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    神经母细胞瘤(小儿)

    【概述】

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)起源于肾上腺和脊柱旁交感神经链,由未分化的交感神经细胞所组成。其恶性度极高,生长迅速病程短,有时主瘤未被发现而转移瘤已很明显,早转移、疗效差为其特征。是小儿常见的恶性实体瘤之一,仅次于肾母细胞瘤。好发部位为肾上腺及脊柱旁交感神经链,80%发生在腹膜后。胸部颈部较少见。好发年龄为3~6岁,中山医科大学附一院1980~1999年收治小儿神经母细胞瘤118例,60%在5岁以前,男性多见。该瘤一般首诊时已属晚期。

    【病因与发病机制】

凡是有交感神经元细胞的部位都可发生NB。肿瘤的发生机制尚待进一步研究。但NB的生物学特性是比较特殊的,即有一少部分婴幼儿期神经母细胞瘤可自行转化为良性的神经节细胞瘤,而其细胞转化规律尚未被掌握,其细胞的凋亡由什么特殊物质来调控,也有待进一步阐明。另一方面染色体缺失、基因复制与细胞DNA含量及细胞端粒酶活性,均可影响肿瘤的发生与发展过程,具体的相关机制至今尚未明。

    【病理】

根据肿瘤细胞的成熟度和细胞核的有丝分裂-核碎裂指数MKI分为两种类型,如果肿瘤基质不足,主要由占优势的原始神经细胞组成者,为预后良好的顺利型组织形态,如果患者年龄仅18个月,显示细胞有丝分裂或核裂解数目少于200/5000个细胞,也属顺利型。如果神经细胞占5%为分化型和有丝分裂/核裂解指数<100/5000个,年龄虽>18个月,也属顺利型,其他如肿瘤的基质丰富属不顺利型。

根据1997年INSS(国际神经母细胞瘤系列研究组织,International Neuroblastoma system study)把Evans分类法及国际儿童癌症研究等组织的各种病理分类法,统一世界著名神经母细胞瘤的病理和诊断方面专家,对该瘤进行研究取得共识。

国际病理分类法 预后良好型:年龄<1.5岁,低或中等MRI肿瘤,1.5~5岁,中分化和低MRI神经节神经母细胞瘤,与年龄无关的混合型均属预后良好型。

预后不良型:大于1.5岁,高MRI肿瘤,1.5~5岁,其肿瘤细胞未分化或分化差,中或高MRI肿瘤,及5岁以上所有肿瘤均属预后不良型肿瘤。

核裂解指数(MRI)的分类标准
    MRI:低:<2%或100/5000肿瘤细胞
    中:2%~4%或100/5000个肿瘤细胞
    高:>4%或>200/5000个肿瘤细胞

    【诊断要点】

     诊断要点概述

NB由于临床症状不典型,又因肿瘤进展快、病程短特点,首诊时已属晚期瘤。但作者经验认为,对癌前期症候群,注意好发年龄。低热、关节痛、消瘦或生长迟缓、慢性腹泻等,列为神经母细胞瘤的高危人群,而进行相应的分子生物学或血清酶学等神经母细胞瘤标记物的检查,可以做到早期诊断或提高早诊率。日本全国从1975年统一开始从出生到6个月婴儿,统一做尿VMA的测定,随着VMA的高值做围肿瘤的随诊,因此早期发现患者,1985年开始,全国统一了对晚期神经母细胞瘤的治疗方法。中国沈阳医科大学二院也进行10万0~6个月婴儿的尿VMA随诊,发现4例早期神经母细胞瘤,但这种流行病学的调查对高危人群的围肿瘤随诊,虽效果确切,但消耗人力物力太大,不宜广泛推广应用,因此对下列高危人群进行筛查是提高神经母细胞瘤早诊率的重要方面。

反复低热、消瘦、贫血或生长缓慢,固定体位的骨关节痛,反复原因不明的水样泻患儿,定期进行B超、24h尿VMA检查,这是肿瘤细胞代谢产物儿茶酚胺的衍生物,绝大部分肿瘤患者是增高值,B超腹部扫描也是一种首选的诊断手段。

影像学检查还有CT、MRI、IVU,NB尚需与WT进行鉴别诊断。

     分型分期

根据1997年INSS对神经母细胞瘤的临床分期标准如下:

1期:局限于原发区域的局限性肿瘤,完整切除,有或无镜下残留,同侧或对侧淋巴结证实镜下无转移。
    2A期:单侧肿瘤不能完全切除,但同侧和对侧淋巴结镜下无转移。
    2B期:单侧肿瘤完全或不完全切除,但同侧淋巴结阳性,而对侧淋巴结镜下无转移。
    3期:肿物侵犯超越中线,或不伴局部淋巴结转移,或单侧肿瘤有对侧淋巴结转移或中线肿瘤有双侧淋巴结转移。
    4期:肿瘤扩散到远处淋巴结、骨骼和骨髓、肝、其他器官。
    4S期:证实原发瘤在1期或2期,而远处转移局限在肝、皮肤或骨髓。且仅限于1岁以内婴儿。

     临床表现

1.全身症状  由于神经母细胞瘤有早期转移和扩散特点,常常以转移癌症状为主诉,经血道转移如骨髓、肝、颅骨、脑等远处转移的症状首先表现,故临床上患儿主诉关节痛、低热、消瘦、贫血为首诊症状,常误导诊断为关节炎、贫血待查,甚至白血病等。神经母细胞瘤全身症状虽没有特异性,但因病程短,患儿病情可在短期内恶化。

2.肿瘤特征  因肿瘤起源不同而异。起源于肾上腺的,肿物位于腹膜后季肋部深面,早期为圆形光滑的,但固定、硬实,因浸润性生长迅速,很快凸出包膜外而表面不光滑,且向中线生长,肿物越过中线。如来自颈部神经节、神经丛,则为颈外侧肿物,常早期淋巴结转移,而误诊为淋巴结结核或霍奇金病,早期出现颈交感神经压迫症状群(Horner征)。如肿物来自盆腔直肠后骶前交感神经链,则肿物表现以压迫直肠与膀胱的症状,可出现尿潴留及肛门括约肌松弛、大便失禁。直肠指检可见直肠后肿物,巨大肿物更可压迫两侧输尿管引起肾积水及髂静脉回流障碍,而至下肢水肿。如肿物来自交感神经链的,常见为胸段或腰1~2段,常呈哑铃状生长,部分通过椎间隙向入椎管内伸展,则患者表现下肢无力,最后麻痹性瘫痪。

3.腹泻  顽固性腹泻,又称水样泻,为神经母细胞瘤少部分病人的特殊临床表现,肿瘤细胞分泌一种在血浆的物质“血管活性-肠肽”(vaso-active intestinal peptide, Vip),抑制肠黏膜对水分的吸收,故患者表现为慢性水样泻、失水征。常被误诊为“秋季腹泻、夏季腹泻”而误延治疗,最后因消瘦失水,给患者更衣时无意中才发现腹部肿物而诊断。手术摘除肿瘤腹泻即终止。

4.转移瘤的特征  上面已述患者骨转移常同固定的骨关节痛而被误诊关节炎。但该瘤也常转移到眼眶,最引人注目的是早期表现眼眶周围软组织充血、淤血,由于球后视神经浸润,至眼球突出,眼睑水肿、眼角皮肤淤血,有称“猫眼”征。因肿物压迫最后视盲。虽有时肿瘤摘除、化放疗以及“猫眼”征消失,但视力却常常是永久性损害。

5.肝和皮下的转移瘤  病人肝脏巨大、表面光滑、硬实,同时全身多处可触皮下活动结节,硬、表面轻度紫蓝色,患者表现为严重贫血,血小板减少,24h尿VMA/HVA显著增高而被诊断NB,这种情况90%肿瘤来源于肾上腺,其特殊的巨大肝内瘤细胞的浸润及皮下结节,而无骨骼的转移瘤,这就是国际上分期的4S期特征。

    【治疗概述】

NB瘤总的4年生存率不到70%,治疗原则是根据患者的年龄、疾病的分期、生物学特性而定。INSS的分期系统一致认为I期患者以手术为主,90%可望治愈。

1.外科处理原则
    (1)局限性肿瘤:早期手术治疗,采取脐上横切口,充分暴露下腔静脉、肾静脉情况下,游离肿瘤,肾上腺局限性NB,摘除肿瘤尽量保护肾脏,避免对肾门血管的分离刺激,减少血管痉挛对手术中与手术后肾门血管痉挛缺血所带来的肾功能改变。

(2)晚期肿瘤:即高危组患者主张延期手术的原则,即肿瘤超过中线,CT或MRI、B超等影像学检查证实腹膜后淋巴结肿大,腔静脉与腹主动脉被肿瘤包裹或与椎管呈哑铃型的肿瘤,主张做延期手术,先给予4联以上的联合化疗4~8个疗程后,待肿瘤缩小,转移灶消失之后,再做延期手术或二期手术根治。

2.放射治疗  对3期患者超越中线,淋巴结阳性,或阴性患者但原发灶有残余瘤者,主张手术后加放射治疗。每周5次,每个部位放射量1.5Cy,共24Cy,虽延期手术加放化疗综合治疗,但4期患者3年生存率也不到10%~40%。骨髓移植或周围血干细胞移植是在大剂量化疗诱导下的综合治疗,本节略。

3.化疗  日本1985年经过10年的流行病学研究之后,也存在不少晚期患者,因此日本全国统一了晚期神经母细胞瘤的化疗方案:即环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和顺铂方案。具体剂量根据患者年龄、身体条件及肿瘤的分期分类,选择四联或二联、三联疗法,剂量参考如下:环磷酰胺1200~1500mg/m2,长春新碱1.5mg/m2,阿霉素40~50mg/m2,顺铂90mg/m2,ACNU 100mg/m2,疗程用84周,每5周1次。

INSS的化疗方案如下:
    方案I:卡铂 560mg/g/m2,或18mg/kg,iv,1h/d×1
     Etoposide 120mg/m2或4mg/kg iv 2h/d×3
     每5周1次,2年
    方案Ⅱ:环磷酰胺 1000mg/m2或33mg/kg,iv,1h/d×1
     阿霉素 30mg/m2或1mg/kg,iv,15min~1h/d×1
     每5周1次,2年

总之,手术或延期手术,化疗、放疗加骨髓移植总的疗效仍不能令人满意。作者单位近年来开展在CT引导下做肿瘤血管造影,化疗及栓塞,7~14d后肿物明显缩小,必要时3周后再做一次介入化疗,对晚期神经母细胞瘤的手术可切除率提高,可望提高该病的5年生存率。

    【预后】

尽管目前分子生物学、细胞病理学、分子病理学的进展,但NB其预后是不能令人满意的,因此通过寻找肿瘤细胞的生物学特性来预测预后或选择化疗方案,成为当前研究和探讨的新课题,下面简述与预后有关的因素:

1.年龄  1岁,Ⅰ期,Ⅱ期≤1岁,4s型,FH型,预后良好。

2.血清学标记物  铁蛋白(SFE)、乳酸脱氢酶(LDH),碱性磷酸酶(AP),神经烯醇化酶(NSE),(GD2)端粒酶(felomerase),测定水平升高,均在Ⅲ~Ⅳ期进展期NB,呈活性的高值,UH型病人肿瘤摘除血清值相对下降,如NSE>100ng/ml,3年无瘤生存率不到10%,则预后差。

3.染色体倍性,细胞遗传学的分子生物学方面
    (1)NB细胞出现染色体结构异常,双突变,双倍体,短臂缺失,长臂断裂,异位者预后不良,有1p1,2,1p34,36,2p24Xq,11q21,223q,17q等,而单倍体,三倍体肿瘤预后良好。
    (2)NB抑制基因的生物学行为。
    (3)N-MYC基因扩增,TRK-Y基因的不表达或低表达,p53基因突变,异位,NF1基因的突变,CD44的低表达,H-Ras基因的不表达,均出现在Ⅲ~Ⅳ期NB,4年生存率为0。

    【预防】

开展对0~6个月婴儿尿VMA的普查是发现早期病人的一种有效方法,但消费昂贵,在许多国家难以普遍推广。但提高对儿童癌症的认识,对高癌家族的及高危人群的防癌随诊是提高该病的早期诊断率,提高生存的有效措施。


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