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    小儿蛋白尿

    【概述】

蛋白尿(proteinuria)是指尿中有超过正常量的蛋白排出而言。正常人尿中即可有少量蛋白,多种肾小球疾病也有不同量的尿蛋白,且部分蛋白尿本身可并无临床症状,易被忽视,而持续蛋白尿本身即有可能造成进行性肾损害,故蛋白尿应引起临床重视。
    健康成人每日尿中约150mg蛋白排出,学龄儿童24h尿蛋白排出<100mg/m2或4mg/(m2·h);新生儿期可由于肾小管不成熟,其量甚至达300mg/ m2。不同年龄24h尿蛋白排出量如表1:
    
          表1 不同年龄正常小儿尿蛋白排出量
    

正常尿中蛋白之成分如表2。
    
          表2 正常尿蛋白之主要成分构成

    【病因与发病机制】

1.肾小球性蛋白尿
    (1)原发性肾小球疾病:微小病变、系膜增生性肾炎(包括IgA肾病、IgM肾病)、局灶节段性硬化、膜性肾病、膜增生肾炎、纤维性肾小球病、新月体肾炎。
    (2)继发性肾小球疾病:多系统疾病(系统性红斑狼疮、过敏性紫癜)、感染(乙型肝炎、疟疾)、过敏(蜂叮、牛奶、花粉)、家族性遗传病(先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病)、糖尿病肾病、药物(汞、金、二醋吗啡、青霉胺、卡托普利、非类固醇消炎药)、其他(肾移植排异反应、反流性肾病)。
    (3)功能性蛋白尿(发热、运动后、姿势性)。

2.肾小管蛋白尿
    (1)毒素、药物(内源性者如轻链损伤近曲小管、髓性白血病之溶菌酶,外源性者如汞、铅、镉、过期四环素、氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、环孢素、维生素D、精氨酸或赖氨酸输注)。
    (2)小管间质性疾病:如红斑狼疮,急性过敏性间质性肾炎,急性细菌性肾盂肾炎、梗阻性肾病、慢性间质性肾炎、如干燥综合征。
    (3)先天性:巴特综合征、范可尼综合征、肾小管酸中毒、肾发育不全及肾囊性病,Dent病
    (4)全身性代谢病:胱氨酸病、半乳糖血症、糖原贮积症、肝豆状核变性、高草酸尿症。
    (5)其他:高钙血症、低钾血症、甲状腺功能亢进、肾钙化、结节病等。

3.溢出性蛋白尿  血红蛋白尿、肌红蛋白尿、多发骨髓瘤、轻链淀粉样变(也见于肾小球性蛋白尿)。

4.组织性蛋白尿  尿路急性感染、尿路上皮肿瘤。

    【病理】

尿中蛋白量之多少主要由三个因素决定:
    1.肾小球滤过  肾小球毛细血管壁对血浆蛋白有一定屏障作用。此种屏障概括“孔径选择屏障”(由毛细血管内皮细胞窗孔、肾小球基底膜和上皮细胞足突及裂孔隔膜组成)和“电荷选择屏障”。血浆蛋白分子半径>6.1nm者由孔径屏障防止其自血管内滤入肾小囊。在pH7.4时血浆中很多种蛋白带负电荷,因此这些带负电荷的蛋白虽其分子半径只有1.8~4.0nm,但也为负电荷的电荷屏障所阻,例如血浆白蛋白,其分子为半径3.6nm即被电荷屏障所阻。此外肾小球处血液动力学状态、滤过面积等也均影响肾小球处对血浆蛋白之滤过。

2.肾小管对蛋白之重吸收  如上述,一些中等大小的蛋白质如白蛋白、低分子量蛋白质(LMW)滤入肾小囊而进入肾小管,大多数蛋白在近端曲管由细胞摄粒作用(endocytosis)而被重吸收,继之被溶酶体的酶代谢为氨基酸和小的肽类而回归体内,还有一些被滤过的蛋白质直接被刷状缘的酶所代谢,其代谢物随尿排出。滤过各种蛋白被重吸收之比率[即重吸收分数FR=1-(尿蛋白/血浆蛋白)/(尿肌酐/血浆肌酐)]不一,例如白蛋白的FR为90%,一些小分子量蛋白则>98%。年长儿和成年人肾小管重吸收能力相似,在新生儿期肾小管对肾小球滤出蛋白的重吸收能力不完全,故此期尿中排出蛋白较高。

3.泌尿道的排泌作用  尿中排出的蛋白还有些来自泌尿道本身,这包括分泌型IgA、Tamm-Horsfall黏蛋白、来自刷状缘、输尿管、膀胱和尿道的抗原等。累及肾小管的疾病可造成其蛋白重吸收和肾小管蛋白排泄的失常,从而产生轻至中度蛋白尿(一般每日<1g),且其中主为小分子量蛋白。
    上述三个决定尿中蛋白的因素可概括为以表3:
    
           表3 决定尿中蛋白排出的因素

肾小球和肾小管性蛋白尿之区别有助于对轻至中度蛋白尿之诊断。如前述肾小管损伤主造成小分子量蛋白排出,因此比较尿蛋白中小分子量和蛋白与蛋白之比值可提供损伤部位之判断。为此目的,小分子量常用β2-微球蛋白为代表,正常尿中白蛋白与β2微球蛋白之比(mg/mg)约200~300;肾小球性蛋白尿为1000~15000;肾小管性蛋白尿则<300。β2微球蛋白排泄分数在足月新生儿为<12%,在年长儿<0.4%。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

1.尿蛋白本身之评估  对尿蛋白定性检查结果应有恰当评估,包括除外假阳性。临床常用的三种定性检查方法:①干化学试带法:本法灵敏度为0.15~0.3g/L,一般而言+代表尿蛋白30~99mg/dl;++代表100~299mg/dl;+++为300~999mg/dl;++++为>1000mg/dl。本法主要对白蛋白起反应,对球蛋白敏感性为白蛋白的1/50~1/100。故对严重肾小球病时非选择性蛋白尿检测则不全面。且pH>9.0的碱性尿可假阳性。此外尚可受其他因素影响,如革兰阴性菌、去污剂、含氨盐的皮肤清洁剂或尿液过分浓缩。②磺基水杨酸法:敏感度高,可检出0.05~0.1g的蛋白尿,对白蛋白、球蛋白、本周蛋白均可发生反应(对白蛋白灵敏度比球蛋白约高1倍),但当尿中有高尿酸、草酸盐、黏蛋白,或青霉素钾盐≥4万U/ml、磺胺甲噁唑≥200g/L、对氨水杨酸≥50g/L、有机碘造影剂时可致明显混浊反应,但加热煮沸则消失。③加热乙酸法灵敏度为0.15g/L,除本周蛋白外所有蛋白均沉淀,准确性好。

以干化学试带法检测随机一次尿,于10%小儿可呈阳性所见,其阳性率所见之高峰在男孩为16岁,在女孩为13岁。如系统搜集4次尿液测定,则总的发生率降至0.1%。故随机一次尿液定性尿检尿蛋白阳性时,应至少重复2~3次。

当确定为蛋白尿后应进行24h尿蛋白定量检查,此被视为尿蛋白诊断之金标准。但多数健康儿尿蛋白排出量白昼多于夜间,此由于直立位、体力活动及生物钟节律等而致。为尽量减少这些因素的影响,收集夜间12h尿液测定,通常不超过4mg/(m2·h)或48mg/(m2·12h)。但新生儿期可高达150mg/(m2·12h)。

另一方法即随机一次尿液测定尿蛋白(mg/dl)与尿肌酐(mg/dl)之比值,2岁以上小儿此值<0.25,6~24个月小儿为0.5,可视为正常。

因尿中白蛋白能更好反映肾小球功能,故一些作者推荐以白蛋白测定取代尿中总蛋白测定。正常男孩尿中白蛋白正常高限为15mg/(m2·d),女孩为23mg/(m2·d);随机一次尿液白蛋白:肌酐,男孩为0.031,女孩为0.065。

在了解尿中蛋白量的同时还应注意其组分,主要是区别肾小球性或肾小管性,此对鉴别诊断有重要价值。一般而言肾小管性者,其尿蛋白定量多<1g/d,且可伴其他肾小管功能改变,如稀释浓缩功能、尿液酸化功能异常,以及出现糖尿、氨基酸尿等。也可进行尿液蛋白电泳检查。

2.病史搜集  应特别注意有无肾小球或肾小管疾病史,如水肿、头痛、多饮、多尿、尿频、尿痛、关节痛、皮疹、视力或听力障碍等。既往史包括新生儿期羊水过多或过少、生长发育情况;家族史有无严重肾脏病、肾功能衰竭等。

3.体格检查  详尽之全身检查,特别是一般情况、生命体征(特别是血压)。病儿身长、体重应标注于正常生长曲线的表格上,以评价其生长状态。眼底检查有时也有必要。

4.对蛋白尿病因分析(见前)  多种疾病可表现为单纯性蛋白尿,为探讨病因,应综合病史、体检、尿分析、肾功能及必要的X线、B超等综合分析。有些肾小球性及某些小管间质病须进行肾活检以明确病因,指导治疗。

肾穿刺之指征:①尿蛋白达肾病水平[即>50mg/(kg·d)]或随访过程中逐步升高者;②由姿势性发展至持续性者;③在随访中又发生血尿、水肿、高血压等症状者;④逐步发生肾功能改变者。

     临床表现

1.功能性蛋白尿  此为良性、暂时性蛋白尿,肾脏本身无器质性病变。尿蛋白量较少,通常<1g/24h,且以白蛋白为主。常见于发热、剧烈运动、冷水浴后、心力衰竭的患儿。通常于致病诱因去除后,蛋白尿亦随之消失。其发病原理可能是肾小球血流动力学改变或伴有肾小球滤过膜通透性暂时性可逆性增高而致。

2.直立性蛋白尿  又称体位性蛋白尿,指平卧位时尿蛋白阴性,而取直立位时则出现蛋白尿。多见于青春期前后。男孩发病高峰为13~17岁,女孩为8~16岁,发生率为2%~5%。多无临床症状,而于体检中发现。生长发育正常,无既往肾脏病史,也无与肾脏病有关的全身性疾病,临床上多见于瘦长体型的小儿,无血尿、浮肿、高血压、化验检查除直立性蛋白尿外,肾功能、血生化检查正常。其发生机制可能是于直立位时肾静脉或淋巴回流受阻,致肾血流动力学改变、蛋白滤过增加而致。如见于肾下垂或左肾静脉受压综合征(胡桃夹现象)者。本症预后良好,大多于数年后尿蛋白消失,但少数转为持续性蛋白尿。故应定期随访,有变化时行肾穿刺检查以除外器质性肾脏病。

3.孤立性蛋白尿(isolated proteinuria)  是指尿中仅有逾量蛋白排出外,无逾量红细胞、白细胞或其他细胞检出,偶尔有少量玻璃管型或颗粒管型而言。
    孤立性蛋白尿之所以受到重视有以下原因:①因通常无症状,难于发现,而多在尿筛查时发现。此症之发生率。Dodge等报道为4.2%,我国21省市小儿尿筛查中初筛阳性率2.3%,但经二次检查阳性率为0.81%。②本症病因复杂,前述的肾小球性、肾小管性、溢出和分泌组织性蛋白尿,均可于一定阶段表现为孤立性蛋白尿。血管疾病或小管间质损伤的第一个临床所见(如糖尿病肾病最初仅为尿中出现蛋白,又某些药物性肾损伤时),及时处理常可防止迁延或疾病进展。本症之预后视原发病因而异。20%~70%肾脏可为正常或轻微改变,15%为弥漫性或局灶的肾小球增生,还有5%可为间质性肾炎。临床上对此类患儿应尽量查找病因,对病因诊断困难者应行密切随访,有些病例于随访过程中逐渐出现某些具有病因诊断的线索(如出现血尿、高血压或蛋白量进行性增加,或肾功改变等),必要时行肾活检以明确病因。

4.微量白蛋白尿(microalbuminuria)  指常规检测未能测出,但白蛋白已略有增多的情况,通常于成人尿中白蛋白达30~300mg/d者。也可界定为尿中白蛋白排出30~200mg/g肌酐。此最早用于监测糖尿病早期肾小球功能受损以及肾毒性药物之监测。肥胖儿“肥胖相关肾小球病”中早期即呈现微量白蛋白增高。

5.其他  由明确肾小球、肾小管疾病引发的蛋白尿。

    【预后】

预后依基础病因而异,各种肾小球、肾小管病伴发之蛋白尿,其治疗及预后见有关章节。病因不能确定者,尿蛋白间断出现者预后优于持续性者,姿势性蛋白尿预后优于固定性者。116例小儿时期发现的姿势性蛋白尿,71例(61%)5年内消失,83例(71%)10年内消失,93例(80%)18年消失,23例(20%)未能消失。其中7例发展为持续性者,6例病程中又出现血尿,6例(5%)随访时呈慢性肾功能不全。

此外尿蛋白之量也与预后密切相关,有作者对仅表现为蛋白尿的肾小球病274例(成人)随访21~52个月,依每日尿蛋白<2.5g、2.5~4.3g、>4.3g分为3组,其每月肾小球滤过率(GFR)下降依次为0.2ml/min、0.59ml/min、0.79ml/min,其肾存活依次为94%、57%及44%。故蛋白尿之程度常被用作肾脏病进展的指标,也用于评估治疗效果,但应注意因蛋白尿是由多种因素决定的,它既反映了肾小球结构和通透屏障的改变,也反映了肾小球血流动力学的改变。即肾小球高压能使滤过膜上可使蛋白通过的大的孔径相对增多而蛋白尿增加,故当肾小球内压下降时,尿蛋白可减少,此时尿蛋白之减少,并不一定意味病情好转,应参考血压、GFR、其他肾功能检查而定。


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