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    Zollinger-Elison综合症

    【别名】

胃泌素瘤

    【概述】

Zollinge-Elison综合征,亦即胃泌素瘤(gastrinoma)。肿瘤来源于胰岛的G细胞,分泌胃泌素,临床上引起顽固性消化道溃疡。该病最先在1955年由Zollinger和Elison描述,故亦称为Zollinger-Elison综合征。胃泌素瘤临床上少见,发病率约为1/100000人,占胰岛细胞肿瘤的15%~20%,为胰腺内分泌肿瘤的第2位,临床上与极少数十二指肠溃疡的发生有关,约占十二指肠溃疡发病率的0.1%。

    【病理】

胃泌素瘤起源于胰岛的G细胞,肿瘤主要分布在“胃泌素瘤三角”,约30%位于胰腺内,70%位于胰外,以十二指肠为多见(第一段71%,第二段21%,第三段8%),其次为十二指肠和胰周的淋巴结。肿瘤可单发,也可为多发,尤其在MEN-l。多发者肿瘤分布范围较广,肿瘤可原发在肝、肾上腺、纵隔、肺、卵巢等器官。胰内胃泌素瘤以胰头和胰尾为多见,约20%的病例为全胰腺分布。肿瘤的大小可随发生部位不同而改变。73%的胰内胃泌素瘤直径≥3.0cm,而77%的十二指肠胃泌素瘤直径<1.0cm,平均为0.8cm。

光镜下形态为瘤细胞大小较一致,由小圆形、多角形、立方形或柱状细胞构成。瘤细胞核异形明显,但核分裂罕见。免疫组化显示,有相当一部分胃泌素瘤除了抗胃泌素抗体呈强阳性外,胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胰多肽等抗体也可呈阳性反应。电镜下胃泌素瘤的分泌颗粒,可为正常的G细胞颗粒或与G细胞不同的不典型颗粒。多种激素分泌的胃泌素瘤可有多种不同的内分泌颗粒。

50%~90%的胃泌素瘤为恶性,生长较缓慢,但常出现肝转移,发生率约为25%。直径>3cm的胰内胃泌素瘤,肝转移的发生率为61%,而发生在十二指肠直径较小者的胃泌素瘤,肝转移的发生率只有5%。

由于光镜或电镜下难以判别肿瘤的良恶性,只有当肿瘤出现周围器官浸润或远处转移时,才可诊断为恶性。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

临床上出现下述表现者,应高度怀疑胃泌素瘤:①十二指肠溃疡伴高胃酸分泌,严重的反流性食管炎;②十二指肠溃疡经常规的足够疗程的抗溃疡治疗无效;③十二指肠溃疡伴慢性脂肪泻。④多发性溃疡或溃疡部位不典型。

1.定性诊断 胃泌素瘤的定性诊断有赖于基础胃酸(BAO)和血清胃泌素的测定。BAO>15mmol/h或胃酸浓度>100mmol/L可考虑本病。BAO>25mmol/L或血清胃泌素>500pg/ml可确诊。血清胃泌素<500pg/ml者可做胃泌素激惹试验。临床上常用的激发试验为促胰液素激发试验,阳性率可高达96%以上。方法为:30s内静脉注射粗胰液素2CU/kg,在注射前5min、注射时和注射后2、5、10、15、20min做血清胃泌素测定。正常人注射后血清胃泌素下降、不变或轻度升高。而胃泌素瘤患者注射后血清胃泌素明显升高,升高幅度>200ng/L。

2.定位诊断 精确的定位是胃泌素瘤治疗中的关键措施。目前胃泌素瘤的术前定位检查,有赖于影像学检查。常规影像学检查对胰腺胃泌素瘤诊断的敏感性见表47-9。

表47-9 常见影像学检查对局限性胃泌素瘤诊断的米感性和特异性
    

(1)由于受到肿瘤的部位和大小的影响,影像学检查对胃泌素瘤的定位诊断有一定的局限性。对于十二指肠胃泌素瘤,超声的检出率为0,而CT亦只有12%。对肝外的胃泌素瘤,当肿瘤直径<1cm时,超声和CT的检出率均为0;当肿瘤直径在l~3cm时,检出率分别为15%和30%;当肿瘤直径>3cm时,检出率可达100%和95%。
    内镜超声(EUS)由于可避开腹壁肥厚、肠道的影响,可检出直径>0.5cm的胰腺胃泌素瘤,其敏感性可达70%~94%,特异性为95%~100%。对于十二指肠胃泌素瘤,敏感性亦可达50%。
    

(2)生长抑素受体闪烁扫描(somatostatin receptor scintigraphy,SRS):由于大部分功能性内分泌肿瘤细胞富含生长抑素受体,故设计了In-DTPA标记Octreotide(octreoscan),利用ctreotide特异性与生长抑素受体结合,来检测肿瘤的原发病灶。SRS检查的阳性率可达80%~100%,尤其适合发生在“胃泌素瘤三角”以外的病灶,如肝脏、肾上腺、骨、纵隔和肺。EUS和SRS联合检查,对胰周、十二指肠区域的微小病灶,检出率可达90%。

(3)选择性动脉胰泌素注射试验(SASI):由于胃泌素瘤细胞有胰泌素受体,与胰泌素结合,可引起胃泌素的释放。SASI利用这一原理,通过向瘤体的营养动脉注入胰泌素,激发胃泌素的释放,从而可获得定位诊断。SASI可检出直径4~5mm的肿瘤,同时亦可鉴别肿瘤是否为功能性。

     临床表现

胃泌素瘤的好发年龄为50岁左右,最小为7岁,最大为90岁。男女发病比例为2.3:1。85%患者伴有上消化道溃疡。胃泌素瘤引起消化道溃疡的特点为:①30%的溃疡为多发或发生在不典型的部位,如食管下段、十二指肠降部、空肠等;②溃疡难治,常规抗溃疡治疗难以达到完全缓解或缓解后在短时间内复发;③手术切除溃疡后,很快复发;④溃疡易出血和穿孔,约25%的患者溃疡伴出血,20%患者伴穿孔。

第二常见的症状为腹泻。65%的患者出现慢性腹泻,以脂肪泻为主,与肠道激惹综合征相似。脂肪泻与胃泌素刺激胃肠道和胰胆道过量分泌有关。长期腹泻可导致消瘦、水电解质失衡。
    约50%的胃泌素瘤患者可出现反流性食管炎,部分病例病变严重,可伴有溃疡、狭窄和Barrett食管。其他表现为合并MEN-1的表现,最为常见的如甲状旁腺瘤、垂体瘤等。

    【治疗概述】

1.抑酸治疗 抑酸治疗主要是抑制高胃酸分泌,促进溃疡愈合,同时也是手术治疗前必要的术前准备。常用的药物有H2受体阻断剂,质子泵阻断剂等。有奥美拉唑治疗,可使患者胃酸分泌减少70%~100%,4周溃疡愈合率为90%~100%。药物用量要比常规抗溃疡要大。若同时伴有幽门螺杆菌感染,亦需同时治疗。

2.全身化疗 全身化疗适用于病变广泛,手术不能切除者,或出现肝转移者。全身化疗对胃泌素瘤的疗效肯定。常用的有效的药物为链佐霉素(streptozotocin,STZ)、5-FU、柔红霉素(DRC)。有报道联合 STZ和5-FU治疗,其中位缓解期可达 26个月。STZ 500mg/m2,5-FU 400mg/m2均为连续用5d,6周为 1疗程。Moertel报道,STZ+DRC为最有效,18%的患者经治疗后,肿瘤缩小,5年生存率为30%。

     手术治疗

由于胃泌素瘤50%~60%为恶性,故凡是能手术切除者,应即予切除。但是由于肿瘤的多发性,又或由于肿瘤的部位隐蔽和病灶微小,术前没有检出,限制了手术根治本病。一般而言,胰外胃泌素瘤约65%可获得切除,而胰腺内的胃泌素瘤只有15%~20%可获得切除。
    为提高本病的手术切除率,要求术前做好充分的检查,尽量避免遗留病灶。术中仔细探查,对可疑的病例,可做术中超声检查或十二指肠切开探查。据Michigan大学的一组研究表明,术中十二指肠切开探查,可发现直径1~2mm的黏膜下肿瘤。
    

手术切除的方式视肿瘤的部位和数目决定,目前一般不主张做全胰切除、全胃切除。常用的术式包括肿瘤局部切除、胰体尾切除、胰周淋巴结清扫。有以下情况者,可考虑做胰十二指肠切除:①胰头十二指肠区多发性肿瘤;②胰头巨大肿瘤,无法做局部切除;③胰头十二指肠区多发性淋巴结转移;④术前诊断提示肿瘤位于胰头十二指肠区,但术中未能发现肿瘤。

手术治愈的标准:空腹胃泌素浓度正常,胰泌素激发试验阴性,影像学检查阴性。

    【预后】

随着医学影像学技术的进步、手术技巧的提高和强有力抑酸药物及化疗药物的应用,胃泌素瘤的整体预后已获得提高,Mignon报道144例,10年生存率为55%。但是,肝转移仍是响患者预后的重要因素。伴肝转移者,其5年生存率<50%。


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