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    弥散性血管内凝血

    【概述】

弥散性血管内凝血(dessiminated intra-vascular coagulation,DIC)是指小血管内发生凝血,形成广泛的微血栓,大量的凝血因子被消耗,并继发激活纤维蛋白溶解,因而引起严重的广泛的全身性出血。发生于许多疾病的病理过程中,它不是一种独立的疾病而是病理过程中的一个中间环节或称为综合征。本病也被称为:①去纤维蛋白综合征;②消耗性凝血病;③血管内凝血-去纤维蛋白溶解综合征等不同的名称。本病在临床上可有出血、休克、器官损害、溶血等一系列的主要表现,病势凶险,死亡率高。

    【病因与发病机制】

引起DIC的病因很多,归纳起来有5个方面:①感染性疾病:最常见,约占发病总数的1/3以上,见于细菌、病毒、立克次体以及原虫感染、螺旋体感染、真菌感染等。②恶性肿瘤:占DIC患者的20%~28.3%。癌肿引起者多发生于晚期,临床表现以慢性型为主,可见于前列腺、肺、乳腺、胃、胰腺、胆囊、结肠、卵巢、膀胱、肝、食管和肾脏肿瘤等;各种类型白血病(包括急性白血病和慢性粒细胞性白血病急变期),其中以急性早幼粒细胞性白血病诱发者较为多见,该型尤其在化疗后更易发生,发生率为37%~65%,出血死亡率为9%~12%;恶性组织细胞病、淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病在化疗后亦可引起DIC。③外科手术及创伤:占DIC的12.7%~15%。可见于胃、肺、胰腺、子宫、心脏、胸腔、肾脏、胆道等手术大面积烧伤、挤压综合征、骨折、毒蛇咬伤、脑组织创伤、肾脏移植排斥反应等。巨大海绵窦血管瘤也可引起DIC,以慢性型多见。④产科意外:约占DIC的8.6%~20%,可见于羊水栓塞、妊娠中毒症、前置胎盘、胎盘早期剥离。死胎滞留、感染性流产、子痫、高渗盐水或天花粉大月份流产、葡萄胎、子宫破裂、绒毛膜上皮癌等。羊水栓塞是最常见的导致DIC的产科意外,表现为急性发作性呼吸循环衰竭、休克和阴道大出血。⑤内科与儿科疾病:占DIC的15%~21.4%,心血管疾病如恶性高血压。各种原因引起的休克、持续性低血压、肺梗死。主动脉瘤、心肌梗死、低氧血症等;消化系统疾病如急性坏死性胰腺炎、急性出血性坏死性胰腺炎、急性肝功能衰竭、晚期肝硬化等;肾脏疾病如急性肾小管坏死与肾皮质坏死、肾病综合征、狼疮性肾病等;免疫性疾病如溶血性输血反应、药物过敏反应、系统性红斑狼疮、多动脉炎、急性血管炎、系统性硬化症、输液反应等;内分泌系统疾病如糖尿病酸中毒、库欣综合征等;其他内科疾病如中暑、热射病、一氧化碳中毒、乳酸性酸中毒、脂肪栓塞、阵发性睡眠性血红蛋白尿等;儿科疾病如新生儿败血症、严重呼吸窘迫综合征、溶血尿毒症综合征、新生儿窒息、新生儿硬肿症等。

DIC的发病机制复杂,是由于凝血酶的生成而引起的众多凝血蛋白继发性活化和消耗的一种病理综合征,内源性和外源性凝血系统等都参与DIC的启动过程。
    1.血管内凝血  人体血液接触组织因子或因子Ⅻ被受损内膜所活化,通过内外源凝血系的活化,都可以产生血管内凝血,但以接触大量组织因子为最常见促发途径。①外源性凝血系统被活化:组织因子进入血循环,被磷脂包裹后活化,继而激活因子Ⅻ促使血液凝固。外源性或病理性促凝物质进入血流,如蛇毒、颅脑损伤后的脑组织、产科并发症时的子宫内容物、前列腺手术后的前列腺组织、急性早幼粒细胞颗粒、某些分泌粘蛋白的腺瘤,都有组织因子活性,肿瘤细胞尚可衍生FⅩ活化物而直接激活FⅩ,并发血栓形成。急性过敏性或免疫性血管炎时,小血管内皮细胞广泛受损,释出组织因子,并使血液与基底膜下的结缔组织相接触。②内源性凝血系统:FⅫ被激活见于血管内皮受损,内皮下基底膜和胶原组织暴露,血流中FⅫ接触胶原组织被激活,血型不合引起的溶血反应或药物诱发的抗原抗体反应可伴有广泛的血管内凝血;严重细菌感染,尤其是革兰阴性的细菌所产生的内毒素通过直接与间接两条途径诱发DIC,直接途径为内毒素和血小板、白细胞、高密度脂蛋白结合成一种复合体损伤内皮细胞;内毒素促使单核巨噬细胞、内皮细胞和中性多核粒细胞产生白介素1(IL-1),IL-1中介内毒素损伤内皮细胞。间接途径为炎症反应诱导产生肿瘤坏死因子(TNF)和血小板活化因子(PAF);TNF下调血栓调节蛋白(thrombomodulin)并抑制组织纤溶酶原活化剂,上调t-PA抑制物(PAI)、组织因子和PAF;造成凝血与抗凝血调节失衡;TNF还激活外周单个核细胞(PMNC)增强其趋化性,通过特异性内皮和中性分叶核粒细胞(PMN)粘附蛋白(AP)的上调作用粘附于内皮细胞;PAF促进血小板聚集,脱颗粒,引起单核细胞、中性多核粒细胞趋化反应,促使中性多核细胞损伤内皮细胞;此外,病毒感染、缺氧酸中毒和中暑等亦可引起内皮细胞损伤。细菌内毒素、血浆中游离饱和脂肪酸、某些抗原抗体复合物以及体外循环的表面接触等均可直接激活FⅫ。另外,在某些情况下,FⅪ可不通过FⅫa的作用而被直接激活,如当内皮受损时,血小板与内皮下结缔组织的胶原接触后可产生胶原诱导的促凝活性(CICA),该物质可激活FⅪ;急性胰腺炎时大量蛋白酶进入血循环,亦可激活FⅪ,且可使凝血酶原转变为凝血酶,并诱导血小板聚集,促发DIC。在感染中引起DIC的病理是复杂的,也是多方面的,缓激肽对血管有强烈的舒张作用,是感染中引起血压下降和发生休克的一方面原因。内毒素损伤内皮细胞通过下列途径①内毒素在机体肝、肺、肾脏内与血小板、白细胞及高密度脂蛋白形成复合物,侵犯内皮细胞,引起核变形、空泡形成和核仁丢失,以及细胞代谢减慢,最终引起内皮细胞脱落。②内毒素在IL-1、IL-8、TNF、PAF等介导下损伤内皮细胞。内毒素可促使单核巨噬细胞、血管内皮细胞、中性粒细胞等合成和释放;在炎症反应等情况下,由T细胞产生的TNF与IL-1以及内毒素可诱导内皮细胞表面因子的合成,促进中性粒细胞粘附,介导内毒素的损伤作用;TNF激活中性多形核细胞增强其趋化性,通过内皮细胞白细胞粘附分子(ELAM-1)和PMN(CDw18)粘附蛋白的上调作用粘附于内皮细胞,损伤内皮细胞。③炎症反应诱导产生的PAF可诱导血小板聚集、脱颗粒,促进中性粒细胞和单核细胞的趋化性,促使中性粒细胞与内皮细胞相互发生反应,导致内皮损伤。④炎症反应时,补体被激活,促进白细胞粘附功能,中性粒细胞释放溶酶体酶损伤内皮细胞。

2.防护和代偿功能  机体有几种防护和代偿DIC的功能。微循环的内皮表面通过3种机制有效地去除DIC过程中所产生的凝血酶:①结合在内皮表面硫酸肝素上的抗凝血酶-Ⅲ能中和凝血酶,继而生成凝血酶-抗凝血酶-Ⅲ复合物(TAT)。②在内皮细胞表面的血栓调节蛋白(TM),能与凝血酶相结合而废除后者对纤维蛋白原、FⅧ和血小板的促凝作用,同时TM-凝血酶复合物能活化血浆蛋白C;活化的蛋白C(APC)是一种生理性抗凝物质,能使FVa、FⅧa降解,并通过中和PAI而刺激纤溶过程。③组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway in-hibitor,TFPI)是一种内皮细胞生成的生理抗凝物,血浆水平<2 nmol/L,在DIC中TFPI有消耗;在少量组织因子生成情况下,TFPI能灭活组织因子-FⅦa复合物,并抑制FⅩa活性。故维持微循环灌注对维护微循环内皮细胞功能、清除促凝活性至关重要,若大量促凝活性生成或进入微循环,压倒机体的防护功能即发生DIC。网状内皮系统能去除组织因子及可溶性纤维蛋白单体,故对DIC起重要的代偿和防卫功能,如肝实质细胞能清除循环中的FⅨa、FXa、FⅪa,并合成被消耗的凝血因子、纤溶因子,如纤溶酶原、a2抗纤溶酶和蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ,起着某些防护和代偿作用;骨髓属网状内皮系统,通过增加血小板生成而对DIC起重要代偿作用,但骨髓巨核细胞反应需一定时间,发生DIC后,即使治疗有效,也需几天时间使循环中血小板上升。所有诱发DIC的基础疾病都可使机体的防护和代偿功能受阻,如白血病可消耗或抑制巨核细胞;肝病可损害合成凝血因子和清除被活化凝血因子的功能;严重全身性感染处于休克状态的患者,因微循环灌注不足而削弱了机体抑制凝血的功能。

3.凝血因子消耗与纤维蛋白溶解  血栓形成将消耗血小板及凝血因子,引起严重的血小板减少症,并伴血浆凝血因子水平明显降低,DIC的后果常取决于其程度、诱发速率、凝血酶与纤溶活性等因素之间的平衡和相互影响。急性DIC,如子宫破裂,短期内大量组织因子进入血流,以至机体防护功能来不及产生反应,纤维蛋白原、凝血酶原、FⅤ、FⅧ、FⅫ严重消耗,其中FⅤ、FⅧ作为辅因子几乎被完全耗竭,凝血酶原转化为凝血酶后为AT-Ⅲ中和并清除,消耗也增加;另一方面凝血酶可刺激血管内皮释放纤溶酶原活化物;血小板减少使血小板生成的PAI-1减少,纤溶酶原活化加速;凝血活化过程中生成的FXa、FⅫa碎片可激活纤溶酶原,后者生成的纤溶酶是一种强力的丝氨酸蛋白酶,可消化纤维蛋白原及纤维蛋白,形成相应的降解产物,分别称之为FDP(fibrinogen degra-dation products)及fdp(fibrin degradationproducts),临床上统称为FDP,具有抗凝性及抗血小板聚集功能,将加重出血。因此急性DIC患者常有明显的临床症状。在血栓性血管阻塞同时可以有出血;系一种消耗与抗凝同时并存的矛盾现象。慢性DIC如转移性腺癌,血流持续或间歇地接触少量组织因子,机体防护功能未被压倒,能对消耗性凝血、抗凝蛋白消耗及纤溶提供完全或部分的补充或加强,故慢性DIC可缺乏或很少有临床症状;血小板、纤维蛋白原周转加速、3P试验阳性及血清FDP增加表明DIC的代偿反应,其他指标可阴性;有时机体对慢性DIC的过度代偿可表现为血小板增多、纤维蛋白原升高及其他凝血因子增多;当机体防护功能衰竭,微血栓在血管内广泛沉着,DIC不断扩大和延续,与病理生理相应的介导物质大量消耗,以及由此而产生的有害反应,导致病情危重,使临床处理极为困难。

在DIC凝血激活反应机制中可归纳为内皮损伤与组织损伤两方面,近年来认为对DIC发病起主导作用的是外来性诱发因素作用于血管内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞引起促凝活性。与DIC病理过程密切相关的物质为凝血酶及纤溶酶,而血管内皮具有调节凝血与纤溶的作用。

    【病理】

可分为3个时期:①高凝血期:为DIC发病早期,凝血因子相继被激活,血液凝固性增高,形成大量凝血酶,将纤维蛋白原肽A、肽B片段切下,形成可溶性纤维蛋白原单体(FM)游离于血浆,FM相互聚合,在FⅫa作用下成为交链性的纤维蛋白,在微血管内(如肾、肝、皮肤等处)沉积形成微血栓;血小板激活与聚集也参与了微血栓的组成。②消耗性低凝血期:由于体内大量血栓形成,消耗了纤维蛋白原以及因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ等,导致这些因子浓度不断降低,FⅧ和FV浓度的降低还可能由于纤溶酶或激活的蛋白C使之灭活而引起的;FⅧ∶C降低较FⅧR:Ag更为显著;血小板被激活后聚集形成血小板微血栓而被消耗;其他血浆因子也可减少,如激肽原、AT-Ⅲ和a2纤溶酶抑制物血浓度降低;DIC时FⅫ被激活所产生的Ⅻa、Ⅻ碎片(Ⅻf)和稀释通透因子(pf/DIL)可激活激肽释放酶原,形成激肽释放酶,该酶可使激肽原转变为缓激肽,因而消耗了激肽原及激肽释放酶原;AT-Ⅲ和a2-纤溶酶抑制物(a2-PI)血浓度因其分别与激活的凝血因子和纤溶酶结合不断消耗而降低;缓激肽的生成使机体血管通透性增加,发生低血压与休克,造成血流动力学的严重障碍,加重DIC的发展;因本期发生凝血障碍,临床表现有出血倾向。③继发性纤溶期DIC时凝血机制被过度激活,微血栓大量沉积在小血管,刺激血管内皮细胞,通过t-PA的释放,以及Ⅻa与凝血酶、激肽释放酶的作用而激活纤溶系统,大量纤溶酶出现于血循环中,除降解纤维蛋白(原)成其降解产物外,还能水解各种因子如Ⅴ、Ⅷ、凝血酶原等使之进一步减少;白细胞或其他细胞释放的蛋白酶也可降解纤维蛋白,纤维蛋白(原)降解产物统称为FDP(包括X、Y、D和E等碎片),FDP具有强大的抗凝作用,X及Y碎片的抗凝作用较D和E强;此阶段中因凝血因子进一步消耗、纤维蛋白(原)降解、FDP强大的抗凝作用出血症状进一步加重。在DIC发生过程中,由于大量微血栓沉积于微循环,影响血液供应,引起所累及的组织器官功能障碍与损害;微血栓的沉积也造成回心血量的减少,引起血流动力学调节的紊乱、血液循环障碍;DIC过程中生成的缓激肽与激活的补体成分可进一步加重血循环的障碍,导致休克发生;DIC时血管内皮受损与微血栓沉积造成微血管狭窄,DIC缺氧酸中毒导致红细胞可塑性与变形能力降低影响红细胞顺利通过,造成红细胞变形、损伤、破碎,易被巨噬细胞破坏、吞噬,发生溶血性贫血;根据机体的代偿功能情况,DIC可分为过度代偿、代偿和失代偿三期,DIC早期,机体代偿功能良好,对消耗的凝血因子和血小板能代偿增生,甚而增生的因子超过正常水平,不因凝血因子的大量消耗而表现低凝出血,可影响DIC的临床表现与实验室检查。

在90%的DIC尸解的病例中,可发现微血管内有微血栓形成及纤维蛋白沉着,以肺、肾、胃肠道、肾上腺等器官中较多见。较小的微血栓在苏木素-伊红染色中可被忽略,可用Mallory磷钨酸苏木素染色或用电镜加以观察,对尸解中未发现血栓的也可能与由于尸解后发生纤维蛋白的溶解所致,肾脏的检查中可发现有肾小管坏死或两侧严重的皮质坏死,少数病例的肺部可有非栓塞性内膜炎或肺部透明样病变。 

    【诊断要点】

     临床表现

极轻微的病例可仅有实验室的异常,临床表现按起病急缓、症状轻重可分为急性与慢性两类,以急性为主,起病急骤,可在数小时至1~2 d发病,病情凶险,表现为严重广泛的出血,常伴短暂或持久的血压下降,可见于严重感染、羊水栓塞、溶血性输血反应、外科大手术后等情况。慢性型起病缓慢,病程较长,可持续几周以上,症状隐匿,以栓塞为主,症状可被原发病的症状掩盖,早期出血不严重,可见于癌肿播散、死胎滞留、海绵窦性血管瘤、SLE等。DIC的主要症状表现为出血、休克、栓塞、溶血4个方面:

1.出血  急性型发生率占84%~100%,慢性型不严重。在DIC早期可无出血症状,相反血液凝固性增高,静脉采血时常出现针筒内血液凝固现象;在消耗性低凝血期尤其是伴继发性纤溶时,发生大量广泛的出血,出血可随原发病变而不同,皮肤出血呈一处或多处的大片淤斑或血肿,产科意外有大量的阴道流血,在手术中发生时,伤口可渗血不止或血不凝固。在局部注射的部位则有针孔持续渗血。严重的病例也可有胃肠道、肺或泌尿道出血,颅内出血是致死的主要病变之一。特殊少见的暴发性紫癜多发生于感染,特别是儿童流行性脑膜炎的患者从皮肤紫癜可发展成界限清楚的紫黑色皮肤坏死及下肢坏疽,出血以两下肢及臀部为主。

2.休克  急性型占42%~83%,表现为一时性或持久性血压降低,原因为:①由于微循环障碍,回心血量减少;②大量出血致血容量不足;③DIC的病理过程中激肽生成,补体激活,可致血管扩张,血管床增加,血流灌注更趋不足;此外血管通透性增加,血浆外渗,进一步降低血管内血容量;④微循环障碍,血流淤滞,局部营养代谢障碍,引起小血管调节功能紊乱,小血管扩张。见于严重的病例,休克的程度与出血量不成比例,以革兰阴性杆菌败血症引起的DIC最常见,可与DIC形成恶性循环,是病情严重,预后不良的征兆。休克一旦发生后会加重DIC,引起器官功能障碍。

3.微血管栓塞症状  可发生于全身各个脏器,较常见的有肾、肺、肾上腺和皮肤,其他可见于胃肠道、肝、脑、胰及心脏等。在慢性的病例中比较明显,如恶性肿瘤中见到的Trousseau综合征可见到临床有游走性血栓性静脉炎、血管瘤患者可伴有KasabachMessitt综合征。器官内血管中有血栓时可伴有相应器官的缺血性功能障碍甚至功能衰竭,以肺部及肾脏易常见,肾脏有血栓时常有腰痛、血尿、蛋白尿、少尿,甚至尿毒症及急性肾功能衰竭,肺栓塞可引起呼吸困难、发绀、呼吸窘迫综合征。脑组织受累可表现为神志模糊、嗜睡、昏迷;静脉受累可发生动静脉血栓栓塞的症状。

4.溶血  又称红细胞破碎综合征,引起的贫血也可称为微血管病性溶血性贫血,近年来认为内毒素、纤溶降解产物、D碎片可以通过激活补体-粒细胞-自由基途径损伤红细胞膜参与溶血过程。常较轻微,一般不容易觉察。

     实验室检查

在典型的DIC中,血小板计数和血浆纤维蛋白原以及其他凝血因子都减少,表现为凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)均延长,3P或乙醇胶试验阳性,FDP阳性,血片中异形红细胞>2%。但由于受各种因素影响,DIC实验室检查结果的变异性较大:①高凝期:凝血时间、APTT可不延长反而缩短,血小板粘附性增高,血粘度增高;②消耗性低凝期:血小板数减少,PT、APTT延长,纤维蛋白原减少,因该期纤溶活力已开始增强,纤维蛋白(原)被降解,形成FDP,3P试验常阳性;③继发性纤溶期:3P试验阳性,但至后期,因可溶性纤维蛋白单体不复存在,均降解为E、D碎片,造成3P试验阴性。

初步的化验项目中包括血小板计数,APTT及PT和纤维蛋白原的含量测定。诊断必须结合临床全面加以分析,必要时进行动态观察,然后作出较客观的判断,且不可单凭实验室检查的某项结果阳性或阴性即肯定或否定DIC的诊断。下面的实验检查方法有助于DIC早期诊断:①D-D二聚体测定,在DIC异常率为93.7%,非DIC仅为20%;DIC时D-二聚体含量平均在2 000μg/L(ng/ml)以上(正常<75μg/L);②AT-Ⅲ活性测定,DIC时异常率为89.5%,非DIC仅6%,急性型者异常率为97%,慢性型者70%;③FPA测定,DIC时异常率为89.5%,非DIC者仅13%,正常值为高压液相层析法(1.08±0.44)pmol/ml,放免法0.32~2.04nmol/L(pmol/ml);④凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT),DIC时增高,正常对照1.7±0.3μg/L;⑤纤溶酶-α2,纤溶酶抑制复合物(PIC)DIC时增高,正常对照(0.2±0.1)mg/L;⑥PF4及β-TG含量测定,DIC时增高;⑦纤维蛋白原肽链碎片测定,DIC时肽链Bβ15~42碎片升高,正常对照(1.56±1.20)nmol/L(pmol/ml);⑧血浆可溶性纤维蛋白测定,在诊断DIC前期有意义,可能预示脏器并发病变;⑨血浆血栓调节蛋白(thhrombomodulin,TM)测定,DIC发生时(42.0±20.85)μg/L(ng/ml),正常对照(15.36±4.85μg/L,DIC缓解时TM显著降低;开始时TM浓度较高的预后较差,伴有脏器衰竭者TM浓度较不伴者高。有人认为DIC发作前1周时,FDP(-),PT(-),纤维蛋白原(-),血小板数不降低;而此时TAT(+),PIC(+),D-二聚体(+),此3项检查有助于DIC前期的诊断。

     诊断标准

DIC是在一些原发病的基础上发生的,因此在一些有可能发生DIC的疾病中提高警惕,可以早期明确诊断。从临床的症状中,特别要注意到突然出现在原发病中难以解释的大量或广泛的出血、血液凝固障碍,难以纠正的顽固性休克、血管内栓塞及器官功能衰竭,急性的症状以大量出血为主;慢性的以栓塞为主,而可无明显的大量出血。

国内诊断标准:
    1.临床表现:①存在易引起DIC的基础疾病;②有下列两项以上表现:多发性出血倾向;不宜用原发病解释的微循环衰竭或休克;多发性微血管栓塞的症状和体征,如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全。
    2.实验室检查
    (1)主要诊断指标同时有下列3项以上异常者:①血小板计数低于100×109/L或进行性下降(肝病、白血病患者可低于50×109/L);或有下述两项以上血浆血小板活化产物升高,β血小板球蛋白(βTG)、PF4.TXB2或颗粒膜蛋白(GMP)140;②血浆纤维蛋白原含量<1.5 g/L或进行性下降或超过4 g/L(白血病及其他恶性肿瘤<1.8 g/L,肝病<1.0 g/L);③3P试验阳性或血浆FDP>20 mg/L(肝病FDP>60mg/L),或D二聚体水平升高(阳性);④凝血酶原时间缩短或延长3s以上,或呈动态变化(肝病者凝血酶原时间延长5 s以上);⑤纤溶酶原含量及活性降低;⑥AT-Ⅲ含量及活性降低;⑦FⅧ∶C活性低于50%(肝病者为必备项目)。
    (2)疑难病例应有下列一项以上异常;①FⅦ∶C降低,VWY:Ag升高,FⅦ∶C/vWF:Ag比值降低;②血浆凝血酶-抗凝血酶试验(TAT)浓度升高或凝血酶原碎片1.2(F1.2)水平升高;③血浆纤溶酶和纤维酶抑制物复合物浓度升高;④血(尿)纤维蛋白肽A(FAP)水平升高。

国外诊断标准:
    1.主要指标  ①血小板计数≤150×109/L[正常为(250±50)×109/L]②凝血酶原时间≥15 s(正常为12±1 s)或其活性<50%(正常为92%±10.3%);③纤维蛋白原含量<1.5 g/L(正常为4.0±2.3 g/L);④APTT>50 s(正常41±4.0 s);⑤3P试验阳性。
    2.辅助指标  ①FDP含量比对照增加2倍以上,或含量>8mg/L;②有纤溶亢进指标;③血栓试验阳性。
    其中主要指标中任何三项加辅助指标中任何一项符合即可诊断。

     鉴别诊断

1.原发性纤维蛋白原溶解综合征  该症无凝血功能亢进,不存在大量血小板的聚集与消耗和凝血酶生成以及纤维蛋白单体形成。实验室检查:血小板计数、3P试验以及AT-Ⅲ浓度、PF4以及β-TG均屑正常,Bβ1~42肽链增高,D-二聚体(-)。而DIC时此4项指标均异常,Bβ1~42肽链增高,D-二聚体增多。

2.血栓性血小板减少性紫癜(TTP)本病特点为:①有微血管性溶血性贫血表现,血片中可多见异形细胞>2%;②血小板减少性出血,并可见神经精神异常,肾脏损害,常可与DIC相混淆;本病PT正常,纤维蛋白原正常,3P试验阴性,AT-Ⅲ正常;③组织病理学检查可在皮肤、牙龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾等部位取材;阳性表现主要为小动脉、毛细血管中的均质性“透明样”血栓,PAS染色阳性,还可见内皮细胞增生,小动脉与毛细血管交接处动脉瘤样扩张等,无炎性细胞浸润或炎性反应。

3.慢性DIC与原发性抗磷脂综合征(APS)鉴别  APS特点为:①临床表现有血栓形成,习惯性流产,神经症状(脑卒中发作、癫癎、偏头痛、舞蹈症),肺动脉高压,皮肤表现(网状皮斑、下肢溃疡、皮肤坏死、肢端坏疽)等;②实验室检查:抗磷脂抗体(APA)阳性,抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA)阳性;狼疮抗凝物质阳性;BFP-STS相关抗体假阳性;Coombs阳性;血小板数减少及凝血时间延长。

4.其他  急性DIC的出血须与继发纤溶和严重肝病的出血区别;但原发性纤溶的病例在临床上比DIC远为少见。

    【治疗概述】

1.对病因及原发病的治疗  原发病的治疗是DIC治疗的一项根本措施,如积极控制感染、清除子宫内容物如死胎、胎盘等,抗肿瘤治疗,对原发病不能控制往往是治疗失败的主要原因。

2.支持疗法  与DIC同时存在的缺氧。血容量不足、低血压、休克等可影响治疗的结果应当尽力加以纠正,提高疗效。如输液、输血、补充血容量,解除血管痉挛改善微循环保证微循环灌流充足,维持血压以及纠正电解质酸碱平衡失调等支持疗法也是重要措施之一。

3.抗凝治疗  目的在于阻断血管内凝血的进行。
    (1)肝素:是强力抗凝剂,可抑制凝血活酶生成,凝血酶的形成,抑制凝血酶对Fg的水解作用。DIC时是否使用肝素目前意见尚不一致,有人认为DIC的治疗应首先针对病因,如迅速去除病因,加强支持疗法不一定用肝素,或仅选择性地用。多数学者认为若临床症状符合DIC,实验室检查结果也支持DIC诊断时,应立即使用肝素,以尽早阻断DIC进一步发展,同时加强支持疗法,补充凝血因子及血小板可获较好疗效。凡不能迅速去除病因的DIC都可考虑应用肝素,使用原则宜早不宜晚,肝素使用指征:①羊水栓塞胎盘早期剥离,死胎滞留等产科意外;②严重不合型溶血性输血反应;③严重感染、败血症;④放射病;⑤某些急性肝功能衰竭;⑥急性白血病。对仅为DIC疑似的病例,或仅有化验阳性时,应严格掌握指征。对有栓塞症状为主,确诊DIC的病例,则应争取早用,防止病情发展加重。

肝素治疗剂量意见不完全一致,目前多数学者认为应根据具体情况而定,即所谓肝素治疗的个体化。若DIC诊断明确,则可使用肝素首剂1.0 mg/kg静注或静滴,以后0.5~1.0 mg/kg每6h 1次静滴,1 h滴完,3 h后作凝血时间(试管法)测定,作为监测肝素治疗剂量的措施。若患者的凝血时间延长到正常值的1倍左右,提示肝素使用剂量合适。以后可根据实验室检查,特别是凝血时间及临床出血情况调整剂量。若患者处于高凝状态,诊断尚未肯定,使用肝素剂量易偏小,0.25~0.5 mg/kg,每12 h皮下注射1次,常选择腹壁皮下注射较为方便。在急性早幼粒细胞白血病患者易并发DIC,化疗中更易发生DIC,发生率为27%~60%,因而主张在化疗或诱导分化治疗时出现DIC可使用小剂量肝素治疗,剂量为10~20 mg,每12 h皮下注射1次。肝素使用剂量应结合具体情况调节:①根据DIC的临床类型与病期,急性型、重症DIC早期,肝素用量可增加至每天160~240 mg,维持3~5 d,DIC晚期或慢性型每天80~120 mg,在慢性型可持续1~2周或更长;②酸中毒时肝素灭活快,用量宜偏大;③肝肾功能障碍时,肝素灭活排出慢,用量宜小;④血小板重度减少,凝血因子明显低下时,应减少肝素用量;⑤血浆AT-Ⅲ减少时,肝素用量适当增加,但应设法提高AT-Ⅲ水平。

使用肝素的疗程必须根据原发病、临床症状及实验室检查结果而定,若病因已去除,则应及早停用肝素。产科以外的疗程一般只需数小时至1~2 d。病因去除,临床情况好转,出血停止,血压稳定,紫绀消失,可停用肝素;但不可骤停以免复发,停药6~8 h应复查凝血指标,以后每天检查1次,连续3~5 d,以观察凝血紊乱是否消失或DIC是否复发。肝素治疗过程中,若凝血时间超过30 min以上,一般情况恶化,出血增加,则提示肝素过量,应立即停用,并以硫酸鱼精蛋白中和体内过量肝素;鱼精蛋白1 mg可中和肝素1 mg,一般以硫酸鱼精蛋白中和体内加入25%葡萄糖液20 ml,静脉缓慢注入(3~10 min),每8~12 h 1次,每次注入量不宜超过50 mg。

肝素治疗无效可能与下列因素有关:①病因未去除,因肝素不能阻断内毒素对单核、粒、血管壁内皮细胞补体及激肽系统的直接或间接激活与损伤作用;②血小板因素:血小板大量破坏,血小板第4因子大量释放于血循环中,拮抗肝素的作用;③AT-Ⅲ减少:因肝素的主要抗凝作用是通过AT-Ⅲ发挥的,DIC过程中AT-Ⅲ消耗过多,造成肝素作用减弱,此时应考虑输入AT-Ⅲ或新鲜血浆以提高AT-Ⅲ血浓度;④后期继发性纤溶:DIC后期进入以继发性纤溶为主的阶段,且伴多种恶性循环,肝素所起作用已不大。由于低分子肝素主要作用于FⅩa,DIC发生几乎都是首先形成Ⅹa,尔后形成凝血酶,因而低分子肝素抗DIC疗效优于一般肝素。

(2)抗凝血酶-Ⅲ:有抗凝血酶、Va等作用,实验研究证实AT-Ⅲ可提高DIC疗效,且不改变血浆蛋白S与C的浓度。

(3)水蛭素:动物实验已证明其有预防静脉与动脉血栓形成与DIC的作用,在DIC治疗上有良好应用前景。

(4)蛋白C:具有抗凝作用,抑制激活的因子V和Ⅷ,其临床前研究正进行中。

(5)重组人可溶性血栓调节蛋白(rhs-TM):TM是内皮细胞膜上糖蛋白,中和凝血酶促凝活性,与凝血酶形成的复合物加速蛋白C的激活,用于动物模型可见血小板数和Fg回升,FDP下降,肾小球纤维蛋白沉积减少,与肝素作用相似,对APTT的延长作用不如肝素。

4.抗血小板功能药物  血小板的粘附和聚集是DIC发病机制中的重要环节之一,因而抗血小板功能药物在DIC中的应用已有不少研究与实践。常用的是:①潘生丁,成人剂量每日400~800 mg,分3次口服,或100~200 mg置于100 ml葡萄糖液中静脉滴注,每4~6h重复一次,可与右旋糖酐、阿司匹林合并使用;②阿司匹林,每日1.2~1.5g,分3次口服,适用于轻型病例或高度怀疑而诊断尚未肯定者;③低分子右旋糖酐可降低红细胞和血小板的粘附性,防止血小板聚集,降低血粘度,有利于受损内皮修复,并有抗凝血酶作用。6%低分子右旋糖酐有利于微循环的改善;中分子的右旋糖酐抗血小板聚集作用较强。每次500ml静滴,每日1~2次;④其他抗血小板药近年研究主要集中于血小板活化因子抑制剂的研究,尚未用于临床。

5.抗纤溶药物  一般在继发性纤溶作为主要的出血因素时用,常用药包括:①6-氨基己酸:4~10 g/d静滴,输注速度保持在0.5~1.0g/h,最大剂量可达20g,静注过快可使血压下降;②对羧基苄胺:600~800mg/d静滴或分次静注;③止血环酸:500~700mg/d静滴或分次静注;④抑胰肽酶可抑制纤溶酶活性,每次万4万~8万U,必要时可在8~12h后重复一次。

6.补充或提高所缺乏的血小板或凝血因子DIC时消耗大量凝血因子与血小板是造成DIC出血的主要原因,因此补充缺乏的凝血因子与血小板亦是治疗DIC的一项重要措施。①输新鲜全血;除输入凝血因子外,尚可纠正贫血;②输新鲜血浆或冻干血浆;③输纤维蛋白原:提高其血浓度至2 g/L(每输入1~1.5 g可使血浓度升高50mg/L,一般每次2~4 g静滴);④输凝血酶原复合物(PPSB):内含因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,每瓶200U,相当于200ml新鲜血浆内前述诸因子的含量,以5%葡萄糖液稀释,30 min内滴完,⑤输抗血友病球蛋白(AHG)浓缩剂;⑥输直小板浓缩液,每次8 U以上,输入的血小板有效作用时间约为48 h,视病情需要可重复输入;⑦注射维生素K1,40 mg/d静滴或分次静注。须注意的是DIC病因未去除之前单独输入上述制品会使DIC恶化,需合并使用小剂量肝素抗凝,一般在200ml全血或直浆中加入肝素10~20mg(5~10 U肝素/ml血浆或全血)。

7.肾上腺皮质激素  可治疗某些DIC原发病,如结缔组织病、变态反应病、暴发性紫癜及溶血反应等,可抑制纤溶活性,往往用于DIC晚期纤溶亢进时。氢化可的松100~300mg/d或5~10mg/d分1~2次静滴,并在肝素抗凝治疗基础上使用。

疗效标准
    国内标准:
    1.痊愈  ①出血、休克、脏器功能不全等DIC表现消失;②低血压瘀斑等体征消失;③血小板计数、纤维蛋白原含量以及其他凝血象和实验室指标全部恢复正常。
    2.显效  以上3项指标中有两项符合要求者。
    3.无效  经过治疗症状与体征和实验室指标无好转,或病情恶化者。


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