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    胆囊癌

    【概述】

Stoll于1777年首次报道胆囊癌,1800年Hocheeneqq成功的施行了胆囊癌切除术。胆囊癌作为胆囊最常见的恶性肿瘤,近年发病率有逐渐增多的趋势,本病早期诊断困难;预后差,手术切除后5年生存率<5%。

    【流行病学】

     分布特点

胆囊癌比较少见,文献报道,胆囊癌占恶性肿瘤的0.3%~6%,在消化道癌肿中,胆囊癌仅次于胃、结肠、食管、肝脏、胰脾占第6位,1990年中华医学会外科学会胆道外科组综合报道1098例肝外胆管癌,其中胆囊癌272例,占24.8%,在因胆囊疾病而行胆囊切除术者中,胆囊癌的发病率占0.3%~10%。

胆囊癌在不同地域和不同种族间发病率有差异,西方国家胆囊癌的相对发病率高于胆管癌,在我国北方省份,胆囊癌的发病率高于胆管癌。一般认为,胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤,约占全部胆道恶性肿瘤的64.7%。

胆囊癌在不同性别和不同年龄间发病率亦有差异,其发病多见于老年女性患者。1997年中华医学会第七届胆道外科会议报道2300例胆囊癌中,平均发病年龄57岁,男性与女性比为1:2。20%~83%的病例合并胆囊结石平均60%。胆囊癌随着年龄的增长,发病率亦随之增高。

    【病因与发病机制】

胆囊癌的发病原因尚不清楚,目前认为可能与下列因素有关。

1.胆囊结石 因为胆囊癌经常伴发胆结石,所以,人们注意到胆囊结石与胆囊癌的发病有关。西方国家报道80%~90%的胆囊癌合并有胆囊结石。1997年第七届全国胆道外科会议报道2300例胆囊癌中,胆囊癌并胆囊结石的发生率为31%~89%。研究还发现胆囊结石发生率低的地区,胆囊癌发生率亦低。有的学者对有结石的胆囊进行系统的病理学检查,结果发现1%~4%的胆囊黏膜有癌前病变,由于结石的长期慢性刺激,引起胆囊黏膜的不典型增生。另外研究发现,患胆结石的病史长、结石大小数目及类型亦与胆囊癌的发病有关。直径>2.5cm结石,伴有胆囊壁钙化者中,胆囊癌发病率高。

2.胆囊良性肿瘤 胆囊的腺瘤和乳头状瘤可发生恶变已被大家认可,胆囊腺肌瘤增生及胆囊息肉患者的腺瘤或息肉>1cm恶变率明显增加,胆囊腺瘤被认为是胆囊癌前病变,一般认为癌变率在10%左右,Kozuka等认为,胆囊腺瘤可癌变的依据有以下几点:①组织学上存在着腺瘤向腺癌的移行;②所有的原位胆囊癌都伴有腺瘤样成分;③浸润型腺瘤中常有腺瘤的残留组织;④恶性进程中病灶逐渐增大,⑤从良性腺瘤到恶性变再浸润型癌,患者平均年龄逐渐增大;⑥无论腺瘤还是腺癌,女性病人居多。

3.慢性炎症 胆囊长期慢性炎症以及胆囊的厌氧菌感染和胆酸中甲基胆蒽成分被认为是诱发胆囊癌的重要因素。

    【病理】

胆囊癌肉眼病理可分为:
    1.肿块型  约占15%,特点为肿块在胆囊腔内生长,此型预后相对较好。
    2.浸润型  较常见占75%~80%,癌肿在胆囊壁内呈浸润性生长,预后差。
    3.胶质型  占5%~8%,肿瘤内含大量黏液而呈胶冻样改变。
    4.混合型  较少见。胆囊癌主要为腺癌,其中腺癌占75%~90%,未分化癌占10%,5%的为鳞状上皮细胞癌。

根据其病理学特征,大体上可分为4种类型。
    1.硬化型癌 此型最常见,其特点为胆囊壁局限性硬结或胆囊壁的局限性增厚,后其可侵及整个胆囊壁,胆囊腔闭塞成一硬块。
    2.乳头状癌 肿瘤突入胆囊腔内,质地软,并常发生坏死和出血。
    3.胶样癌 肿瘤细胞内含有多量,黏液蛋白,肿瘤软而呈胶状。
    4.鳞状上皮癌 多来自胆囊黏膜上皮化生。

胆囊癌根据细胞分化程度分为高分化、低分化和未分化癌。Nevin(1976)根据肿瘤侵犯深度和扩散范围将胆囊分为5期。
    Ⅰ期 病变局限于黏膜,即原位癌。
    Ⅱ期 病变局限于黏膜及肌层。
    Ⅲ期 癌肿侵犯全层。
    Ⅳ期 癌肿侵犯胆囊壁全层伴淋巴结转移。
    Ⅴ期 癌肿侵犯肝脏及其邻近脏器或有广泛转移。

尽管以上分类方法可指导临床诊断,选择治疗方法及判断预后,但由于胆囊癌详诊时多属晚期,Ⅰ、Ⅱ期患者多在术前诊断为胆囊结石或胆囊息肉时,切除胆囊后确认,Ⅴ和Ⅳ期患者尽管可术前做出诊断,但常失去手术机会,故以上分期用于临床有一定局限性。

因为胆囊癌的位置与肝脏密切,淋巴引流途径丰富而且与肝脏直接相通,故在较早期可有局部和区域肝脏转移或浸润在肝实质,故在提高胆囊癌治疗效果的关键在于早期诊断。对晚期患者,尽管可做扩大的根治性切除,也难以取得良性的效果。故胆囊癌可通过淋巴转移、局部浸润、血运转移等方式扩散,局部浸润可累及胆总管及肝门部结构和肝脏,其中肝脏约占全部转移的62%。淋巴结转移以胆管上、中段淋巴结为主,亦可延肝十二指肠韧带向小网膜,腹主动脉,胰腺周围转移。血运转移可经引流胆囊床的肝静脉扩散到临近胆囊壁的肝实质,故在根治性切除时,应切除胆囊壁周围2cm厚的肝组织。现研究证实,胆囊的淋巴引流可分为3个途径:①右侧途径:即沿胆总管经胰十二指肠后上淋巴结或门静脉后淋巴结而达主动脉旁淋巴结,约存在于95%的患者中;②左侧途径:经肝十二指肠韧带左侧肝动脉至腹腔动脉至腹主动脉旁淋巴结占<50%;③肝门途径:向上引流至肝门部,约见于20%的病人,胆囊的淋巴引流主要是通过右侧途径,而其最后的淋巴站是腹主动脉旁淋巴结所致,晚期胆囊癌患者施行扩大根治术时,应该将主动脉旁淋巴结群切除。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

胆囊癌缺乏特异的典型症状,在临床Ⅰ、Ⅱ期患者,其早期征象常被胆石病及其并发症所掩盖,多在施行胆囊切除术中或术后做出诊断,不少患者术前难已做出明确诊断。在晚期患者常表现梗阻性黄疸,右上腹包块,持续性右上腹痛和伴有纳差、消瘦、乏力;进行性肝脏肿大和腹水等症状和体征。临床上对有以下症状和体征者,应考虑胆囊癌的可能:
    1.已确诊为慢性胆囊炎、胆石症的患者近期症状有变化。
    2.年龄40岁以上女性,有长期慢性胆囊炎、胆石症史者,近期疼痛性质和规律有变化。
    3.右上腹扪及肿块者,占胆囊患者29%,多因肿瘤或结石阻塞胆囊管或胆囊颈引起胆囊积液,积脓等所致。
    4.阻塞性黄疸者,约38%的胆囊癌患者伴有黄疸,胆囊癌患者出现黄疸,提示肿瘤已侵犯胆管或浸润至肝门。

     分型分期

胆囊癌的临床分期不同,在选择治疗方式和判断预后亦截然不同。
    按照UICC的TNM分期系统将胆囊癌临床上分为:Tx:原发肿瘤情况无法评估;Tis:原位癌;T1:肿瘤侵及黏膜或黏膜肌层;T2:肿瘤侵及肌层周围结缔组织,但未突破浆膜或侵犯肝脏;T3:肿瘤突破浆膜层(腹膜脏层);或直接侵犯一个邻近脏器(浸润深度少于2cm);T4:肿瘤浸润肝脏深度大于2cm和(或)侵及二个以上脏器。Nx:区域淋巴结情况无法评估;N0:无区域淋巴结转移;N1:胆囊管、胆总管周围和(或)肛门部淋巴结已有转移;N2:胰头旁、十二指肠旁、门静脉周围、腹腔动脉和(或)肠系膜上动脉周围有淋巴结转移。Mx:远处转移情况无法评估;M0:无远处转移;M2已有远处转移。

     实验室检查

1.生化检查 目前尚无物异性的血清生化学检测胆囊癌的方法,其生化改变仅作为综合参考指标。常提示肝脏损害,胆红质升高以及ALP等酶学指标升高,一些患者癌胚抗原(CEA)和糖链抗原CA19-9呈阳性、特别是后者,可用于辅助诊断和手术后的继续观察。

2.经皮经肝胆囊穿刺及细胞学检查 文献报道胆囊壁穿刺细胞学阳性率为74.3%,胆囊胆汁细胞学阳性率为77.4%,两者并用阳性率为80.9%。

     影像学检查

1.B型超声波 主要表现为胆囊影像增大,轮廓不规则,壁厚不规则,如为乳头状癌,则可见胆囊壁局限性增厚,对合并有胆结石者,应警惕因结石掩盖胆囊癌。B超对胆囊癌的诊断正确率可达85%~90%.

2.CT检查 主要显示为胆囊肿大,囊壁不规则增厚,亦可发现肝脏有无浸润以及肝门及肝十二指肠韧带内淋巴结有无转移。

3.腹部平片 对“瓷样胆囊”癌变者腹部平片可见胆囊还有钙化灶,文献报道“瓷样胆囊”恶性变可达22%。

4.MRI 可见胆囊肿块在T1权重上信号强度大于胆汁,接近肝组织信号程度,在T2权重信号强度增加,但增高低于胆汁的信号强度,故肝组织信号强度增高明显。

5.胆囊造影 可见胆囊壁不光滑,有充盈缺损或伴有结石。

6.ERCP、PTC检查 胆囊癌ERCP常有几种影像特点:①胆囊不规则充盈缺损;②胆内外胆管显影,但胆囊不显影;③胆囊及肝内外胆管均不显影,此表示胆囊癌已属晚期,侵犯肝门及肝外胆管;④对伴有黄疸者,可判断梗阻部位性质。

7.血管造影 血管造影对判断胆囊癌及其浸润程度优于B超及CT,其特点为:可见胆囊动脉扩张,胆囊动脉不规则和中断,胆囊底高低不平以及肿瘤区有新生血管和动脉包绕。

8.内镜超声 与一般B超相比,近年开展的内镜超声技术,避免了肠腔积气和肠内容物对超声结果的影响,可直接经十二指肠扫描胆囊,其对胆囊病变影像显示更清晰,并可根据声图不同而显示胆囊壁的三层结构,对早期胆囊癌诊断及胆囊癌浸润深度的判断具有特别优越性。提高胆囊癌的早期检出率并可根据癌肿浸润程度制定手术方案。

9.经皮经肝胆囊内镜 该方法可清楚地观察胆囊黏膜面形态,胆囊病变的大小以及表面特征并取病理组织活检有利于早期诊断,但该方法的缺点为具有创伤性。

10.腹腔镜检查 可观察胆囊形态、大小、胆囊壁的变化。

     鉴别诊断

胆囊癌的鉴别诊断早期主要与胆囊息肉和胆囊腺瘤鉴别,其主要鉴别点为病变大小,有无带蒂,胆囊壁厚度。在病变>1.2cm,蒂宽,胆囊壁增厚者,应考虑胆囊癌可能。胆囊癌应注意原发性肝癌侵犯至胆囊相鉴别,原发性肝癌因多伴肝炎肝硬化病史,脾大及AFP升高则有助于鉴别。另外胆囊癌经淋巴转移到肝门,引起高位胆管梗阻,则应与肝门部胆管癌相鉴别。

    【治疗概述】

     药物治疗

1.化疗 化疗常用药物为氟尿嘧啶(5-Fu),阿霉素(ADM)和丝裂霉素(MMC)。因胆囊癌对化疗不敏感,所以,上述药物的确切疗效有待进一步观察。

2.其他 可用中药、干扰素、白细胞介素等提高机体的免疫力和患者的自身免疫功能,对延长患者生命有一定帮助。

     手术治疗

胆囊癌因就诊时多属晚期、故治疗效果多年来无明显进展,根治性切除术后5年生存率在2%~3%,对胆囊结石和胆囊隆起性病变做早期胆囊切除术,有助于降低胆囊癌的发病率。

外科手术是胆囊癌的主要方法,其手术方式则根据病变范围,浸润程度,肿瘤的生物学特性以及根据肿瘤的Nevin分期决定手术方案。

1.单纯胆囊切除术 适用于隐匿性胆囊癌和Nevin Ⅰ、Ⅱ期以及TNMO、Ⅰ期的胆囊癌。对隐匿性胆囊癌,癌肿仅局限于黏膜层而未突破肌层,因多在“良性”疾病行胆囊切除,术前、术中均未得出诊断,而在术后病理明确诊断、故单纯囊切除已达根治目的,而且切除术后5年生存率可达100%。

2.根治性胆囊切除术 癌细胞已穿过胆囊壁肌层,累及胆囊壁全层,此时癌肿多沿肝十二指肠韧带淋巴结扩散,或向肝脏浸润,文献报道淋巴结转移常和癌肿浸润肝脏率达50%~83%和66.2%,故应行包括肝叶楔形切除(Ⅳ、Ⅴ肝段区)。胆囊切除、肝十二指肠韧带淋巴结清扫。对单纯胆囊切除术后才经病理诊断发现的胆囊癌,应再行根治性切除,扩大切除范围和淋巴结的清扫。

3.扩大根治性切除 近年随着外科手术技术和手术器械的改进以及对胆囊癌特性的认识,对以往NevinⅣ、Ⅴ期手术禁忌的患者,只要患者一般情况尚好以及无癌肿远处转移,均可施行扩大的根治性手术。其扩大根治性手术范围是在胆囊癌根治性手术的基础上,附加扩大的右半肝切除或胰十二指肠切除以及肝门部和胰头后方的淋巴结清扫术,扩大的根治性切除,可提高患者的长期生存率。

4.姑息性手术 对于已不能施行治疗性切除手术者,姑息性手术目的有二:①引流梗阻上方胆管,减轻黄疸,改善生活质量,延长生命:②切除肿瘤主要病灶,提高术后化疗、放疗的效果。

     治疗技术

1.放射治疗 放射治疗包括术前、术中和术后放疗。文献报道,术前放疗者,可提高手术切除率,但因术前难以精确估计肿瘤大小和浸润范围,故不能正确的控制放射剂量。术中放疗定位准确,可减少邻近组织不必要的放射损伤,一次性放疗剂量可达20Gy。术后放疗为目前常用的放疗方法,主要对原发灶及区域淋巴结的范围进行放疗。应根据肿瘤的大小和部位,并用金属夹作为引导。术后一般外照射4~5周,每周5天,每天1次,每次1.8~2.0Gy,文献报道,放疗对Nevin分期Ⅳ、Ⅴ期的疗效较好。

2.介入治疗 介入包括局部乙醇注射,超选择性动脉内灌注化疗药物,以及PTCD胆道引流等。


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