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    乳腺癌

    【概述】

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,全世界每年有约120万妇女患乳腺癌,有约40万妇女死于乳腺癌。在全世界范围内,我国是属于低发国家,但近年来其发病率也有明显上升,尤其在沿海一些城市如京、津、沪等,其中上海市是国内发病率最高的城市,在1972年时发病率为17.7/10万,而1995年时已上升为42.8/10万,占妇女恶性肿瘤的首位。乳腺癌主要发生于女性,男性中甚为少见,男女之比约为1:100。发病年龄在30岁以下者较少,约占病人总数中的2%,30岁以后逐步上升,45~50岁时达到最高峰,以后稍下降,在60岁以后出现第二高峰,以后稍升高直到老年。

    【病因与发病机制】

乳腺癌的病因尚未完全明了,但乳腺是体内多种内分泌激素的靶器官,如雌激素、孕激素及催乳素等,因而其发病与体内激素水平有密切的关系,已知雌激素尤其是雌二醇及雌酮与乳腺的发病有直接关系。此外乳腺癌已被认为是与生活方式有关的肿瘤,如与婚姻、生育、哺乳、脂肪摄入、家族遗传史等均有一定的关系。临床上常见的高危发病因素有以下几个方面。

1.月经、生育、哺乳 绝经前乳腺癌发病主要与卵巢功能有关。初潮年龄早于13岁、绝经年龄在55岁以上者被认为是高危发病因素,初潮早、绝经晚亦标志着有效的行经时间长,流行病学研究发现,行经40年的妇女发病率较行经30年者,增加一倍,初次足月产在20岁以前者较未生育者降低40%,而初产年龄在35岁以上者危险性较未生育者为高。未发现流产对乳腺癌的发病率有影响,但哺乳能降低乳腺癌发病的危险,哺乳总时间越长,乳腺癌发生的危险性越低。

2.家族聚集性 一级亲属中有乳腺癌病史者发病率亦增加。一级亲属乳腺癌发生在绝经前,危险性增加2倍,发生在绝经后危险性增加50%;一级亲属患双侧乳腺癌,危险度为5,一级亲属患单侧乳腺癌,危险度为1.2。流行病学研究发现乳腺癌的发病与预后有关,部分呈家族聚集倾向,一些易感基因如BRCA1、BRCA2、ATM、TP53等也与乳腺癌的发病有关。

3.乳腺良性肿瘤 可增加乳腺癌的危险性。囊性乳腺病患者发生乳腺癌的危险性增加2倍,年轻妇女有纤维腺瘤史者若干年后发现乳腺癌的危险性上升2~4倍。可能与良、恶性疾病有共同的危险因素有关,但目前没有证据说明乳腺良性疾病或良性肿瘤是癌前期病变。

4.营养、肥胖 绝经前妇女的乳腺癌与卵巢功能有关,绝经后则与肥胖及肾上腺分泌的雄烯二酮有关因而绝经后妇女,降低体重可以降低乳腺癌发病的危险性。儿童期营养的增加可以提早月经的初潮期,亦使绝经期前的乳腺癌发病率增加。

5.激素水平 乳腺癌受体内多种内分泌的影响。如雌激素包括雌酮、雌二醇等对乳腺癌的发病有直接关系。而其代谢产物雌三醇则有保护作用,孕激素被认为有一定的保护作用。但其作用主要在一次生产、正常哺乳后才起作用。催乳素在实验动物中可增加二甲基苯蒽对小鼠肿瘤的诱发率。

6.其它 如放射线的照射、染发、吸烟等亦有一定的影响。

    【病理】

1981年世界卫生组织制订的乳腺肿瘤国际组织学分类如下:
    1.上皮性肿瘤
    良性:管内乳头状瘤、乳头部肿瘤、腺瘤等。
    (2)恶性
    ①非浸润性癌 a.导管内癌 b.小叶原位癌;
    ②浸润性癌 a.浸润性导管癌 b.以导管内成分为主的浸润性导管癌 c.浸润性小叶癌 d.黏液腺癌 e.髓样癌 f.乳头状癌 g.腺管样癌 h.腺样囊腺癌 i.分泌性(幼年性)癌 j.大汗腺癌 k.伴有化生性癌(包括鳞状细胞癌、梭形细胞癌、软骨或骨组织化生型癌以及混合型癌) l.其它;
    ③乳头帕哲氏病。

4.未分类肿瘤

5.乳腺结构不良或纤维囊性病

6.肿瘤样病变 包括导管扩张症、男性乳房发育症、炎性肿瘤、错构瘤等。

1984年我国病理工作者根据4396例病理资料研究将乳腺癌分为4大类。此分类体现肿瘤有非浸润性、早期浸润性、浸润性癌的不同阶段。浸润性癌又分为预后较好的特殊型及常见的非特殊型。其具体分类方法如下:
    1.非浸润性癌 小叶原位癌;导管内癌。
    2.早期浸润性癌 导管癌,早期浸润;小叶癌,早期浸润。
    3.浸润性特殊型癌 乳头状癌;髓样癌伴大量淋巴细胞浸润;小管癌;腺样囊性癌;黏液腺癌;大汗腺癌;鳞形细胞癌;帕哲病。
    4.浸润性非特殊型癌 浸润性小叶癌;浸润性导管癌;单纯癌;硬癌;髓样癌;腺癌。
    5.其他 分泌型癌;富脂质癌;印戒细胞癌;纤维腺瘤癌变;乳头状瘤癌变;伴化生的癌。

乳腺的肉瘤较少见,是来自间叶组织的乳腺恶性肿瘤,根据其组织来源的不同有恶性纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、间质肉瘤等。乳腺肉瘤的发展以局部侵犯为主,恶性程度高者易有血行转移,一般淋巴结转移较少。肉瘤中最常见的为分叶状囊肉瘤,是属于纤维上皮型肿瘤中的恶性者,部分病例可由纤维腺瘤恶变而来,淋巴结转移少见。

    【诊断要点】

     分型分期

目前常用的临床分期方法是由国际抗癌联盟提出的国际TNM分期,亦有采用哥伦比亚分期者。各种分期主要依据原发病灶、区域淋巴结及有无远处转移而定。

腋淋巴结包括腋静脉及其属支周围的淋巴结,以胸小肌为界可以分为3组:
    第1组(腋下群)为胸小肌外缘以下的淋巴结,
    第2组(腋中群)为胸小肌后方的淋巴结,
    第3组(腋上群)为胸小肌上缘以上的淋巴结。

国际分期:以T代表原发灶,N代表区域淋巴结,M代表远处转移,以不同的TNM组成不同的分期。
    T-原发病灶
    Tx   原发病灶情况不详(已被切除)。
    To   原发病灶未扪及。
    Tis  原位癌,包括管内癌、小叶原位癌、乳头Paget病、乳房内未扪及肿块者(注:Page
    t病能扪及肿块者,依照肿块大小分类)。
    T1   肿瘤最大径小于2cm。
    T2   肿瘤最大径在2cm以上,但小于5cm。
    T3   肿瘤最大径在5cm以上。
    T4   肿瘤任何大小,直接侵犯皮肤或胸壁。
    T4a肿瘤直接侵犯皮肤。
    T4b肿瘤表面皮肤水肿、溃破或卫星结节限于同侧乳房。
    T4c包括T4a及T4b。
    T4d炎性乳腺癌。
    N-区域淋巴结
    Nx   区域淋巴结情况不定(已被切除)。
    N0   区域淋巴结无肿大。
    N1   同侧腋淋巴结肿大,能活动。
    N2   同侧腋淋巴结肿大,互相融合,或与其他组织相粘连。
    N3   同侧内乳淋巴结有肿大。
    M-远处转移
    Mx  有无远处转移不详。
    M0   无远处转移。
    M1   有远处转移。
    
    根据以上不同的TNM,可组成以下不同的分期:
    0期    TisN0M0
    Ⅰ期    T1N0M0
    ⅡA期  T0N1M0
         T1N1M0
         T2N0M0
    ⅡB期   T2N1M0
          T3N0M0
    ⅢA期   T0N2M0
          T1~2N2M0
          T3N1~2M0
    ⅢB期   T4,任何N,M0
    Ⅳ期     任何T,N3M0
    任何T,任何N,M1

     临床表现

乳腺癌细胞的倍增时间平均为90天,生物学研究及临床观察发现,癌细胞从开始发生到可被触及(1cm)的肿瘤约需2~3年。在原位癌阶段还是一局部的疾病,随着肿瘤的逐步发展,淋巴结转移率亦逐渐增加,同时血行转移的机会亦增多,到炎性乳腺癌阶段基本上都有血行转移,治疗效果很差。乳腺癌的临床表现有:

1.乳房肿块 乳腺癌大都起自末梢导管上皮,少许来自小叶。肿瘤由小逐步增大,可沿导管蔓延,或沿筋膜、血管、淋巴管、神经束蔓延。肿瘤增大侵及悬韧带时可引起局部皮肤的凹陷,如酒窝状。肿瘤位于乳头下方者可引起乳头的凹陷。肿瘤增大,浸润皮下淋巴管,可引起局部淋巴回流障碍,皮肤表面形如“橘皮状”;皮肤的淋巴管内癌细胞继续生长可形成皮肤结节,称为“卫星结节”;皮肤广泛增厚、变硬,可呈现“铠甲状”。肿瘤继续增大,皮肤受侵,血运不佳,萎缩变薄,逐步可引起破溃、溃疡。肿瘤向深部侵犯可直接浸润胸肌筋膜、胸肌、前锯肌及肋间肌,使肿瘤与胸壁完全固定而不能推动。

2.乳头改变 湿疹样乳腺癌早期表现为乳头部增厚、变红、粗糙,逐步出现糜烂,有血性或浆液性渗液,表面有时结痂、脱屑,乳头受累后逐步累及乳晕,形成大片糜烂,甚至整个乳头被腐蚀而消失。

3.乳头溢液 乳腺癌伴有乳头溢液者约占5%~10%,大都为血性、浆液性或水样。

4.乳房疼痛 乳房肿瘤大都为无痛性肿块。少数病人可在临床出现肿块前有胀痛,部分可以有牵拉痛。

5.腋淋巴结肿大 乳腺癌细胞可沿小叶周围细小的淋巴管引流到乳晕下淋巴管丛,再流向腋淋巴结,有25%淋巴回流可流向内乳淋巴结。腋淋巴结的转移率与肿瘤的大小有关,原位癌时很少有淋巴结转移,而肿瘤体积超过6cm以上时淋巴结转移率超过70%。临床未扪及肿大淋巴结时病理检查有20%~30%有转移,而临床扪及肿大淋巴结者有20%~30%病理检查无癌转移。

有少数病例以腋淋巴结转移为首发症状,而乳房内未能扪及肿块,称为隐性乳腺癌。

6.血行转移 乳腺癌可以血行播散,引起远处转移,如骨、肺、肝、胸膜、肾上腺、脑等部位转移,其中以骨及肺转移较为常见。

     诊断标准

详细询问病史及临床检查后,大多数病例已可得到明确诊断,但乳腺组织在不同年龄及月经周期中可有不同的变化,因而体检时要掌握正确的方法及与月经的关系,注意一些早期的体征,必要时可以采用一些辅助的诊断方法,有助于鉴别各种乳腺的疾病。

乳腺的检查方法 进行乳腺检查时在有良好的自然光线或采光下进行,充分暴露前胸及两侧乳房,可以同时采用坐位及卧位两种方式。检查时注意两侧乳腺发育情况是否对称,双侧乳头是否在同一位置,乳头位置是否相同,有无糜烂、回缩等,是否有肿块突出,乳腺皮肤有无静脉曲张、水肿及皮状改变,皮肤有无粘连,典型的皮肤粘连即为“酒窝征”,是比较容易识别的。乳房的触诊应用两手指腹平坦地在乳房表面按时针方向或象限做仔细检查,不能用手抓提乳房,以免使正常乳腺被组织误认为肿块。正常乳腺有一定的厚度、质韧,略有结节感,乳腺组织有增厚时可呈片状,边界不清。检查有肿块时应注意肿块的部位、大小、边界、质地、活动度,与皮肤及胸肌有无粘连等。良性肿块边界清楚,常有包膜感,活动度大,而恶性肿瘤大多边界不清,呈浸润性生长,活动度差。有时早期乳腺癌即可有皮肤粘连。可在良好的光照下,用手轻轻托起乳房,增加皮肤张力,可见病灶表面因轻微的皮肤受牵而引起的凹陷。了解肿块与胸肌或其筋膜有无粘连时,可先在坐位时使胸廓放松,检查肿块的活动度,然后让病人两手叉腰,使胸肌处于收缩状态,如肿块与胸肌或其筋膜有粘连时则在胸肌收缩时患侧乳房抬高,活动受限。对乳头有溢液者要注意排液的性质及色泽,多孔还是单孔排液,如临床未及肿块应在乳晕周边区域按顺时针方向进行触诊,有时可在乳晕周围触及小结节,挤压时有排液,对触及的结节及排液口应记录部位以便术时定位。腋下及锁骨上淋巴结的检查常采用坐位,检查者用右手托起患者右手,使其呈自然松弛状态,用左手检查患者右腋下有无肿大淋巴结,如有则注意其大小、质地、活动度、与周围组织关系等。锁骨上淋巴结常在胸锁乳突肌二头间或其外侧,可用两手拇指仔细检查上述部位。通过以上检查,常可对乳腺病变做出正确诊断以及进行分期,但有时肿瘤很小不易扪及。对临床有局限性增厚、乳头溢液、乳头回缩、乳头轻度糜烂、皮肤凹陷者应予以注意,积极寻找原因,排除肿瘤。

除了临床体格检查外,可以用一些其他的辅助检查以帮助明确诊断。常用的有X线诊断、B超、红外线、CT、MRI等,对早期发现乳腺病变有较大的帮助。
    1.X线诊断 常用的为钼靶X线检查。临床钼靶摄片的指征为:①乳腺病变不能明确性质;②有皮肤凹陷、腺体增厚、乳头排液、皮肤酒窝征,但病变性质不明者;③腋下或锁骨上转移性癌,原发病灶不明者;④有发生乳腺癌高危因素者的定期检测,包括有家族乳腺癌史、月经初潮早、停经迟、良性乳腺肿瘤手术史等;⑤临床检查不能明确者。

乳腺癌X线摄片常见征象有:①肿块或结节影,密度常高于周围乳腺实质,边缘呈毛刺状。X线上表现的肿块常较临床扪及的为小。②有细小成簇的钙化点,常为恶性的征象。良性病变的钙化点常较粗糙、圆形、数量少、分散分布。③其他征象,如不对称的导管影、乳腺结构扭曲、皮肤增厚、乳头凹陷呈漏斗征以及静脉影的增粗及增厚等。

2.超声波检查 是简便、安全、无痛、无损伤、可反复操作的检查方法,可鉴别良恶性、囊性或实质性病变。检查时应根据临床情况,结合肿块是单发还是多发、回声是否规则、包膜是否完整、肿块内部回声是否均匀、边界是否清楚等综合考虑。

3.乳管内视镜检查 对乳头有溢液的病例可应用乳管内视镜检查,可以检测病变部位,明确溢液性质,并在体表作标志,便于手术时明确切除部位。

4.CT及MRI检查 常作为钼靶摄片的补充,可提高检出率,进行术前定位,尤其在病灶不易扪及者,同时可以了解乳腺后区、腋窝及内乳、纵隔淋巴结是否有肿大,便于术前分期及为术后放疗制订计划。

5.脱落细胞学及组织学诊断 在有乳头糜烂或乳头溢液的病例可以将液体进行涂片或糜烂部进行刮片或印片细胞学检查,阳性率可达70%~80%。乳房内肿块不能明确性质时可以应用细针将肿瘤细胞吸出作涂片检查,正确率可达95%以上。

6.活组织检查 是明确诊断的必要方法。一般可应用切除活检。手术时将肿瘤连同周围少许正常组织一并切除,并送冰冻切片检查,以明确诊断,同时作雌、孕激素受体测定。近来对摄片怀疑肿瘤的病人可采用空心针或立体定位后行切除活检,明确诊断后再决定治疗方案。

    【治疗概述】

乳腺癌是常见的肿瘤,但其治疗方法不尽相同,应根据肿瘤不同的特征及生物学特性采用不同的治疗方法,常用的治疗方法有手术、放疗、化疗、内分泌治疗等。对不同分期的肿瘤选用不同的治疗方法。对早、中期病例主要是选用手术治疗,使局部及区域淋巴结得到最大程度的控制,同时使病人术后有较好的外形及功能,但局部治疗不能预防癌细胞的血行播散,因而还要根据病人的情况选用适当的术后辅助治疗。对局部晚期即IIIB或炎性乳腺癌病人应以全身性治疗为主,手术可作为配合全身性治疗的一部分。目前已证实术前新辅助治疗能使肿瘤缩小、降期,提高切除率,同时也能减少播散。对晚期已有远处播散的病例主要以全身性治疗为主,预后较差。

可手术治疗的乳腺癌主要指临床0、I、II及部分III早期病例,此类病例的治疗主要以手术治疗为主,结合全身性综合治疗。目前手术的方式很多,应根据不同的病期选用不同的手术方式。
     1.手术适应证 符合国际临床分期0、I、II及部分III早期的乳腺癌患者。

2.手术禁忌证 (1)肿瘤已有远处转移;(2)一般情况差,有恶液质者;(3)重要脏器有严重疾病,不能耐受手术者;(4)年老体弱,不适合手术者;(5)Ⅲ期患者有以下情况之一者:①皮肤橘皮样水肿,超出乳房面积一半以上;②皮肤卫星结节;③肿瘤直接侵犯胸壁;④胸骨旁淋巴结肿大,证实为转移者;⑤患侧上肢水肿;⑥炎性乳腺癌;⑦锁骨上淋巴结肿大;(6)有以下情况中任何两项以上者:①肿瘤溃破;②皮肤橘皮水肿超过全乳面积三分之一以上;③肿瘤与胸大肌固定;④腋淋巴结最大径超过2.5厘米;⑤淋巴结融合或与皮肤及深部组织相粘连。

3.手术方式 根据对原发病灶及腋淋巴结的不同处理方式,目前常用的术式可分为以下几种:
    (1)传统的乳腺癌根治术:是1891~1894年Halsted及Meyer首倡的术式。在以往一个世纪内此手术方式被广泛采用,但20世纪80年代以来已逐步被改良根治术及保留乳房的手术方式所代替。这是因为很多乳腺癌治疗的失败是由于血行的播散,根治性手术后,血行播散导致的远处转移的发生年并不比单纯乳房切除术低,而且该手术对局部外形及功能影响较大,同时由于放疗的进展,故而根治术的应用已大为减少。但对于一些临床Ⅱ、Ⅲ期的病例,传统的根治术仍有较大的应用价值。

Halsted指出该手术的原则是:原发灶及区域淋巴结应作整块的切除;切除全部乳腺组织并广泛切除其表面覆盖的皮肤;切除胸大、小肌;腋淋巴结做彻底的清除。手术的适应证主要是临床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌,手术操作时应尽量达到彻底的清除,但要减少不必要的损伤及并发症,为此手术时应注意:①切口常用有Halsted-Meyer切口或Stewart切口,即纵切口及横切口。纵切口的上端为锁骨与三角肌之间的沟,即相当于喙突处,下缘达肋缘。横切口内侧达胸骨缘,外侧为腋中线腋皱襞下两横指处。②皮肤切口距肿瘤外3~4cm,如果皮肤与肿瘤有粘连或有水肿时则应扩大皮肤切除范围。③对于应用厚皮瓣或薄皮瓣法是有争议的,但在肿瘤周围还是多采用薄皮瓣法,在4~5cm外则可逐步变厚。然而不应将乳腺组织留在皮瓣上。④皮瓣的分离可在皮肤与浅筋膜间进行,浅筋膜表面有血管网应留在皮瓣上,以改善皮瓣的血运,防止术后皮瓣坏死。⑤胸大肌的锁骨份与胸骨份之间有一自然分界,手术时可保留其锁骨份,这样可避免损伤头静脉,并可以保护腋静脉。⑥术后皮瓣的张力应适度,过紧或过松均将影响皮瓣的血供及术后伤口的积液。皮瓣过紧时应予以植皮。

术后的并发症有皮下积液、皮瓣坏死、出血及功能障碍等,术后应早期开始功能锻炼。

(2)改良根治术:1948年时Patey及Dyson研究证实,由于胸大肌筋膜相对无淋巴管,因而手术时可将胸肌筋膜切除,保留胸肌,同时清除腋淋巴结,其疗效与传统的根治术相仿。改良根治术目前已逐步代替了根治术,为常用的术式。改良根治术术式有两种。

①保留胸大肌、切除胸小肌的术式(Patey手术):1948年由Patey首倡,以后Handley及Thackray做了详细的描述。手术切口及皮瓣的分离同根治术,手术时先将乳腺组织由内向外分离,至胸大肌外侧时将上肢内旋90°,然后,将胸小肌分离并予以切除。腋淋巴结的清除范围可与根治术相仿。为防止术后胸大肌的萎缩,在手术解剖过程中,应注意保留胸前神经及其伴随的血管。

②保留胸大、小肌的改良根治术(Auchincloss手术):1963年时Auchincloss提出腋淋巴结无广泛转移时,腋上群淋巴结很少有转移,因而手术时可自胸小肌后方中部向下清除腋淋巴结。该手术的切口及皮瓣分离等均与根治术相同,将全乳由内向外解剖到腋侧时将胸大、小肌提起,然后清除淋巴结。该手术方式适合于临床Ⅰ期及Ⅱ早期病例。手术时如发现腋淋巴结有明显肿大时可改作根治术。

(3)扩大根治术:Handley(1948)、李月云(1955)等在乳腺癌根治术同时行第二肋间内乳淋巴结活检,证实内乳淋巴结同样是乳腺癌的第一站淋巴转移途径,因而提出了包括内乳淋巴结清除的扩大根治术。在根治术同时切除第四、三、二肋软骨。将第1~4肋间内乳淋巴结同时清除,方法有胸膜内法及胸膜外法,以后者为最常用。

该手术对临床Ⅱ、Ⅲ期,病灶位于乳房中央及内侧者的远期疗效较根治术为好。目前该手术的临床应用正逐渐减少,大都以放疗代替手术,但在适当的病例仍有其应用价值。

(4)保留乳房的术式:20世纪60年代以来对乳腺癌的治疗概念有了较大的转变,以肿瘤生物学的概念代替了以往以解剖模式为依据的根治性手术模式。由于认识到乳腺癌是一个容易转移的疾病,治疗失败的原因主要是远处播散,而手术的切除范围,对预后的影响并非是主要的,保留乳房的术式结合术后放射治疗不仅可保留较好的乳房外形及功能,同时亦提高了患者的生存质量,在恰当的病例其治疗效果与根治术相仿,故20世纪在80年代以来,欧、美等一些国家应用此手术方式日益增多。

手术指征:此手术方式的选择标准尚未完全统一,一般适用于:①临床Ⅰ、Ⅱ期,肿瘤小于4cm。②乳腺周边型病变。

保乳手术的禁忌证为:①病变位于乳腺中部或乳晕下者;②多中心性病灶;③X线片显示有广泛沙粒状钙化灶;④以往乳腺曾经放疗或有胶原性疾病,不能耐受放疗者;⑤小乳房、大肿瘤,术后外形欠佳者。

保乳手术原发灶的清除范围至少应在肿瘤外1~2cm,或行肿瘤所在部位的象限切除,同时行同侧腋淋巴结的清除。一般应将腋中群及以下的淋巴结清除,可以术后不再作腋部的放疗。术后乳房予以放射治疗,总剂量为45~50Gy,时间为5周,原发灶部位再加10Gy。NSABP研究结果显示,术后应用放疗者复发率为10%,而对照组为39%。手术后同时应用化疗。

4.术后辅助治疗   术后的辅助治疗包括化疗、放疗及内分泌治疗等,应根据不同的病情选择必要的辅助治疗。
     (1)化疗:乳腺癌治疗失败的原因主要是血行转移,因而加强术后的辅助化疗可提高治愈率。目前辅助化疗的适应证主要是绝经前及有淋巴结有转移者,对无淋巴结转移者则应根据是否有高危险复发因素来决定。绝经后、淋巴结有转移、激素受体阴性者亦宜用化疗。常用的辅助化疗方案主要有:
     CMF方案   甲氨蝶呤 40mg/m2,静注,d1,8
            氟尿嘧啶 500mg/m2,静注,d1,8
            环磷酰胺600mg/m2,静注,d1,8
     以上以28d为1个疗程,共用6疗程。
     CAF方案  环磷酰胺600mg/m2,静注,d1,8
           多柔比星40~50mg/m2,静注,d1,8
           氟尿嘧啶500mg/m2,静注,d1,8
     以上为21d 1个疗程,共用6疗程。

研究结果证实,辅助化疗可以提高5年生存率约10%,对绝经前以及淋巴结有转移的患者效果较好,可降低年死亡率20%~25%。在应用过程中证实:①辅助化疗应在术后早期应用,一般不迟于术后1个月内开始。②辅助化疗的疗程为6~8个月。有报道比较应用6、12、24疗程,其疗程无差别。③每次用药应予以足量。有研究用药量达到标准剂量的85%以上时效果较好,而低于65%时则大多无效。

(2)放疗:术后是否放疗的意见尚不一致。对保乳手术后应予以放疗,对根治性手术后则应根据病情而定。上海医科大学肿瘤医院的研究结果表明,根治性手术后淋巴结无转移,或为1~3个转移者放疗并不能提高生存率,在有4个以上淋巴结转移者可减少局部及区域淋巴结复发,但对生存率无影响。根治术后照射部位为同侧锁骨上及内乳区淋巴结,剂量为50Gy,时间为5周。

(3)辅助内分泌治疗:常用的有两种方法:①卵巢切除术,主要适用于绝经前、淋巴结有转移、估计复发危险性较大、雌激素受体阳性的病例。然而目前尚无前瞻性随机对照比较预防性卵巢切除的疗效。②他莫普芬,每日用量20mg,对绝经后、雌激素受体阳性病例能降低年死亡率及复发率16%~20%。服药时期为3~5年,但服用超过5年以上时并不提高疗效。对绝经前受体检查阳性的病例亦有一定的疗效。

5.局部晚期乳腺癌的治疗 指原发病灶或区域淋巴结病变较广泛,但尚未有远处转移的病例,包括部分ⅢA及ⅢB期病例,以及部分炎性乳腺癌病例。由于局部病灶广泛,单纯手术治疗效果很差,5年生存率在20%以下,治疗失败大多为血行转移所致。

术前化疗又称诱导化疗,由于其不同于术后的辅助治疗,故又称新辅助化疗。术前化疗的目的是使肿瘤缩小、降期,以提高切除率,同时对亚临床型的微转移灶起杀灭作用,可提 高治愈率。新辅助化疗也可用于体内测定肿瘤的化疗敏感性。

新辅助化疗常用方案为以多柔比星为主的方案如CAF、CEF等,亦有用长春瑞滨(异长春花碱)或紫杉醇(泰素)与多柔比星联合应用的。应用新辅助化疗可使70%~80%的肿瘤缩小,其中临床肿瘤完全消失者为15%~20%,术后标本中有10%未能再找到癌细胞。

新辅助化疗中亦有一些问题有待解决,如化疗前常需有细胞学证实,但用细针穿刺细胞学检查不能明确肿瘤是原位癌还是浸润癌;化疗使肿瘤降期,但可造成淋巴结内原有转移的瘤细胞消失,影响正确的分期;同时尚无大规模前瞻性比较术前与术后化疗疗效的研究。但从目前已有的资料可看出新辅助化疗对局部晚期病灶有较好的疗效。

6.晚期及转移性乳腺癌 指已有远处转移或局部病灶广泛、已不适合手术者,也包括肿瘤治疗后又出现转移或复发的病例。此类病例已不适合手术,主要应用化疗或内分泌治疗,亦可配合放疗。部分病例手术可作为辅助治疗。


     (1)化学药物治疗 适用于绝经前或绝经后,病情发展较快,雌激素受体测定阴性,而病人无重要脏器功能障碍,能耐受化疗者。常用的化疗药物有环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、多柔比星、丝裂霉素等,其中多柔比星是单药应用中有效率最高者,临床上多药联合应用的疗效较单药应用为佳。常用的方案有:
    
     CMF方案 环磷酰胺  600mg/m2,静注,每周1次
          氟尿嘧啶 400mg/m2,静注,每周1次
          甲胺蝶呤40mg/m2,静注,每周1次
    
     CAF或CEF方案
          环磷酰胺   600mg/m2,静注,每3周1次
          多柔比星   50mg/m2,静注,每3周1次
          或表柔比星 70mg/m2,静注,每3周1次
          氟尿嘧啶   400mg/m2,静注,每3周1次
     如上述方案失效后可采用二线化疗方案如:
    
     NFL方案  米妥蒽醌   12mg/m2, 静注,d1,每3周1次
           氟尿嘧啶   350mg/m2,静注,d1~3,每3周1次
           四氢叶酸钙300mg/m2,静注,d1~3,每3周1次
    
     EAP方案 多柔比星  20mg/m2,静注,d1~8,每4周1次
          足叶乙甙  70mg/m2,静注,d4~6,每4周1次
          顺铂      50mg/m2,静注,d2~9,每4周1次
          新的化疗药物如紫杉醇、长春瑞滨等亦有较好效果,可与多柔比星、顺铂等合并应用,二者的单用有效率为40%~60%,联合用药的有效率可达60%~70%。

(2)内分泌治疗:内分泌治疗的作用机制是改变体内的内分泌环境,使肿瘤细胞停止于G0/G1,从而抑制肿瘤生长。内分泌治疗有以下优点:①毒副反应小,无化疗所致的骨髓抑制、恶心、呕吐等消化道副反应以及其他副反应;②内分泌治疗有效者中位缓解期为12~18个月,较化疗为长;③应用一线内分泌药物有效,以后复发的病例再用二线药物仍可以有40%~50%的有效率。

内分泌治疗一般适用于:①绝经后患者,其有效率较绝经前者为高;②病情发展较慢,或手术与复发间期较长者;③局部淋巴结、骨、软组织转移应用内分泌治疗效果较好,而脑、肝等部位转移则基本无效;④激素受体测定阳性,尤其是雌激素受体及孕酮受体均为阳性者的有效率较高。

内分泌治疗的方式有手术切除内分泌腺体及药物治疗两大类。 手术切除内分泌腺体是最古老的方式。目前除卵巢切除或睾丸切除外,其他如肾上腺切除或垂体切除已不常用。卵巢切除可用作绝经前、40~50岁、激素受体阳性、已晚期或复发病例的首选治疗方法,对局部皮肤、软组织、骨转移的效果较好。在受体阳性病例有效率可达70%~80%,有效病例的缓解期为10~14个月。男性乳腺癌术后有复发、转移的病例可以采用双侧睾丸切除术,其有效率可达70%~80%。

用于内分泌治疗的药物常用的有以下几类: ①抗雌激素类药物:常用的是三苯氧胺,是一种抗雌激素药物。其主要作用是与雌激素竞争受体,从而阻断雌激素对癌细胞的作用。他莫昔芬常用剂量为每日2次,每次10mg,有效率为30%~40%,受体阳性者有效率可达50%~60%。绝经后的病例效果明显较绝经前者为好。随绝经时间的延长其疗效也有提高。乳腺癌根治术后亦可用三苯氧胺进行辅助治疗,特别对绝经后、激素受体测定阳性的病例,已被作为标准的辅助治疗方案,可以减少复发,提高生存率,同时亦可减少对侧乳腺发生乳腺癌的机会。一般术后辅助治疗服用时期为3~5年。他莫昔芬的毒副反应较小,绝经前妇女服用他莫昔芬有部分可引起闭经,其他副反应有潮红、恶心、阴道分泌物增多,少数病人可以有卵巢囊肿,长期服用有少数病例可增加发生子宫内膜癌的机会。

②孕酮类药物:常用的有甲地孕酮(MA)及甲孕酮(MPA)。常用于绝经后妇女,对雌孕激素受体阳性者的疗效较好。对手术到复发间期长、皮肤、淋巴结、软组织及骨转移的效果较好。副反应有血压增高、阴道流血、腹胀、恶心、潮热、水肿、体重增加等。

③芳香酶抑制剂:由于绝经后妇女体内雌激素来自肾上腺分泌的雄烯二酮,食物中的胆酯醇经芳香酶作用也可转化为雌酮,因而应用芳香酶抑制剂可以阻止体内雌激素的合成。常用的药物有氨鲁米特、兰他隆、来曲唑、瑞宁得等,对皮肤、软组织、骨、肺等的转移效果较好,一般常作为二线治疗的药物。

④促性腺释放激素类似物:促性腺释放激素类似物(RnRH-a)的作用为与促生殖腺激素释放激素(RnRH)竞争受体,从而抑制后者的功能,继而抑制垂体分泌黄体生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH),起到药物性卵巢切除的作用。一般用于绝经前的病人,常用制剂有Goserelin、Buserelin等。用药后血清雌二醇的水平有明显下降,副作用有闭经、潮热、阴道干燥、乳房萎缩、性欲减退以及头晕、头痛等。

    【预后】

乳腺癌是浅表肿瘤,早期发现、早期治疗的疗效较好。上海医科大学肿瘤医院经长期随访发现,在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治疗后的五年生存分别达到93%、81%和45%,可以看出早期治疗能达到较好的疗效。由于对乳腺癌的病因尚未完全了解,因而应注意二级防治,即对高危人群进行定期的普查。此外对成年期的妇女亦应提倡开展自我检查,提高自我保护的意识。


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