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    先天性肾上腺增生症

    【概述】

由于先天性肾上腺某些酶的缺乏导致正常肾上腺的皮质醇合成某些环节受阻,产生一些异常 的皮质醇或皮质酮和过量的雄性激素,并且使ACTH大量分泌,从而导致双侧肾上腺增生和性征异常。基于所缺乏酶的特殊性,酶化缺陷的不同阶段及不同缺陷程度,可引起不同的临床类型。共同特征是本症多发生于胚胎期,婴幼儿期和青春前期。女性多见,表现为女性假两性畸形(pseudohermaphroditism),在男性表现为生殖器增大、性早熟(macrogenitosomia)。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

先天性肾上腺增生可引起女性假两性畸形和男性生殖器增大性早熟。女婴在生后即显外生殖器畸形者为增生,无肿瘤可能。2岁后始显男性化者,则多为肿瘤引起。但男婴的增生或肿瘤都可能在2~4岁时出现性早熟。不论男婴或女婴出生后呈现的男性化表现,如不治疗,仍可继续男性化,且第二男性征可提早出现。因此,男、女婴幼儿出现上述表现者,首先应想到存在先天性肾上腺增生的可能,然后进一步诊断确诊本病。由于女性假两性畸形,男性尿道下裂并发双侧隐睾症者,均可导致在出生后对其真正性别认识错误,且首次的性别常是社会性别的起始。社会性别与解剖生理性别的误识可延续到青春前期。如不作出真正性别的确诊,不仅延误治疗,且可贻误终生。因此,对可疑新生儿应作准确的性染色体检查,以确定其真正性别。
    真正性别确定后,可根据先天性肾上腺增生所致的男、女异常性征的临床表现特征,结合实验室检查、X线、B超和CT等检查,确定先天性肾上腺增生的诊断,同时包括分型诊断。各种酶缺陷所致不同类型的先天性肾上腺增生的临床表现和实验室检查特点已如前述,下面将阐述先天性肾上腺增生实验室检查和影像学检查的共同特点。

1.实验室检查 24h尿内17-酮类固醇含量高于同龄婴幼儿的2~4倍(5岁<6.94μmol/24h,即2.0mg/24h)。早期尿内孕烯醇酮(pregnanetriol)水平升高,它比17-酮类固醇更敏感,因为孕烯醇酮是肾上腺类固醇的前驱物。11-酮孕烯醇酮尿内水平亦增高。一般2岁前的女孩尿内无此两类物质,而先天性肾上腺增生者尿内孕烯醇酮和11-酮孕烯醇酮含量增高。血浆17-羟孕酮水平升高,女性颊黏膜浮片(buccal smear)可见上皮细胞阳性Barr性染色质小体,染色体组型为46,XX。尿内17-羟皮质类固醇低于正常。血浆皮质醇低于正常,ACTH值明显升高。ACTH激发试验只能使异常类固醇值升高,不能使血浆皮质醇升高。地塞米松抑制试验可使2d后尿17-酮类固醇降低50%以上,说明为先天性肾上腺增生。

2.影像学检查 X线检查可显示骨龄超过实际年龄,骨骺过早融合;斜位膀胱尿道造影可见阴道与远段尿道相通;B超和CT可示双侧肾上腺明显增生肥大;尿道镜检可见阴道开口于尿道后壁。

     临床表现

本病的临床表现取决于酶缺陷的部位、严重程度、发病时期和患者的性别。各型酶缺陷之间临床表现有相同的一面,但又存在着特殊的一面。通过特殊性表现对鉴别诊断有较大价值。
    肾上腺性征异常症不论由增生或肿瘤引起,其共同的临床表现为在女性多表现为假两性畸形,出生时就已显示男性征,阴蒂肥大如阴茎,阴唇存在不同程度的融合,似阴囊状。可有正常阴道,类似男性尿道下裂并双侧隐睾,但女性内生殖器官则完全正常。有的尿道外口可开口于肥大阴蒂的尖端,阴道呈一盲端,所谓“阴茎型”尿道,此型患者难以根据外生殖器外观确定其真正性别。在男性刚出生时多无异常,不像女婴有明显外生殖器两性畸形,因而易被忽视漏诊。一般男婴多于出生后2~4岁时始表现出进行性男性性早熟症:阴茎肥大,易勃起,阴毛丛生,但睾丸不发育、萎缩,与年龄相符合,精液中无精子。曾将此型比喻谓“小英雄”。
    不论男婴或女婴,如果不治疗,均可继续男性化。肌肉发育粗壮是全部病例皆具备体征,第二性征提早出现,女性有多毛现象,3~4岁时出现阴毛,腋毛及胡须,喉结增大,声音低沉似男儿;乳房不发育,无月经,全身痤疮;阴蒂易勃起。男、女病例初期均可生长迅速,身材较同龄儿童高大,在9~10岁由于过量的雄性激素作用使松果体过早成熟融合,引起生长终止,骨骺早期骨化而停止生长,至成年时则成侏儒体态。

关于由不同的酶缺陷所引起的特殊类型临床表现分述如下。
    1.21-羟化酶缺陷型 这是先天性肾上腺增生最常见的酶缺陷,按其缺陷程度分轻重两型,即单纯男性化型和男性化伴失盐型。前者占本病患者总数约60%,皮质醇合成受限,而醛固酮合成不受影响。由于血皮质醇含量相对偏低,对下丘脑-垂体反馈性抑制作用减弱,ACTH分泌增多,使肾上腺雄性激素分泌大量增加,尿中17酮类固醇排量明显增高;后者占本病患者总数约40%,皮质醇和醛固酮的合成均受限,血醛固酮量减少。两者的临床表现主要区别是后者不能维持正常的盐和水体内平衡。后者除男性化表现外,常在出生后2~7周出现拒食、不安、恶心、呕吐、脱水等症状,有时反复呕吐、腹泻、体重减轻,呈进行性低钠血症、高血钾,代谢性酸中毒等电解质紊乱,严重时可危及生命。由于皮质醇不足,使ACTH、促黑色素细胞激素分泌过多,患者可有低血糖反应,色素沉着过多。一般来说,缺陷愈严重,色素沉着愈明显。

2.11β-羟化酶缺陷型 本型发病率低,约占本病患者总数的5%左右。其临床表现特征是男性化伴高血压。高血压是由于病人分泌大量脱氧皮质酮引起。此种高血压的特点是使用糖皮质激素后可下降,停用后又复升。由于雄激素分泌增多,尿中除脱氧皮质酮增多外,17酮类固醇增加。

3.17α-羟化酶缺陷型 本型几乎为女性,此组病人生化改变特点是脱氧皮质酮过多,性激素(雌、雄激素)减少。因而可出现高血压,低钾性碱中毒和性幼稚型。多数病人有原发性闭经、无阴毛和腋毛,乳腺不发育。尿内17酮和17羟固醇以及醛固酮均明显减少,但脱氧皮质酮增多。

4.18-羟化酶缺陷型 本型少见,只引起醛固酮合成受限,糖皮质激素和性激素的合成不受影响。病人外生殖器正常,无男性化表现,尿17-羟和17酮类固醇激素排出均正常,尿内皮质酮和脱氧皮质酮浓度升高,18-羟皮质酮和醛固酮浓度降低。表现为失盐、脱水、呕吐等症状,可出现低钠血症和高钾血症。用盐皮质激素治疗有效。

5.3β-羟类固醇脱氢酶缺陷型 此酶缺陷可导致糖皮质激素、盐皮质激素和雄性激素合成受限,致使雄激素活性只有睾酮1/7的脱氢异雄酮增多。因此使得女性患者轻度男性化,男性患者男性化不全(表现为隐睾,尿道下裂)。同时由于盐皮质激素的不足,可发生失盐、循环衰竭等症状,可危及生命。此型少见,表现肾上腺皮质功能和性腺功能的全面低落。

6.20,22-碳链酶缺陷型 本型极罕见,又称类脂质肾上腺增生症(lipoid adrenal hyperplasia),没有任何活性的类固醇微素合成,几乎所有患者由于失盐和肾上腺危象于婴儿早期死亡。患者肾上腺增大极显著,呈特征性黄色,由充满脂质的肥大增生细胞组成。患者表现为性发育不全,男性患者表现为女性型外生殖器;女性患者外生殖器可正常,无男性化表现。尿17-羟和酮类固醇均减低,尿醛固酮亦降低。

    【治疗概述】

先天性肾上腺增生症治疗的基本原则是补充所缺乏的皮质醇,抑制垂体ACTH的过度分泌,从而制止肾上腺皮质的增生与肥大,减少雄激素的过量分泌,以解除或缓解男性化病症。

1.糖皮质激素的应用 正确地掌握激素的应用原则和剂量,对保证取得较好疗效甚为重要。剂量太小则对下丘脑垂体肾上腺抑制不满意,雄激素产生过多,骨发育仍比正常快,影响最终身高。剂量过大,皮质激素本身具有分解蛋白质作用,对生长不利。一般选用氢化可的松(hydrocortisine or cortisone),开始使用时剂量易较大,各家的意见不一,氢化可的松25mg/(m2·d)分3次口服已足够。亦有人采用长效作用糖皮质激素地塞米松(glucocorticoid dexamethasome),0.5~1.5mg每晚11时口服,使在凌晨2点至次日上午8点肾上腺皮质活性最强时被抑制。待用药1~2周后,尿中17-酮类固醇和孕烷二醇及血17-羟孕酮、脱氢异雄酮、雄烯二酮已控制到满意水平时,即减少糖皮质激素的剂量。判断激素用量是否适当,可参考下述指标:①根据不同年龄患者的尿17-酮类固醇排量调整剂量,对失盐型表现者,激素用量可偏大,因而临床上可出现轻度皮质醇增多症表现。②根据尿孕三醇排量(限于21-羟化酶缺陷者)调整剂量。如5岁以下低于0.3mg/d,5岁以上直到青春期不应超过0.5mg/d,同时又无皮质醇增多症尤为理想。③测定生长曲线判断治疗是否充分和恰当,此外也应观察骨龄,每6个月复查1次。过度治疗使长高速度减慢和骨骺发育延迟。在应激情况下,激素的维持量应增加2倍,甚至3~4倍。
    糖皮质激素治疗时间的长短,应视患者具体情况决定。对失盐型者、有高血压者以及女性患者,原则上以终生应用较妥。应注意,无论何时中断替代治疗均有一定危险,需密切观察。

2.盐皮质激素的应用 对于失盐型者,除应用糖皮质激素,还需应用适量的盐皮质激素替代。常用药物有醋酸脱氧皮质酮(DOCA)或9-α-氟氢可的松。1mg DOCA肌注约相当于口服9-α-氟氢可的松0.5mg,紧急情况下以应用DOCA肌注较可靠。可根据患者血压和体重改变,有无水肿出现以及血和尿电解质情况,血浆肾素活性评定来调整盐皮质激素的用量。适当补充食盐,每天2~5g,对轻型失盐者有利,并可相应减少盐皮质激素的用量。对本病患者还同时注意补充糖皮质激素,但对18-羟化酶缺陷者,由于不缺乏糖皮质激素,临床上只补充盐皮质激素即可有效。盐皮质激素应用多长时间,应根据具体情况而定。

3.性激素的补充 对类脂性肾上腺增生、3β-羟类固醇脱氢酶及17α-羟化酶缺陷者,不论男女性激素均不足。这类患者,如出生时外生殖器为女性型,今后还是保持其原来的表现型为妥,性激素的补充以应用女性激素较为适当。

4.手术治疗 对女性假两性畸形患者,外生殖器矫形手术的时间宜在1岁左右施行。手术太早成功率低,太晚患儿精神心理和社会压力大。较小的患儿,如早期激素治疗,增大的阴蒂可逐渐缩小,不必急于手术切除。如到青春期才肯定诊断,外生殖器发育基本上为男性,社会性别是男性者,糖皮质激素治疗后,患者卵巢功能恢复,月经来潮,心理压力极大,而且改变其社会性别亦有复杂的社会影响,因此对这类患者,可考虑不改变原来的外生殖器形态,切除卵巢子宫,继续保持男性型第二性征发育。
    男性化较差的男孩会被误认为女性,早期手术可按意愿改变社会性别。若需做阴道成形术,青春期以后手术效果好,可获得适当大小的骨盆,同时需定期扩张阴道。

    【预后】

除3β-羟类固醇脱氢酶缺陷型及类脂质增生型以外,如果早期诊断,治疗适当及时,大多数患者可望获得正常的生长发育,并达到正常人应有高度,避免外生殖器矫形手术。有些女性假两性畸形患者治疗后可来月经、怀孕和生育。诊治时间延迟,则外生殖器畸形发育,骨骺成熟过早,体型发育受影响,变成矮小症,易发生冠状动脉疾病,常由于心肌梗死死亡。


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