示本病,这点有助于胰源性溃疡的鉴别诊断。

②钙激发试验:钙可以促使促胃液素瘤释放胃泌素,将葡萄糖酸钙以5mg/(kg·min)元素钙的速度静脉输入,正常人或非胰源性溃疡患者的血清促胃液素无明显增高,不超过滴注钙前的1倍,如比原水平高出2~3倍或增高395ng/L以上有诊断意义。但此项检查在甲状旁腺机能亢进者不宜进行,以避免发生高血钙症危象。

③进餐试验:正常人或非胰源性溃疡患者进食蛋白质餐后,血清促胃液素通常增高3倍,而胰源性溃疡不因进食蛋白质餐而引起促胃液素增高。

综上所述,胰源性溃疡的定性诊断有以下四项指标:①严重的消化性溃疡;②明显增高的基础排酸量,>15mmol/h;③基础血清促胃液素>1 000ng/L;④基础血清促胃液素>200ng/L,钙激发试验后测定值增高>295ng/L或促胰液素试验后增高>200ng/L。有①项与②~④项中的任何一项的组合,胰源性溃疡的诊断即可成立。

2.定位诊断    由于胃泌素瘤瘤体通常较小,可为多发、多灶性,且胰腺内外均可发生,因此,术前定位诊断比较困难。从解剖学角度看,90%左右的胃泌素瘤发生在“胃泌素瘤三角区”,其上方为胆囊管和总胆管结合部,中部为胰腺颈体连接部,下方为十二指肠第二、三部(图40-5)。

虽然胃泌素瘤的定位诊断手段很多,但以往多数文献报道手术时能够找到肿瘤者均在50%以下。近年来,由于下列一些新的方法的应用,检出率在不断提高。 (1)影像学检查:B型超、CT、磁共振成像(MRI)常用于术前定位诊断,但敏感性均较差。直径>3cm的肿瘤,有70%的阳性率,<2cm的肿瘤,不论位于胰腺或肠壁,CT诊断阳性率只有40%,而B超和MRI只有20%左右。腔内超声对胃泌素瘤的定位诊断有较高的阳性率。

图 40-5  胃泌素三角 注:约百分之九十以上胃泌素瘤位于此解剖三角范围内

(2)放射性同位素扫描检查:对胃泌素瘤的定位诊断阳性率较高。体外研究证明胃泌素瘤含有大量对生长抑素有高度亲和力的受体。用铟标记的长效生长抑素类似物扫描成像,阳性率可达90%。目前认为放射性同位素扫描成像是胃泌素瘤最好的定位诊断方法。但费用高,操作较复杂,不便推广应用。

(3)选择性动脉造影:腹腔动脉和肠系膜上动脉造影亦是一种有效的定位方法,阳性率在13%~68%之间。选择性动脉插管后在不同的动脉中注射促胰液素,然后测定周围静脉中的促胃液素水平,可以提高定位诊断阳性率。如某一动脉内注射促胰液素前后,周围静脉血中的促胃液素水平出现明显差异,则可推断肿瘤位于该动脉血供区内。

(4)经皮肝穿刺门静脉取血检查法(THVS):这是20世纪80年代较为推崇的一种方法,方法是将导管插入门静脉的各汇入支,取血测定促胃液素水平,以判断肿瘤位于那一汇入支静脉区域。该方法的定位诊断阳性率在25%~94%之间,对大致定位有帮助,但由于假阳性率高,操作复杂,有一定并发症,目前已较少应用。

(5)术中探查与检查:虽然有多种术前定位诊断方法,但直径<2cm的胃泌素瘤的术前定位仍不尽人意,而且大多数检查方法花费昂贵,复杂、费时,手术操作似有更高的准确性。术中探查结合术中超声检查,对位于胰腺肿瘤的定位效果较好,尤其是较深在的小肿瘤,但对位于胰腺外的肿瘤效果不理想。术中内镜透照肠壁可以发现较小的位于肠壁的胃泌素瘤。术中内镜超声有助于发现位于胰头深部的较小病变。目前认为十二指肠切开探查是最有效、阳性率最高的术中定位方法。值得注意的是,胃泌素瘤有多中心倾向,可以有多发,发现一枚肿瘤后仍要探查其余部位。

    【治疗概述】

胰源性溃疡的治疗经历了三个阶段。20年前的标准治疗方法是全胃切除,以去除促胃液素作用的靶器官;此后又采用H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂治疗以免去全胃切除的近、远期并发症;近10余年来,由于手术切除率提高,尤其是位于十二指肠的肿瘤发现率增高(十二指肠部位的肿瘤特点是瘤体小,恶性瘤少,转移率低),手术效果较10年前有很大进步,故目前临床上均主张对局限性肿瘤采取局部切除的方法,而全胃切除可作为次要的治疗手段。目前本病的治疗仍不外乎外科手术治疗和内科药物治疗。手术治疗适用于散发型且没有发生转移以及不能耐受或对药物治疗产生抵抗的胃泌素瘤患者,而单纯的药物治疗适用于Ⅰ型多发性内分泌腺瘤(MEN)综合征和已发生转移的胃泌素瘤患者。但内科药物治疗也适用于有手术禁忌证的患者以及用于手术前的准备。

1.外科治疗    手术切除胃泌素瘤是目前首选的治疗方法,治愈性切除率已从2%~7%增加到30%~50%。位于胰头的单个肿瘤一般做局部摘除,胰体尾部的肿瘤可以考虑行胰体尾部切除。位于十二指肠的肿瘤瘤体多较小,平均1cm左右,亦采取局部肿瘤摘除,十二指肠上小的多发性肿瘤也可采取逐个摘除的方法予以局部切除。

(1)胰头十二指肠切除术:胰头十二指肠切除术(Whipple 术),用于治疗胃泌素瘤的机会不多,即使位于胰头部的肿瘤也可切开胰腺摘除肿瘤。但有下列情况之一,在无肝脏或其他远处转移的前提下仍考虑施行Whipple手术:①同时有胰头、十二指肠多发肿瘤;②十二指肠肿瘤已侵犯浆膜或侵及肝胰壶腹部;③胰头肿瘤>3cm或位置深在;④胰头或十二指肠的肿瘤伴有附近局部淋巴结转移者。有些作者主张对已明确诊断的胰源性溃疡,如术前定位、术中探查均未发现肿瘤,无肝转移灶者,可以考虑施行盲性胰头十二指肠切除术,术后再连续切片寻找病灶。但盲性Whipple 手术目前尚有争议。

(2)全胃切除术:全胃切除的主要适应证是:①胃泌素瘤已广泛转移,手术不能切除转移灶且术前采用H2受体拮抗剂治疗无效者;②曾行胃大部分切除,并已明确诊断为胰源性溃疡再次急诊或择期手术探查中仍未发现原发肿瘤者。

(3)选择性迷走神经切断术:选择性迷走神经切断术曾经作为H2受体拮抗剂无效时的有效辅助治疗,能使有残余肿瘤的患者的基础胃酸降低41%~69%,并使95%患者的H2受体拮抗剂用量降低。由于质子泵抑制剂的问世,选择性迷走神经切断仅作为辅助治疗,主要用于术前需要大剂量抑酸药物治疗而经手术探查又未发现肿瘤或肿瘤已有广泛转移的患者。

(4)淋巴结和肝内胃泌素瘤的治疗:胃泌素瘤即便为恶性,也生长较缓慢,手术中如能彻底切除转移淋巴结,仍可获得良好疗效。有文献报道手术探查未发现胰腺、肠壁的肿瘤,而触及肿大的淋巴结(19%),术中予以摘除,组织学检查发现淋巴结内有肿瘤,术后症状缓解,促胃液素降至正常水平,平均随诊5年以上无复发,所以不排除原发性淋巴结胃泌素瘤的可能。肝脏转移瘤一般提示预后不良,但如能切除肝内孤立性转移瘤仍有助于延长生存期。此外,胃泌素瘤也有可能原发于肝脏,因此,对单发的肝内胃泌素瘤应尽量切除。

(5)MEN-Ⅰ型胃泌素瘤的治疗:据文献报道约有10%~30%的胃泌素瘤属MEN-Ⅰ型,可同时伴有其他的内分泌肿瘤,按伴发频率依次为甲状旁腺瘤、垂体腺瘤、胰岛素瘤和肾上腺皮质腺瘤。如伴有甲状旁腺瘤,应先切除甲状旁腺瘤,而不是先针对溃疡进行手术治疗,因有部分患者在去除甲状旁腺瘤后,血清促胃液素水平亦随之下降。

2.内科治疗     目前首选的药物为质子泵抑制剂奥美拉唑,该药有强力抑制胃酸分泌的作用。奥美拉唑的应用剂量必须个体化,一般为40~200mg/d。在奥美拉唑问世之前,多应用H2受体拮抗剂。H2受体拮抗剂需用较大剂量(多为2~3倍常规剂量),服用次数多,单用难以控制症状,有一定的副作用,且常需合并应用抗胆碱药物以加强H2受体拮抗剂的作用。

八肽或十四肽生长抑素具有抑酸和抑制促胃液素释放的双重作用,在胃泌素瘤的治疗中有其独到之处,疗效也较可靠。但药物价格昂贵,需长期使用,不宜临床广泛使用。

对已有肝转移的胃泌素瘤,除尽量切除转移瘤外,还可应用全身静脉化疗、肝动脉插管化疗或化疗加栓塞、内分泌治疗、干扰素治疗等。在各种化疗药物中,最常用的是链佐星(链脲霉素)、氟尿嘧啶(5-FU)和多柔比星。链佐星的常用剂量为500mg/(m2·d),每个疗程第1~5日用,每6周为一个疗程;5-FU用量为400mg/(m2·d),疗程第1~5日用,每6周为一个疗;多柔比星用量为50mg/(m2·d),每疗程用2次,第1周和第3周的第1日各用1次,每6周为一疗程。


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