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    多发性骨髓瘤

    【概述】

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞增生性疾病,约占血液系统恶性肿瘤的10%。

    【病因与发病机制】

病因尚不完全清楚。动物试验和临床观察提示,可能与遗传因素、慢性抗原刺激、电离辐射及病毒感染等因素有关。近年有报道认为癌基因(H-ras、c-myc)的激活可能与其发病有关。骨髓瘤细胞起源于浆细胞的前驱-B细胞的恶变,表现在浆细胞阶段。其发病机制可能是前述因素诱发了单株B细胞突变,癌基因被激活,激活的癌基因的蛋白产物作为生长因子刺激该单克隆细胞无节制的增殖而导致本病。已知多种淋巴因子(lym-phokine)参与B淋巴细胞-浆细胞的增殖分化,骨髓瘤细胞本身也分泌某些淋巴因子,如白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6),这些旁分泌(由非肿瘤细胞分泌)和自分泌(由肿瘤细胞分泌)的淋巴因子可能与多发性骨髓瘤的发病有关。

    【诊断要点】

     分型分期

1.根据瘤细胞分泌的成分不同,分为以下亚型:     IgG型:此型常见,占MM 50%~60%,有典型的MM临床表现。     IgA型:约占20%,除有一般骨髓瘤临床特征外,瘤细胞胞浆经瑞氏染色呈火焰状,伴有高胆固醇、高脂血症,髓外骨髓瘤较为多见。     IgD型:国外报道约占2%,国内报道约占5%~10%,有MM一般表现外,具有以下特点:发病年龄较早,常<50岁,由于正常IgD含量甚少,只有在患者单克隆IgD含量超过正常的200倍(约6 g/L)时,方可能在血清蛋白电泳上出现M成分,故也较少发生高球蛋白血症或白蛋白与球蛋白比例倒置;IgD型骨外浸润多见,本-周蛋白阳性多见,85%以上为λ轻链。     IgM型:国内较少见,国外报道约占12%。除一般MM临床表现外,多以发生高粘滞血症、雷诺现象为特点。      IgE型;罕见,国内尚未见报道,国际上仅有数例报道,约占MM 0.1%。     轻链型:占19%~25%,由于瘤细胞只合成单克隆轻链,缺乏重链,故血清蛋白电泳不出现M成分,但血和尿电泳可测出大量单克隆轻链(κ轻链或λ轻链),尿本-周蛋白多为阳性。此型的特点是骨质破坏显著,常有肾功能损害。     双克隆型:占1%~2%,最常见的双克隆型IgM合并IgG或IgM合并IgA,两者常含同一种轻链,偶有两种轻链。     不分泌型:约占1%,患者有典型的MM表现,但血和尿中无M蛋白或多肽链亚单位。用荧光抗体法可将此型分为不合成和不分泌型两个亚型,前者瘤细胞不合成免疫球蛋白或轻链,后者瘤细胞内虽有单克隆免疫球蛋白的合成,但不分泌到瘤细胞之外。

2.临床分期  瘤细胞总数与病情、M蛋白水平、预后之间有密切关系,因此有学者提出临床分期标准。     Ⅰ期:①瘤细胞数>0.6×1012/m2(体表面积);           ②血红蛋白>100 g/L;           ③X线检查正常或只有孤立溶骨;           ④M蛋白水平             IgG<50 g/L             lgA<30 g/L             尿中轻链<4 g/24 h;

Ⅱ期:瘤细胞数(0.6~1.2)×1012/m2       其他条件介于Ⅰ期和Ⅲ期之间;

Ⅲ期:瘤细胞数>1.2×1012/m2;       并符合下述1项或1项以上:       ①血红蛋白<85 g/L;     ②血清钙>2.98 mmol/L;     ③X线检查进展性溶骨损害;     ④M蛋白水平       IgG>70 g/L       IgA>50 g/L       尿中轻链>12 g/24 h。

     临床表现

起病缓慢,临床前期可长达数年至20年,临床表现多种多样。以下为MM常见临床表现。     1.骨痛  MM常见症状,50%~64%以此为首发症状就医。80%患者在病程中有不同程度骨痛。部位以腰背部常见,其次为胸、肋骨等,如骨痛突然加剧,提示有病理性骨折发生的可能。

2.贫血或全血细胞减少  由于骨髓造血组织被骨髓瘤细胞排挤,病程中可出现贫血、血小板和白细胞减少。临床表现以贫血常见,有时为首发症状,贫血程度常与疾病进程平行,除上述原因外,肾功不全、反复感染、营养不良也可使贫血加重。

3.反复感染  由于M蛋白缺乏免疫活性,而又无节制的产生,而正常克隆免疫球蛋白受到抑制而显著减少,故MM患者易发生反复感染。呼吸道感染以细菌或真菌性肺炎常见,其次为泌尿系感染和败血症,后者可为晚期患者的致命性并发症。此外病毒感染也不少见,如带状疱疹、周身性水痘等。

4.出血  由于血小板减少、M蛋白覆盖血小板及凝血因子表面,血液粘滞度增高、微循环不良、毛细血管受损,常使患者出现出血倾向,如粘膜渗血、皮肤紫癜,晚期可有内脏出血。

5.高粘滞综合征  由于大量M蛋白存在于血液循环中,使血液粘滞性增高,循环不良,微循环障碍。眼底可见视网膜静脉扩张呈袋状,伴有渗出和出血、同样病变可见于脑、肾及其他组织器官。重症者可出现意识障碍、昏迷,肾稀释浓缩功能不全,部分患者可见雷诺现象。

6.淀粉样变性  M蛋白的轻链与多糖的复合物沉积于组织器官造成病变,引起相应的临床症状,如舌肥大、腮腺肿大、皮肤苔藓样病变、心脏扩大、腹泻或便秘、周围神经病变、肾功损害、肝脾肿大。少数患者M蛋白属冷球蛋白可有雷诺现象。

7.神经系统损害  神经系统损害的原因是多方面的,包括:淀粉样变、肿瘤浸润、高粘滞综合征、病理性骨折所造成的机械性压迫,也有患者找不到引起神经系统损害的直接原因。胸、腰椎的病理性骨折可引起截瘫。

8.高尿酸血症  由于骨髓瘤细胞,核酸分解代谢增强,加之MM病程中多种因素对肾脏影响使血中尿酸排泄障碍,致使血尿酸升高而出现高尿酸血症。临床可表现继发性痛风,尿结石症等。 

9.高钙血症  高钙血症的发生原因,有人认为与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子导致骨质吸收和病变部位成骨细胞活化受抑,致使局限性骨质吸收,钙进入血液,出现高钙血症。有人则认为高钙血症的主要原因是M蛋白与钙结合,故血中主要是非离子钙增多,而骨质破坏和肾小管对钙的外分泌不足在血钙升高中只起次要作用。高钙血症可引起头痛、嗜睡、恶心、呕吐、多尿,甚至心律失常、昏迷等。

10.肝脾肿大  由于肿瘤细胞浸润、淀粉样变,约有50%患者有肝肿大,1/5左右有脾肿大,均为轻度肿大。

11.肾脏损害  41.4%~81.6%MM患者在诊断时表现有肾脏损害,在整个病程中迟早会发生肾脏损害。肾病变对MM预后有重要意义。其发病与多种因素有关,包括游离轻链蛋白对肾脏的毒性、高钙血症、高尿酸血症、高粘滞综合征及肾淀粉样变、感染、肿瘤浸润等。临床表现多种多样,如血尿、蛋白尿、管型尿、慢性肾功能衰竭及尿道结石等。

12.孤立性浆细胞瘤  孤立性浆细胞瘤是发生于骨骼的单个局限性浆细胞瘤,可伴有或不伴有M蛋白的分泌,占全部MM的2%~3%,可在数月至数年内发展为典型的MM。

13.髓外骨髓瘤  髓外骨髓瘤是发生于骨外其他器官的浆细胞瘤,约占全部MM的2%~4%。可伴有或不伴有M蛋白分泌,上呼吸道和口腔为常见部位。也可见于肺、淋巴结、纵隔、皮肤、胃肠道、脾等。手术切除或局部放疗后可复发,或出现其他部位的髓外骨髓瘤,数年或十余年后可发展为典型MM。  

  14.POEMS综合征  发病机制不明。其主要表现有多发性周围神经病变(P)、肝脾肿大(O)、内分泌障碍(E)、M蛋白(M)及皮肤损害(S)5种病变与MM同时存在。以上5种表现也可与其他疾病同时存在。

     实验室检查

血常规检查多有正细胞、正色素性贫血,随病情发展而加重。由于M蛋白附于红细胞表面使带电荷的红细胞排斥减低而发生红细胞沉淀聚集现象,在血片上可表现红细胞重叠排列,血沉明显加快。白细胞计数可正常或减少,有时外周血中可见少量瘤细胞。血小板可正常或减少,可有凝集或释放功能异常。骨髓中可见骨髓瘤细胞或幼稚浆细胞,占有核细胞的15%以上,瘤细胞在形态上有较大差异,分化良好的瘤细胞与正常浆细胞近似,分化不良的瘤细胞等恶性组织细胞相似或呈幼稚浆细胞形态。透射电子显微镜下,瘤细胞的突出特征是粗面内质网的显著增多,扩张呈球形或串状,并有胞体大,核浆比例增高,核仁明显,核不规则,高尔基复合体和线粒体发达,胞浆中出现包涵体等特征。血清中出现M蛋白,此为本病的重要特点,表现在血清蛋白电泳有单克隆免疫球蛋白所形成的峰和带。用免疫学方法可证实其免疫球蛋白类型。约10%的患者可测不出M蛋白,可能为无分泌型,轻链型多发性骨髓瘤。多数患者表现为血清白蛋白减低,高球蛋白血症,少数患者可有低丙种球蛋白直症(此多为IgD或IgE型MM)。尿常规检查可出现蛋白尿、血尿和管型尿。50%~60%患者尿本-周蛋白阳性,此种蛋白系由肾脏排出的轻链,尿免疫电泳可鉴定尿中轻链类型。由于M蛋白仅含一种轻链,故尿中的轻链只可能是κ轻链或λ轻链二者之一。其他检查可发现血钙增高,尿酸及血液粘滞度增高,肾功损害出现氮质血症,碱性磷酸酶可正常、升高或降低,低胆固醇血症多见于IgG型MM,高胆固醇血症则多见于IgA型MM;β2微球蛋白和乳酸脱氢酶水平升高。

     诊断标准

国内诊断标准:     (1)骨髓中浆细胞>15%,并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。     (2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白:IgG>35 g/L;IgA>20 g/L;IgD>20 g/L;IgE>20g/L;IgM>15g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)>10 g/24 h。少数病例可出现双克隆或三克隆性。     (3)无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。     诊断IgM型多发性骨髓瘤时,除符合1项和2项之外,尚须具备典型的MM临床表现和多部位溶骨病变。只有1项和2项者属不分泌型MM,需进一步鉴别属不合成或合成不分泌亚型。对仅有1项和2项者(尤其骨髓中无原、幼浆细胞者),须除外反应性浆细胞增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。

     鉴别诊断

MM应与以下疾病鉴别,①良性单克隆免疫球蛋白血症:此病有M蛋白,但升高水平不明显(如IgG<30g/L),常保持数年不变。骨髓中浆细胞<10%,形态正常,无贫血、骨质破坏及肾脏损害等临床表现。良性单克隆免疫球蛋白血症在老年人中较常见。临床常可见到在观察数年甚至十余年,转变为典型的MM,应注意随诊观察。②反应性浆细胞增多症:见于各种感染(包括病毒、结核、慢性细菌感染等),自身免疫性疾病、肝病、恶性肿瘤等。常有原发病的临床表现,免疫球蛋白常为多克隆性,若为单克隆性,其增高水平有限。浆细胞一般形态正常,其比例不超过10%。免疫球蛋白增多和浆细胞增高随原发病治愈而恢复正常。③与其他恶性浆细胞疾病:如巨球蛋白血症,一般无骨质破坏,肾功能损害极少见,骨髓浆细胞为淋巴细胞样增生,形态有区别。重链病,血清中仅有单克隆重链,血和尿中均无单克隆轻链。原发性淀粉样变性,无溶骨性病变,骨髓中无浆细胞或瘤细胞,可鉴别。④骨转移瘤,甲状旁腺功能亢进、组织细胞增生等疾病可有骨质破坏、骨质疏松及病理性骨折、骨缺损病变,但一般不表现穿凿样溶骨性改变,骨髓中无浆细胞异常增生,血中不出现M蛋白,并有原发病的临床表现,可鉴别。⑤由于MM有肾脏损害,因此在诊断时需与某些肾脏疾病相鉴别,如肾小球肾炎、肾盂肾炎、慢性肾功能不全,但血清蛋白电泳、骨髓涂片改变及骨X线检查或核素显像可资鉴别。

    【治疗概述】

随着对MM的认识深入,现代治疗的进展,本病生存期延长、生活质量明显改善。     1.支持治疗  对老年患者因其常伴其他疾病如心、脑血管疾病、糖尿病肾动脉硬化等,因此支持治疗十分重要。支持治疗包括:①鼓励经常性的适当活动,有益于改善骨质脱钙、高钙血症及肾功能损害。如骨痛影响活动可适当予以止痛剂。若为病理性骨折应限制活动并配备矫正性支架加以保护,脊柱病变者应用有睡垫的木硬床。②保护肾脏功能,包括避免一切对肾脏有影响的药物,适当补充液体,保证尿量1 500~2 500 ml/d。及时处理高钙血症、高尿酸血症及高粘滞血症。肾上腺皮质激素(泼尼松40~100 mg/d)及降钙素(calcitonin)(静脉注射50~100 U/d)可降低血钙,别嘌呤醇(300~600 mg/d)可降低血尿酸。血浆交换可缓解高粘滞血症。③改善贫血:老年人血红蛋白<80g/L,生活难于自理、且其贫血症状较年轻人明显,应考虑适当输血,如贫血伴有严重出血,更应积极处理。④积极防治各种感染;MM本身是一种免疫功能缺陷的疾病,容易发生各种感染,严重感染对老年患者可能是致命的,因此防治感染十分重要。应注意仔细观察,早期发现感染,早期处理。

2.化学治疗  化疗是MM基本治疗,多采用联合化疗诱导缓解。常用者有:①MP方案:马法兰0.25mg/(kg·d)口服,连用4d(或0.2mg/(kg·d)口服,连用5~7d),同时用泼尼松60~80mg口服,间歇2~3周重复用药,直至缓解。②M2方案(VBCMP)卡氮芥(BC-NU)0.5 mg/(kg·d)静脉点滴,第1天,环磷酰胺10mg/(kg·d)静脉点滴,第1天,马法兰0.25mg/(kg·d)口服,第1~4天,泼尼松1 mg/(kg·d)口服,第1~7天,长春新碱0.03mg/(kg·d)静脉注射,第21天(只用1次),间隔14 d重复给药。MP和M2方案有效率均为50%~60%,中数生存期30~36个月。初次治疗病例接受上述化疗2个疗程以上不能达到有效标准者称“原发性难治性MM”。复发病例接受上述方案疗程不能达到有效标准者,称“继发性难治性MM”。难治性MM是由于骨髓瘤细胞产生了耐药性,往往对多种药物耐药(称多药耐药性,multiple drugresistance,MDR),瘤细胞膜上P-糖蛋白增多,将化疗药物转运至瘤细胞外,使瘤细胞内药物浓度下降,失去杀伤力,此类患者血浆和瘤细胞内涎酸转移酶活性(sialytansferase activity STA)增高,该酶参与糖蛋白合成。已知P-糖蛋白基因位于7号染色体长臂,STA基因位于11号染色体,而本病患者可有7号染色体长臂缺失,11号染色体畸变,这些染色体变化是否与MDR有关,有待于进一步证实。钙离子内流抑制剂(如异搏定),可抑制P-糖蛋白的功能,从而减少MDR的发生。难治性多发性骨髓瘤,一般可选用VAD方案(长春新碱0.4mg/24h持续静脉点滴,共4d,阿霉素10mg/(m2·24h)持续静脉点滴,共4 d,地塞米,松40mg,口服,第1~4天、9~12天、17~20天,25d为1疗程)有效率45%~65%,少数患者可获完全缓解,中数生存期为11~16个月。HDM(大剂量马法兰,high dose melphalan)方案(马法兰50~100mg/m2体表面积,溶于5%葡萄糖液体200ml,静脉点滴1h,一次性用药。)有效率约为41%,其中少数患者可获完全缓解。此方案易引起严重骨髓抑制,应注意观察。此外CBV方案(环磷酰胺、卡氮芥、足叶乙苷)或EADP(足叶乙苷、阿霉素、地塞米松、顺铂)可使约40%难治性患者达到有效标准。但此种联合化疗常表现明显不良反应,主要为骨髓抑制、感染、出血、肝、肾功能损害,因此在老年病例中应用难治性方案时,除根据病人个体差异安排用药外,应注意做好支持和对症治疗。阿霉素对心脏不良反应较大,可改用表阿霉素或吡喃阿霉素。此外,为延缓或减少耐药性的发生,在用上述各方案时可加用钙离子内流抑制剂(如异搏定80~120mg/d)。

3.干扰素治疗  α干扰素具有抗MM作用。单用α干扰素诱导缓解MM有效率10%~30%,对难治性患者很难奏效。与联合化疗(MP、M2方案)合并应用,可将初治有效率提高至80%以上。一般有两种应用方法,一是与联合化疗同时应用,二是化疗间隙应用,用法为α干扰素(3~5)×106U,皮下或肌肉注射,每周3次,用药4周以上,临床观察以化疗间隙用药为好。因为在最初应用α干扰素期间部分患者有短暂发热、全身不适等反应,加重了患者化疗期间的痛苦。对完全缓解的患者,选用α干扰素维持治疗可延长化疗有效反应期,促进患者免疫功能恢复,延长缓解期和生存期。

4.肾上腺皮质激素和雄激素治疗  肾上腺皮质激素无直接杀肿瘤细胞作用,但其促进蛋白分解作用,对降低血中M蛋白和尿蛋白可能有一定作用。另外可减轻化疗不良反应,故常与化疗合并应用。雄激素可刺激骨髓干细胞增生,可改善贫血,伴贫血的MM,常用康力龙2~4 mg 3/d,但应注意观察肝损害。

5.放射治疗  在以下几种情况下可用放射治疗:孤立性骨髓瘤手术切除肿瘤后进行放疗可获长期缓解;作为对症治疗,对骨痛患者进行局部放疗有良好的止痛效果;近年来对难治性病例采用半身或周身放疗,对部分患者取得一定疗效。但对后者的最终评估,尚需进一步临床研究。

6.骨髓移植治疗  为根治MM,近年国内外学者应用异基因骨髓或外周血干细胞、自体骨髓或外周血干细胞移植治疗MM初步观察取得一定疗效,但全面评估尚需积累更多病例。此外,对55岁以上患者及重度肾功能损害患者不宜进行此项治疗。因为干细胞移植及大剂量化、放疗、移植免疫等抑制剂应用多种临床复杂过程,上述老年患者难以承受。


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