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    肾母细胞瘤

    【别名】

肾胚瘤,肾肌腺肉瘤,肾胚胎性恶性混合瘤,肾胚细胞瘤,维尔姆斯瘤,Willms'瘤

    【概述】

肾母细胞瘤又称肾胚瘤。自1899年德国外科医生Max wilms首先报道并描述该瘤后,又称此瘤为wilms瘤(下称WT)。在20世纪50年代该瘤的长期存活率不到20%。1969年以美国为首的国际性研究机构(National Wilms Tumor Study——NWTS)约每10年进行一阶段性研究总结,从此疗效大为提高,而且从病因学、病理学、遗传学、分子生物学角度对该瘤的诊断、治疗及预后等方面,均有不断更新的观点与方法。从1969年1月到1997年6月,已有5次报道总结。肾母细胞瘤的患者长期总存活率达95%~98%。

    【流行病学】

     分布特点

可发生在任何年龄,3岁以下幼儿多见。白种人儿童发病8.1/100万,有色人种发病率更高。男女发病率大致相同(0.97∶1.0)。双侧肿瘤的发生率在3.3%~8%,作者单位占5.6%。

WT常伴发其他先天性畸形,约占12%~15%。最常见的畸形有以下几种:
    1.WAGR综合征  ①无虹膜症(aniridia);②泌尿生殖系统畸形(genitourinary malformation),以隐睾症、尿道下裂、小阴茎及真两性畸形等常见;③智力障碍(mental Retardation);④肾母细胞瘤(wilms tumor)。发生率有报道高达33%。

2.Denys-Drash综合征  (D-D综合征)。

3.Beckwith-wiedemann(B-W)综合征  本综合征主要特点是内脏-肥大(肝、脾、肾、半边肢体肥大、巨舌症、肿大器官发生倾向性大,有报告高达50%。此外还有早期肾功能衰竭。

Perlman、Sotos综合征、18三体综合征也发现该瘤,且发病率高。因此把上述综合征患者作为肾母细胞瘤的易感倾向性高危人群,作为围肿瘤随诊必要,是值得重视的问题。

    【病因与发病机制】

根据Kundson的两次打击致癌理论,WT的遗传率应在33%以上,一部分多中心起源的及一部分双侧肾母细胞瘤与遗传有关。已知约1/3的患者有11P13-WT1基因的缺失。11P15基因的缺失在不同程度上源于母亲,所以和其他恶性肿瘤一样该病的病因和发病机制仍需进一步探讨。

    【病理】

1.大体病理  肿瘤发生在肾实质的任何部位,上极多见。早期可见纤维组织包裹,分界明显。实质性,切面常呈鱼肉样改变,巨大肿瘤中央液化坏死则表现暗红色。

2.形态学  包括三种成分,即胚胎型以小圆形蓝染细胞为主,第二种间质型以高分化的间叶组织为主,第三种上皮型以肾小管上皮呈不规则排列构成,还有三种成分混杂的混合型作为四种。这是NWTS 1~2所提出的,但这些形态学类型并不预示预后。1997年6月,NWTS-5指出,决定形态学的最重要因素是有或无弥漫性间变细胞的存在。间变细胞特点是肿瘤细胞核直径大于其他肿瘤细胞直径的3倍,有三极有丝分裂细胞存在。因此也根据间变细胞的存在如否分为预后良好型(favorable histologoc types,FH),预后不良型(unfavorable histologic types,UH)2种。局部间变者属FH型,即在原发肾内肿瘤中发现间变的胞核出现于分散的病灶中,包膜外没有肿瘤的蔓延,未发现严重的胞核异形性。而UH型则为弥漫性间变型,间变细胞超出肿瘤包膜外,在肿瘤间变细胞有明显的核质异形性,核深染,间变细胞在肾内血管浸润,肾外侵犯或出现微转移灶,在随机的活检标本中都可以发现间变细胞者属UH型。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

1.临床症状四大特征  即腹部包块、高血压、贫血、血尿,一般诊断不难。

2.影像学检查
    (1)腹部B超:声像图为混合低回声图,因为肿瘤的坏死、液化及肾盂积水所致。肿物显示在脊柱侧前方。为首选无损伤性的检查法。

(2)放射学诊断胸部X线排除肺转移癌,胸部CT、腹部CT必要时要注意加76%泛影葡胺做增强扫描。注意肿瘤与下腔静脉、腹主动脉、肾门血管之间的粘连、注意血管瘤栓的存在及周围淋巴结肿大情况,对临床上手术计划的制定有着重要意义。

(3)IVU是诊断该病的主要方法,特征是肾盂肾盏的变形、受压移位或充盈缺损,由于肿瘤牵拉致肾盏被拉长。作者有一例肾中盏的肿瘤,静脉造影报道对侧中盏伸长,可能与先天变异有关,而忽略了做加强的CT扫描,结果对侧为同时发生在中盏的双侧WT。下极的肿瘤压迫推移输尿管上段,不仅肾盏变形,输尿管上段也受压呈弧形向内前方移位。当肿瘤全肾浸润时,患侧肾功能受影响而不显影。因肿瘤关系,造影时不做腹部加压,必要时做双倍剂量造影,[单剂量是76%泛影葡胺(0.7ml/kg)]及延期造影,以便更清晰地观察肾脏的功能与形态。

(4)实验室检查:常规肾、肝功能检查及血、尿分析之外,还应做分子生物学遗传学的检查。WT患者有染色体11P13的缺失,约50%的病人有11P15杂合子缺失。肾母细胞瘤的基因改变是非常复杂的,WT1基因在肾母细胞瘤的生成中起的作用尚需进一步研究。肿瘤细胞染色体16q杂合子缺失,1P缺失常发生在间变型肿瘤,预后差。而双倍体肿瘤预后好,所以分子生物学标记不仅可诊断肿瘤的特性,也可作为确定治疗方案的参考。

     临床表现

1.腹部包块  特点是无痛性包块,多在无意中发现,如单侧肿瘤常局限于季肋部下,早期不超越中线,活动度小,表面光滑。较韧实的肿物,呈圆形或卵圆形。如双侧性肿物可见腹部不规则的隆起,双季肋部饱满硬实,是双侧肿瘤的典型表现。

2.低热消瘦  病情发展一般不是急速下降,故肿瘤消耗性病变的恶液质不典型,少数病儿可出现中低度热和轻度消瘦,生长发育缓慢,体重不增为主。

3.头痛高血压  没有特异性生物学标记,但少数肿瘤分泌肾素致高血压,但本病多好发于2~3岁的幼儿,不会表达,往往被忽略。小儿有阵发性痛苦、脸红者要加以注意。

4.血尿  肿瘤组织破坏肾盏进入肾盂时才出现,有时以突然发作的一次无痛性肉眼血尿进住儿科,常规做尿路细胞学、影像学检查时才被发现有局限的肾盏小肿瘤。一般有不到10%病人以血尿主诉来诊。显微镜下血尿的病人也不超过1/3。

     鉴别诊断

根据病史、临床表现、IVU、B超、CT以及必要时的MRI检查,诊断不难。但如神经母细胞瘤来源于肾上腺,直接向肾浸润生长时则存在一定困难(详见“神经母细胞瘤”的鉴别诊断)。

    【治疗概述】

     药物治疗

该瘤细胞对化疗药物如长春新碱(vincristine,VCR),放线菌素D(更生霉素,actinomycin D.高度敏感。为了提高肿瘤的可切除率及全切除率,主张手术前对Ⅱ期以上的患者,双侧肾母细胞瘤患者常规做手术前化疗,这是提高5年生存率的关键,下面重点介绍NWTS-5肾母细胞瘤的化疗方案及其适应证。

(1)化疗方案I
    适应证:①Ⅱ期-Ⅳ期/DA;②Ⅱ期-Ⅳ期/高危组。
    剂量:C-Cyclophosphamide,环磷酰胺[14.7mg/(kg·day)×5,iv]
       C*-Cyclophosphamide[14.7mg/(kg·day)×3,iv]
       E-Etoposide(vp16)[kg/(kg·day)×5iv]
       V-Vincristine,长春新碱[0.05(mg·kg,iv)]
       V*-Vincristine(0.065/mg/kg,iv)
       D-Doxorubicin阿霉素(1.5mg/kg/iv)
    
    XRT-放射治疗
    方案1 用法表(表50-5)。
    
    表50-5 化疗方案

(2)方案EE-4A
    适应证:低危组、Ⅰ期/FH/FA、Ⅱ期/FH。
    剂量: A-Actinomyin D更生霉素(45mcg/kg,iv)表50-6 EE-4A 用法。
        V-vineristine 长春新碱(0.5mg/kg,iv)
        V*-vineristie(0.067mg/kg,iv)
        EE-4A用法(表50-6)。

(3)方案DD-4A
    适应证:低危组、Ⅲ期~Ⅳ期/FH、Ⅱ期~Ⅳ期/FA
    剂量: A 更生霉素(45mcg/kg/, iv)
        D* 阿霉素(1.0mg/kg, iv)
        D* 阿霉素(1.5mg/kg, iv)
        V长春新碱(0.05mg/kg, iv)
        V*长春新碱(0.067mg/kg, iv)
        XRT-放射治疗
        DD-4A用法见表50-7。

(4)横纹肌肉瘤样肾肿瘤的化疗
    RTK方案:
    剂量: Carbo:Carboplatin,卡铂,16.7mg/(kg·day)×2
        E:etoposide(vp16)3.3mg/(kg·day)×3
        C:cyclophosphamide环磷酰胺14.7mg/(kg·day)×3
        XRT:放射治疗
        RTK治疗见表50-8。

上述治疗方案如针对手术后者,必须在手术当天开始化疗,第9天开始放射治疗。

化疗的毒副作用方面,放线菌素D有神经系统毒性和便秘、恶心、呕吐、肝毒性及骨髓抑制,重者可导致血小板减少症。阿霉素有导致心肌毒性、皮肤色素沉着、药物外渗引起皮肤坏死的危险以及骨髓再生障碍或发育不良及骨髓细胞性白血病。环磷酰胺的毒性是骨髓增生、出血性膀胱炎、不育症、骨髓发育不良或髓细胞性白血病。

     手术治疗

以手术切除为主,手术后选择化疗与放疗,但Ⅲ~Ⅳ期肿瘤,目前公认应延期手术。先行化疗2~3疗程后,待肿瘤体积缩小、包膜增厚时手术可以减少手术中因挤压瘤体破裂大量污染腹腔,而增加肿瘤的分期危险。所以延期手术后再放化疗,可以大大提高疗效。曾有人提出扩大根治术腹膜后淋巴清扫术的问题,但经近10年研究证明,手术时遇到肾门及主动脉、腔静脉及肾门区域淋巴结肿大者,给予解剖切除送病理检查外,不应做常规扩大根治腹膜后淋巴清扫术。其4年生存率与清扫术无显著意义。但淋巴结转移癌阳性者5年生存率明显减少,手术后在肾周筋膜周围固定钛夹标记以备手术后放射治疗之需。

双侧WT手术原则为对同时发生的双侧WT,早中期病例常局限在一个肾极限,选择化疗1~2个疗程后,再做双侧半肾切除术,以求最大限度地保存剩余肾组织和功能。

     治疗技术

放射介入治疗  即在CT引导下,经股动脉插管到肾动脉,在直视下进行肿瘤营养动脉化疗及栓塞术,这是直接大剂量局部化疗的一种有效方法。一般在5~7d内,肿瘤可缩小1/3以上,取得良好效果。这也是最大限度保护肾功能的一个好方法,因为肿瘤包膜更清楚,3~4周后便于把肿瘤摘除。放疗是对Ⅲ~Ⅳ期及FA/DA型病人,根据病变情况,除手术野及淋巴结转移灶以外,肝、脑的转移灶也同时选择放射治疗。剂量选择一般不超过20~25Gy。分20d完成,最好在手术后第9天开始接受放疗。

    【预后】

1.影响预后因素是患儿年龄越小,分期越低,细胞分化程度越好的FH型肿瘤,预后越好。

2.Ⅰ期肿瘤中部分病人只需肾切除术,不做化疗和放疗。病人<2岁,肿瘤重量<500g,预后好。因此测知肿瘤的准确重量很重要。

3.肿瘤的包膜浸润,微型分期与血管瘤栓有关。肿瘤细胞的DNA含量增加与预后有关,双倍体肿瘤DNA含量增加的肿瘤预后较好,单倍体肿瘤在间变型肿瘤常见预后不良。利用分子生物学技术做标记物并结合临床分期与病理分型选择化疗方案是提高预后的重要因素。

    【预防】

WT的发生与多个综合征有关,对D-D综合征,无虹膜症,Beckwith-weidemann综合征,WAGR综合征,半偏肢体肥大症的患者,发生率明显增高,相对风险比增高,因此对这些高危人群进行围肿瘤随诊的必要性,与提高小儿肾母细胞瘤的早期诊断有正相关。另外对一些癌前期症状群如低热、消瘦、贫血、发育迟缓的小儿,定期做B超腹部扫描也是一种防癌措施,值得推广。


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审核人:黄玉丽      
最后修改人:黄玉丽      





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