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    皮质醇增多症

    【别名】

库欣综合症

    【概述】

皮质醇增多症(hypercortisolism)又称库欣综合征(Cushing's syndrome)是1912年首先由美国Harvery Cushing描述并以其为命名,是肾上腺皮质功能亢进症中最常见的一种。由各种原因引起的肾上腺皮质分泌过多的糖皮质激素,尤其是皮质醇的增多导致,临床表现为向心性肥胖、多血质、紫纹、痤疮、高血压、糖尿病倾向、骨质疏松等。可见于任何年龄,成人多见,儿童癌患者多,女性高于男性,男女之比为1∶2~4,年龄以20~40岁居多。可因垂体或垂体以外脏器分泌过多的ACTH造成双侧肾上腺皮质增生,或肾上腺皮质自分泌皮质醇的肿瘤,腺瘤样增生等病因造成。

    【病因与发病机制】

1.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱导致腺垂体分泌过量ACTH,从而引起双侧肾上腺皮质增生,分泌过量的皮质醇,称库欣病(cushing's disease)。占库欣综合征的70%左右。垂体为什么会分泌过量的ACTH?近几十年争论的焦点是垂体自主性地分泌ACTH还是下丘脑或更上级神经中枢的紊乱引起垂体ACTH继发性的分泌增加。目前多数学者认为如下:①大多数库欣病患者垂体存在自主或相对自主地分泌ACTH的腺瘤,这种ACTH腺瘤多数是良性的腺瘤,但亦有少数垂体ACTH腺癌的报道。②垂体ACTH细胞增生或在增生的基础上形成腺瘤,可呈弥漫性,簇状增生或形成多个微结节,与微腺瘤难以区分。ACTH细胞增生可能由于下丘脑分泌过多的CRH或下丘脑以外的肿瘤分泌过量的CRH所致。此外,蝶鞍附近的神经节细胞瘤亦能分泌CRH,导致ACTH细胞增生。③最近有人提出有少数肿瘤起源于腺垂体及神经垂体间残余的中叶细胞,这些细胞有神经支配,含有αMSH,这种患者常有血泌乳素升高,用溴隐亭治疗有效。

2.肾上腺皮质肿瘤 此组肿瘤包括皮质腺瘤(约占20%)和皮质腺癌(约占5%),具有自主分泌皮质醇能力,不受垂体分泌的ACTH控制。由于过量的皮质醇,反馈性抑制垂体ACTH的分泌,使病人血中ACTH值降低,以致对侧肾上腺及同侧肿瘤以外的肾上腺组织呈萎缩状态。肿瘤多为单个,大多数直径在2~4cm,重10~40g。腺癌体积较大,重量一般都超过100g,且易局部或远处转移。腺癌除分泌大量皮质醇外,还可分泌相当数量的脱氢表雄酮及雄烯二酮等弱雄性激素。有些肾上腺皮质癌患者醛固酮,脱氧皮质酮及雌二醇的分泌量亦超过正常。

3.非ACTH依赖性的肾上腺结节或腺瘤样增生 近年来有人注意到少数库欣综合征患者双侧肾上腺呈结节或腺瘤样增生,且并非由ACTH过多所致。其中可分二型,一型多见于中年人,肾上腺呈巨结节性,另一型见于年龄较轻者,病变呈深色小结节性。后者常为家族性,可伴发心脏黏液瘤和其他内分泌病。这些结节具有自主分泌的特征,血ACTH水平低于正常,且大剂量地塞米松抑制常试验阳性。其病因或发病机制尚不明了,可能先因垂体ACTH使双侧肾上腺呈结节样增生,然后这些结节在生长过程中逐步获得自主分泌能力,从而抑制垂体ACTH的分泌所致。

4.异位ACTH综合征 异位ACTH综合征是由垂体以外的肿瘤产生ACTH刺激肾上腺皮质增生,从而分泌过量的皮质醇所导致。最多见的是肺癌(约占50%),其次为胸腺癌和胰腺癌(约各占10%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌、胃肠道恶性肿瘤、卵巢或睾丸的恶性肿瘤等。近年报道一些肿瘤可产生CRH。后者兴奋垂体ACTH细胞,分泌大量的ACTH,再促进肾上腺皮质分泌皮质醇。此类患者血中CRH升高,亦称异位CRH综合征。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

皮质醇症的诊断分两步:首先是定性诊断,然后进行病因和定位诊断。

1.定性诊断 典型的皮质醇增多症的临床表现可为定性诊断提供重要的线索。80%左右皮质醇增多症有比较典型的临床表现。但需注意没有典型临床表现并不能排除皮质醇增多症,相反,有典型临床表现者不一定是原发性的皮质醇增多症。定性诊断比较可靠的方法是小剂量地塞米松抑制试验,包括过夜法和正规法。对一些可疑的病例可进行胰岛素诱发低血糖试验。

(1)血浆皮质醇昼夜节律消失:皮质醇症患者早晨8时血浆皮质醇水平常高于正常。半夜0时血浆皮质醇不应大于138nmol/L(5μg/dl)。一般也存在ACTH分泌昼夜节律的消失。

(2)24h尿游离皮质醇(UFC):UFC直接与血浆游离皮质醇水平成正比,故测定UFC可反映血浆皮质醇的水平。北京协和医院UFC的正常值为55.2~276nmol/24h尿(20~100μg/24h尿),约98.2%的皮质醇症患者UFC高于正常。

(3)小剂量地塞米松抑制试验:经典方法是口服地塞米松,0.5mg/次,每6h1次,连服8次。测定服药前1天及服药第2天的24h尿17OHCS或UFC。正常反应为服药第2天17OHCS低于4mg/24h或UCF<20μg/24h。根据本院资料,前者的符合率为84.7%,后者符合率为89.7%。

(4)过夜单剂量地塞米松抑制试验:即在23点30分至24点之间顿服地塞米松1.0或1.5mg,测对照日及服药次日上午8时血浆皮质醇。若服药后上午8时血浆皮质醇小于110.4nmol/L(4μg/dl)为被抑制,而皮质醇症患者应不被抑制。其诊断符合率为90%。但该方法有3%的假阴性率,即皮质醇症患者血浆皮质醇水平被抑制,同时对抑郁症、乙醇中毒、应激状态等患者也有3%的假阳性率。如果过夜单剂量地塞米松抑制试验可抑制患者血浆皮质醇水平,并且尿UFC水平小于100μg/dl常可排除皮质醇症。

(5)胰岛素诱发低血糖试验:本试验利用低血糖刺激兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴,了解该轴整体的功能。皮质醇症患者,不论是何种病因,低血糖后血浆皮质醇无显著上升。

2.病因诊断 皮质醇症的病因鉴别诊断十分重要,对治疗方案的选择起决定性作用。常用的手段如下:

(1)大剂量地塞米松抑制试验和过夜大剂量地塞米松抑制试验:它们是病因鉴别诊断的最主要手段,可靠性约80%。方法:口服地塞米松2mg,每6h1次连续服8次。以服药第2日的17-OHCS或UFC下降达到对照日的50%以下为可被抑制的标准。一般80%~90%垂体性的皮质醇症可以被抑制。80%的肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH综合征的患者不被抑制。过夜大剂量试验的方法与过夜小剂量相同,只是服用地塞米松剂量增大至8mg,服药次日上午8时,血浆皮质醇降至对照日的50%以下为可以被抑制。

(2)血浆ACTH及其相关肽测定:一般肾上腺皮质腺瘤或癌血ACTH及其相关肽N-POMC均被抑制到正常值以下,垂体性皮质醇症和异位ACTH综合征均高于正常值,后者增高更显著。

(3)甲吡酮试验:甲吡酮是皮质醇生物合成最后一步11β-羟化酶抑制剂。垂体性皮质醇症患者对甲吡酮的反应比正常人更明显,用药后ACTH、11-脱氧皮质醇均增高,但皮质醇减少。肾上腺皮质肿瘤和异位ACTH综合征患者的皮质醇合成减少,但血ACTH水平不应增高,血11-脱氧皮质醇水平的上升不如垂体性皮质醇症明显。甲吡酮试验可弥补地塞米松抑制试验的不足,相互配合可提高诊断率。

(4)CRH兴奋试验:静注CRH100μg后,在数小时内测血浆ACTH和皮质醇,如ACTH峰值比基础值增50%以上,皮质醇峰值比基础值增25%以上,为有反应的指标。正常人和垂体性皮质醇症者有反应,而肾上腺皮质腺瘤或癌无反应;异位ACTH综合征多数无反应,少数有反应;异位CRH综合征者有反应。

(5)24h尿17-OHCS和17-KS测定:肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征者17-KS明显增高,约600mg/L以上。

3.定位诊断 目前皮质醇增多症的定位诊断主要依靠B超、CT和MRI等检查。MRI对垂体微腺瘤(<5mm)的发现率可达90%以上,而CT为50%。如果MRI和CT未发现垂体微腺瘤,有人采用双侧岩窦血标本测定ACTH浓度可准确定位垂体微腺瘤,大多数肿瘤侧岩窦血ACTH浓度高。此法也可鉴别垂体性和异位ACTH肿瘤,在抽取双侧岩窦血标本前用CRH,然后分别抽取双侧岩窦血和外周静脉血标本,如用CRH后,岩窦血ACTH浓度/外周静脉血ACTH浓度大于3,可确定为Chshing病,敏感性和特异性几乎达100%。虽然该方法准确性高,但它是一种有创性、技术要求复杂的检查。CT对肾上腺肿瘤的诊断率可达95%以上,并可鉴别肾上腺皮质肿瘤和增生,对肾上腺皮质癌患者不仅可发现原发肿瘤,还可以发现局部和远处转移灶。MRI能通过T2加权相病灶的信号强度来区分肾上腺皮质腺瘤和癌。一般来说,功能性或非功能性皮质腺瘤T2加权相肿瘤信号强度比肝脏弱,原发或转移性肾上腺皮质癌的信号强度与肝脏相等或稍强。B超对肾上腺皮质腺瘤的诊断率达80%~90%。

蝶鞍侧位摄片和正侧位体层摄片已列入皮质醇症的常规检查,但只有大腺瘤才能有异常发现——蝶鞍体积增大,鞍底双边及鞍背直立等。

用碘标记的胆固醇如131I-6-β-甲基碘非胆固醇进行肾上腺同位素扫描可鉴别腺瘤和增生。腺瘤可摄取甲基碘非胆固醇显像,增生则否。此外本法也可鉴别腺瘤和癌,后者一般不显像,但不是绝对如此。双侧微结节肾上腺增生用碘标记的胆固醇同位素扫描也可显像,对诊断有帮助。异位肾上腺组织碘标记的胆固醇同位素扫描也可显像。放射线危害限制其应用和恶性肿瘤显像差是本法的缺点。

综合评估有:①如果CT、MRI未发现肾上腺肿瘤,血ACTH水平低、皮质醇水平高、大剂量地塞米松抑制试验不被抑制,应该进行胆固醇同位素肾上腺扫描或测定ACTH浓度,排除肾上腺微结节增生。②如果CT、MRI未发现肾上腺肿瘤,大剂量地塞米松抑制试验不被抑制,但血ACTH水平低、皮质醇水平高,应该测定尿儿茶酚胺、VMA和30-甲基肾上腺素(metanephrines)以排除存在分泌ACTH的嗜铬细胞瘤的可能。③CT检查正常或双侧增生、血浆ACTH水平可正常或明显增高、大剂量地塞米松抑制试验不被抑制、CRH兴奋试验后95%岩窦血ACTH和皮质醇浓度无变化常提示存在异位ACTH综合征。异位ACTH肿瘤假性地塞米松抑制非常罕见。近年有人用Octreoscan可显示异位ACTH病灶。④如果CT示肾上腺正常或双侧增生、血浆ACTH水平正常或轻度增高、小剂量地塞米松抑制试验不被抑制,大剂量地塞米松抑制试验被抑制、CRH兴奋试验后双侧岩窦血ACTH和皮质醇浓度增高、形成梯度,提示存在Cushing病。但不足5%的结果可与异位ACTH综合征混淆。

     临床表现

本症的典型临床表现主要是因长期高皮质醇血症引起,但其他一些激素的分泌也是造成某些临床症状的原因。

1.脂代谢障碍 向心性肥胖为本病的特征,表现为满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫,四肢显得相对瘦小。

2.蛋白质代谢障碍 蛋白质分解增加合成减少可引起皮肤菲薄,紫纹、瘀斑、肌萎缩、骨质疏松和病理性骨折及伤口愈合困难。

3.糖代谢障碍 皮质醇促进糖异生使血糖升高,还可拮抗胰岛素的作用,减少葡萄糖的利用,从而导致糖耐量降低和类固醇性糖尿病。

4.电解质紊乱 大量的皮质醇有潴钠排钾作用,从而引起高血压、水肿、多尿、低血钾。但明显的低血钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征,可能与其分泌具有盐皮质激素作用的去氧皮质酮过量有关。

5.生长发育障碍 过量的皮质醇可抑制生长激素作用,导致生长停滞,青春期延迟。主要发生于少年儿童皮质醇患者。

6.性腺功有紊乱 女性多数有月经紊乱或闭经,男性出现阳萎。如肾上腺雄性激素分泌增加,可导致痤疮,女子多毛,严重者表现为女性男性化。

7.对感染抵抗力减弱 皮肤真菌感染多见,化脓性细菌感染不易局限化。病人感染后,炎症反应往往不显著,发热不高,易于漏诊。

8.造血系统及血液改变 红细胞和血红蛋白含量偏高,加之患者皮肤菲薄,面容呈多血质。白细胞总数及中性粒细胞增多,而淋巴细胞和嗜酸性粒细胞由于再分布,其绝对值和分类均减少。

9.精神障碍 患者常有不同程度的精神,情绪变化,表现为烦躁、失眠、记忆力减退。严重者可出现精神变态,个别可发生忧郁症或精神分裂症。

10.皮肤色素沉着 多见于异位ACTH综合征患者,因肿瘤产生大量的ACTH,β-LPH,N-POMC,其内均包含有促黑色素细胞活性的肽段,使皮肤色素明显加深。

    【治疗概述】

应根据不同的病因作相应的治疗,所以正确的病因诊断是治疗成功的先决条件。
    1.垂体性皮质醇症 经鼻经蝶窦垂体微腺瘤摘除术为近年治疗本病的首选方法,治愈率达80%以上,术后复发率在10%以下。此法手术创伤小,并发症少,可最大限度地保留垂体的分泌功能。少数垂体手术失败的病例或肾上腺呈明显结节或腺瘤样增生的病例仍需做肾上腺双侧全切或一侧全切,另一侧大部分切除术,术后再加垂体放射治疗。否则术后约15%~20%的患者发生Nelson综合征,表现为皮肤黏膜色素沉着,ACTH明显升高,并可出现垂体大腺瘤。对垂体大腺瘤患者,应尽可能手术切除肿瘤,并在术后辅以放疗。

2.肾上腺皮质肿瘤 本症是皮质醇症中治疗效果最好的一种,一般诊断明确者,多采取11肋间或12肋腰部切口单纯肿瘤切除。近年来,随着腹腔镜技术的迅猛发展,有些条件较好的单位采用经腹腔或后腹腔途径切除肾上腺肿瘤,对病人创伤小、恢复快,但要求操作者技术熟练,才可避免严重的并发症。术后患者有发生肾上腺皮质功能低下的可能。因此,术前1天给予患者醋酸可的松50mg肌肉注射每次12h 1次,术前2h再给予患者醋酸可的松50mg肌肉注射,手术中和术后24h静脉滴注氢化可的松200~300mg,可避免发生急性肾上腺皮质功能危象。术后第1天醋酸可的松50mg肌肉注射每6h 1次;术后第2天醋酸可的松50mg肌肉注射每8h 1次;术后第3~4天醋酸可的松50mg肌肉注射每12h 1次;术后第5天醋酸可的松25mg肌肉注射每8h 1次;术后第6天改醋酸可的松25mg口服每8h 1次;术后第7~8天醋酸可的松50mg口服每12h 1次;术后第9天醋酸可的松12.5mg口服每8h 1次;以后逐渐减量,约2周左右减至20mg/d,待自身萎缩的肾上腺功能逐渐恢复后,方可停药,一般完全停药至少需要半年,有时可长达2年之久。
    肾上腺腺癌患者应尽可能早期手术,未能根治或已有转移者用药物治疗减少皮质醇的产生。其中米托坦(mitotane)效果较好,但已有转移者预后极差。

3.异位ACTH综合征 应以治疗原发肿瘤为主,视具体病情安排手术、放疗或化疗。对体积小、恶性度低、定位明确的异位ACTH分泌瘤,手术治疗是首选方法,切除后可获痊愈。双侧肾上腺全切或一侧全切,一侧大部分切除在下列情况下可列入适应证:①异位ACTH综合征诊断明确,但未找到原发肿瘤;②无法切除异位ACTH分泌瘤,高皮质醇血症依然存在;③患者情况尚能接受肾上腺手术。手术目的是解除高皮质醇血症对患者生命的威胁。

4.药物治疗 药物治疗也是皮质醇症治疗的一个重要方法,但只是一种辅助治疗,用于术前准备或其他疗效不佳时。常有两类药物,一类皮质醇生物合成抑制剂如米托坦(mitotane),氨鲁米特(氨基导眠能)、甲吡酮(metyrapone,Su4885),酮康唑;另一类直接作用于下丘脑-垂体水平如赛庚啶,溴隐亭等。


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