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    蛋白C缺乏症

    【概述】

蛋白C是依赖维生素K合成的血浆糖蛋白。蛋白C激活后主要作用是使因子V、Ⅷ灭活,减少纤溶酶原激活物的抑制物,同时抑制因子X结合于血小板膜磷脂。因而蛋白C具有抗凝和促纤溶作用。蛋白C缺乏症患者有血栓形成增加的倾向。本病分遗传性及获得性两类。蛋白C由一条轻链与一条重链经二硫键连接而成,其基因定位于2号染色体,有9个外显子和8个内含子。

    【病因与发病机制】

1.遗传性  遗传性日渐多见。发生率约为人群的1/1.6万,在血栓栓塞症中占2%~5%,年龄较轻的患者中,有较高的发病率(10%~15%)。杂合子型十分常见,人群发病率为0.1%~0.3%。本病为常染色体显性或不完全显性遗传。存在高度遗传的异质性。其病变为蛋白C基因发生突变(包括启动密码突变、剪拼位点突变、移码缺失、移码前移缺失、移码插入、移码前移插入、无义突变、错义突变、隐伏突变等)。蛋白C缺陷本身只是5~10倍地增高血栓形成的危险性,而导致血栓形成可能存在另外因素,包括其他基因缺陷。

2.获得性  常见于急、慢性肝病。肝脏为合成蛋白C的所在。肝脏合成能力的降低与疾病严重程度相一致。其他弥散性血管内凝血。恶性肿瘤、急性白血病、新生儿及哺乳期婴儿,蛋白C的活性常降低。用双香豆素类药物治疗可以引起维生素K依赖因子-Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X及蛋白C的减少。由于蛋白C半衰期短,仅6 h,比其他凝血因子先降低,因此治疗后可促发高凝状况,引起皮肤血管内血栓及坏死。对用双香豆素类药物进行抗凝和预防血栓时,尤其在肥胖和吸烟等危险因素,必须警惕有此可能发生。蛋白C缺乏时,活性降低比抗原明显。

    【诊断要点】

     临床表现

纯合子与杂合子临床表现截然不同。蛋白C活性为正常值50%的杂合子多在20岁以后发病,其中50%的患者在30~40岁以前发病。血栓形成的发病率有随年龄增高的趋势,余者可一直无症状;表现为无明显诱因反复出现血栓形成,约有半数40岁以前有过深部静脉形成和(或)肺栓塞。血栓性静脉炎、肋静脉、或皮肤微血管栓塞出现皮肤坏死是本病特有表现。本病虽有较高血栓形成倾向,但在妊娠、外科手术或外伤后不一定有血栓形成。纯合子型常见于婴儿,出生后即有内脏静脉血栓广泛形成,尿发生帚发性紫瘫,DIC,皮肤及指趾坏死;组织学检查可见小血管及毛细血管内有微血栓形成和纤维蛋白沉着;患儿多在早期死亡,其蛋白C的活性仅为正常值1%以下;而蛋白C水平在5%~20%的纯合子中.血栓形成的发病年龄在11~45岁。获得性者尚有原发病表现。

     实验室检查

正常人血浆蛋白C浓度为4~5 mg/L,杂合子中,蛋白C浓度常降至正常值的50%,而纯合子中可降至20%,甚至测不到的水平。蛋白C的活性多以发色底物法测定,正常值为97.2%±14.7%。

     诊断标准

(1)静脉血栓形成或无症状。     (2)常染色体显性或隐性遗传。     (3)纯合子或杂合子或双重杂合子型。     (4)血浆蛋白C含量降低或正常。     (5)血浆蛋白C活性减低。     (6)分型:①I型:血浆蛋白C活性(抗凝活性与蛋白酶活性)与含量平行地下降,由于蛋白C合成减少或具有正常功能的蛋白C分子减少之故,患者的蛋白C活性/含量比率正常(>0.75);②Ⅱ型;血浆蛋白C含量正常,活性明显减低,可分为Ⅱa型:抗凝活性与蛋白酶活性均降低;Ⅱb型:抗凝活性降低而蛋白酶活性正常两个亚型。

    【治疗概述】

对无症状的杂合子患者不须作预防性拍疗,但应避免由于外伤、手术及口服避孕药诱发的血栓形成。有急性血栓形成者,可采用肝素治疗。采用口服抗凝剂可能引起继发性高凝及血栓形成危险,华法林治疗中应防止发生出血性皮肤坏死。因此,无论是纯合了型或杂合子型蛋白C缺陷者中,在抗凝治疗前2 d,应输注蛋白C浓缩剂、新鲜血浆、凝血酶原复合物或因子Ⅺ浓缩剂以提高血浆蛋白C浓度。纯合子患者除用双香豆素预防外,一旦症状出现,必须给予替代治疗。剂量决定于原有蛋白C的水平,蛋白C浓缩剂以39 U/kg静滴,每18 h 2次,可使蛋白C活性达到50%。一次输注0.45 U/kg的蛋白C浓缩剂可使血浆中蛋白C活性增高1%,有血栓形成者除上述治疗外,应采用溶栓治疗。获得性者治疗采用新鲜冷冻血浆和蛋白C浓缩剂,适当应用抗凝剂,用双香豆素类药物应小量开始,或先用肝素。


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