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    前列腺癌

    【概述】

前列腺癌的发病率在欧美国家居男性肿瘤的第2位,在我国发病率较低,但有显著增长趋势。据国外统计,活到84岁的男人患前列腺癌的可能性为15%,而80岁以上患前列腺潜伏癌高达25%,但发展为临床癌者占极小部分。前列腺增生症手术的标本经系统病理检查发现前列腺癌(即偶发癌)在西方国家占8%~22%,我国统计为4.9%。
    前列腺癌的发病率在世界范围内很不一致,有明显的种族差异。目前发病率为加拿大、南美、瑞士和大洋洲为30~50/10万男性,欧洲多数国家和以色列约为20/10万男性,中国、日本、印度等亚洲国家低于10/10万男性,美国1996年的发病率为135/10万男性。自广泛应用PSA作为筛选方法以来,早期中分化的前列腺癌发病率明显增高,由于能更多发现早期患者,死亡率却有所降低。

    【病因与发病机制】

前列腺癌的发生是遗传基因和环境因素相互作用的结果。肿瘤的发生、进展是阶段性进行的,某些原癌基因被活化,使细胞增殖、分化无限制的进行;某些抑癌基因失活,细胞凋亡机制失控,导致癌的发生。可能与发病有关的外在因素,如性活动较多者睾酮水平较高,而在前列腺内转化为双氢睾酮(DHT)可能为促发因素;食物富含红色肉类、饱和脂肪、单不饱和脂肪、α亚油酸,常与恶性程度大的前列腺癌有关;最近还有人提出多吃番茄和其他含Lycopene的食物对预防前列腺癌可能有效。前列腺癌患者血浆内抗氧化剂Lycopene浓度明显降低。遗传因素至为重要,受影响的染色体有Y缺失,7、8和X获得,6q、7q、8p、10q、13q、16q、17q、18q、间质缺失,PTEN/MMAC-1缺失尤其重要。类固醇52还原酶(SRD5A2)基因的A49T变异,使发病率显著增加。近年来的研究有:①与前列腺癌发生有关的基因可能有ras基因过表达或点突变(P21蛋白染色阳性)与癌进展、转移有关;②RB基因突变,失去抑癌作用;③P53基因误义突变,丢失对细胞周期的负调控活性。

雄激素刺激和维生素A、D缺失可能为致病的危险因素。X染色体中雄激素受体(AR)第1外显子的CAG长的重复,可能对雄激素过度刺激有保护作用。维生素A、D受体数目增多可能与前列腺癌发病较迟有关。AR变异使其功能异常,致癌细胞逃避激素控制,其变异已达374种。AR表达质与量的改变(丧失,改变,获得新的功能)使雄激素调控失衡,导致前列腺腺细胞过度增殖、分化,因而促使癌的发生。

前列腺癌起源于腺上皮,好发部位在外周带,起源于中央带的只占5%~10%。肿瘤沿带间疏松组织迁延至精囊,沿神经侵犯至脊髓,浸润周围组织及经血行转移。

    【诊断要点】

     分型分期

前列腺癌按癌细胞分化程度,分为Ⅰ级(高分化)、Ⅱ级(中分化)、Ⅲ级(低分化)。临床分期一般常用TNM分期与Whitmore-Jewett分期(A至D期),标准如下。
    ①T1a(A1):TURP偶发肿瘤,占手术切除标本的5%或多或<5%;
    ②T1b(A2):TURP偶发肿瘤,大于切除组织的5%;
    ③T1c(B0):PSA增高,扪不到肿瘤直肠B超也未见到肿瘤;
    ④T2a(B1):肿瘤占一叶的一半,或少于一半;
    ⑤T2b(B1):肿瘤超过一半以上,另叶正常;
    ⑥T2c(B2):肿瘤侵犯双叶;
    ⑦T3a(C1):单侧包膜外扩散;
    ⑧T3b(C1):双侧包膜外扩散;
    ⑨T3c(C2):肿瘤侵犯一侧或双侧精囊;
    ⑩TxN(D1):淋巴结转移;
    ⑾TxNxM(D2):远处转移。

    【治疗概述】

1.警惕等待 低“级”、低“期”前列腺癌一般生长缓慢,很少在10年内引起死亡。临床上有采用警惕地等待(watchful waiting)的方案:①不治疗癌,直至有局部迁延或转移才用姑息治疗;②不治疗癌,直至PSA检查证明病情进展才作治疗。由于定期检查的安全性仍待研究,此种方案只适用于预期寿命小于10年的早期局限性前列腺癌患者。远期随访无转移的保守疗法患者,有50%最终死于前列腺癌。临床局限性前列腺癌施行根治性前列腺切除术,远期疗效最佳。

2.根治性前列腺切除术
    手术适应证:①癌局限于前列腺内或局限于切除标本内。②60岁以下患者无明显心血管疾患,预期寿命长,术后性功能保存率高;60~70岁患者心血管疾患并发率高,若一般情况良好,适宜施行手术;70岁以上患者盆底多萎缩、薄弱和血供减少,术后尿失禁发生率高

理想的根治性前列腺切除患者为年龄较轻,预期寿命有15年以上,肛门指诊前列腺可活动,分期T1或T2,高或中分化,血清PSA<10ng/ml的患者。开放性手术是经下腹部切口探查盆淋巴结,证实无癌转移后,经耻骨后途经切除前列腺及精囊,将膀胱颈与尿道膜部吻合。术中保留主理阴茎勃起的血管神经束,术后保存性功能总的成功率达68%。在较高部位切断背侧血管复合体不切断耻骨前列腺韧带使膀胱尿道吻合口固定于高位,可减少尿失禁发生率。根治性前列腺切除的疗效较其他疗法优越,文献报道Gleason评分2~3,4~6和7~10的15年生存率相应为93%、82%和71%。原发于外周的癌较原发于移行带者预后差。近年来有学者使用腹腔镜施行前列腺根治切除,认为此法操作容易、效果好、术中出血量小,手术及术后并发症少。据目前可查文献分析,根治手术前使用新辅助治疗,对生存期并无改善。

3.放射治 文献综述(1988~1995)分析1765例T1b、T1c和T2期肿瘤使用外照射治疗,随访9年,多数患者年龄超过70岁,初诊PSA≥20ng/ml。5年无瘤、无生化失败者生存率为85.0%、95.1%和65.8%。治疗7年无PSA失败率为72.9%。治疗前PSA值<10ng/ml者疗效较好。近年来学者们使用B超定向下用放射性同位素插入肿瘤内作近距离放射,剂量集中靶组织,膀胱直肠反应小。与传统外照射相比,6年无局部复发率相应为83%及78%,两者无显著差异。

4.内分泌治疗
    (1)睾丸切除术:Huggins等(1941)用双侧睾丸切除方法治疗前列腺癌,约有70%~80%的患者暂时取得效果。去除睾丸分泌的雄激素可使癌细胞发生凋亡,但在雄激素减少的恶劣环境下,残留的癌细胞的AR发生变异,癌细胞可发展成非雄激素依赖性。动物实验提示雄激素依赖性细胞后期发生非依赖性细胞的频率为1/(105~106),前列腺癌可能含有异质细胞,对雄激素依赖程度有差异,在抗雄激素治疗的恶劣环境中非依赖性细胞可持续生长。双侧睾丸切除只减少了前列腺内60%的雄激素,40%来自肾上腺的激素未被清除,癌细胞在低浓度雄激素环境下逐渐适应而变为对雄激素不敏感。睾丸切除约有10%~20%的患者能存活5年,最终仍死于前列腺癌。

(2)雄激素阻断疗法:LHRH类似物或拮抗剂临床应用的初期,由于刺激腺垂体的LHRH受体分泌LH,使睾丸产生更多的睾酮,可致前列腺癌症状进一步加重,于72h达最高峰。需与氟他胺(flutamide)或酮康唑联合应用1~2d,以抵消睾酮对前列腺癌的不良影响。随后,由于LHRH-A对腺垂体的LHRH受体下调,致LH分泌减少,睾酮合成减少,可下降至去势水平,称为药物去势。由于睾丸切除或药物去势均不能有效将前列腺内的DHT降至最低水平,残留的睾酮仍是以刺激前列腺癌细胞增长。因此临床上采用氟他胺与LHRH并用,称为雄激素全阻断疗法。氟他胺对肝毒性较大,联合用药费用昂贵。而且,长期使用联合治疗半年至1年后,PSA下降,症状迅速好转,此种现象称为氟他胺撤除综合征。因此,近年来学者们倡用间歇性雄激素抑制疗法(IAS)用以治疗晚期前列腺癌患者。

(3)间断雄激素抑制疗法(IAS):去雄激素诱发癌细胞凋亡并上调生存的雄激素表达基因(如bcl-2,TRPM-2),但非全部细胞被清除。在持久的雄激素缺乏状态下增殖前的细胞不能再分化成凋亡前状态,发育成雄激素非依赖性细胞。间断去雄激素治疗在停用药物期间体内产生的雄激素使增殖细胞分化。并再变成凋亡前状态。在另一轮去雄激素治疗时,导致癌细胞凋亡和肿瘤退变。实验证明LNCaP肿瘤的雄激素依赖标记物—PSA基因过表达,在IAS组比持续雄激素抑制组延迟出现。
    间断去雄激素疗法是姑息性、非根治性疗法,提早使用可延长生存期,在停用药物期间可恢复性功能可节约治疗费用并延长去雄激素治疗的有效期。

本疗法适用于患D1期(区域淋巴结转移)及D2期(远处转移)的性活跃患者,可作密切随访,或因去雄激素疗法副反应不能耐受治疗而作IAS者以及放疗或手术后失败者。本疗法不适用于经6个月抗雄激素治疗血清PSA最低降至4ng/ml,对雄激素清除效果短暂,预后恶劣者。

IAS治疗方案为使用雄激素去除疗法(LHRH-A+氟化胺)24和32周时PSA<4ng/ml,于36周时停止治疗,每4周查1次PSA和睾酮,PSA>20ng/ml时恢复治疗。依此方案循环使用。若第1个周期治疗后或经3个序贯治疗后PSA>4ng/ml,提示失去雄激素依赖性,则不再作IAS。

综合文献报道,IAS治疗1、2、3周期的平均时间为16或18个月,最短11个月。间断时间应尽可能延长。疗前PSA高值的癌转移患者当PSA增至20ng/ml应开始治疗;局部复发疗前PSA中度增高者当PSA达6~15ng/ml时应开始治疗。根治手术后复发者宜较早进行治疗。

临床上有使用多种抗雄激素疗法,如泼尼松5mg 每日2次+氟化胺250mg 每日3次治疗痛性转移;磷酸雌二醇氮芥(estrocyt)单独或与长春碱并用,己烯雌酚1mg加阿司匹林75mg每日1次为价廉有效的疗法,用药后有水肿可服利尿剂。最近有报道使用他莫西芬(tamoxifen)160mg/(m2·d)治疗30例激素非依赖型前列腺癌,血清睾酮达去势水平,病情稳定率23%,中间生存期15个月。

5.化学治疗 内分泌治疗失效的前列腺癌患者对化学治疗疗效不佳。Dowling等(2000)报道使用米托蒽醌(mitoxantrone)12mg/m2每3周注射1次,合并泼尼松5mg每日2次。38%的患者疼痛减轻,生活质量改善,PSA降低,患者对药物耐受良好。应用紫杉醇(paclitaxel)150mg/m2,1h内输注,每周1次共6次,每8周重复。有明显效果不足半数,药物毒性较大。激素非依赖性前列腺癌至今仍无特效疗法,实验提示抗血管生成性氨基类固醇(aqualamine)与睾丸切除并用,可清除已形成的前列腺癌病灶,防止抗激素性肿瘤发生。免疫治疗使用粒细胞、巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)可诱导抗肿瘤全身免疫反应,多数患者PSA降低>50%持续多于6个月。基因治疗用野生型P53基因AD-P53由巨噬细胞病毒启动基因驱动,插入不能复制的腺病毒载体。于直肠B超指引下注入前列腺癌病灶内,大剂量可致癌细胞死亡。所有这些方法尚未被临床采用。


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