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    阵发性睡眠性血红蛋白尿

    【概述】

本病系获得性红细胞膜缺陷所致的慢性血管内溶血,常在睡眠时加重,可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少。男女均可发病,在欧美女性发病稍高于男性,在亚洲男性发病明显高于女性,以青壮年(20~40岁)发病为多,是一种获得性多能干细胞疾病,病因尚不十分清楚,可能为化学、放射线或病毒感染等,致病染色体突变,发生异常干细胞株,其增殖分化生成的红细胞、粒细胞均有共同缺陷。PNH病人的红细胞并非全部不正常,以红细胞对补体的敏感度来划分可分为3种类型:①Ⅰ型:对补体不敏感,即正常红细胞;②Ⅱ型:对补体轻度敏感,溶血敏感性是正常红细胞的3~5倍;③Ⅲ型:对补体高度敏感,溶血敏感性是正常红细胞的15~25倍。溶血程度的轻重与对补体敏感红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量半数以上,则经常有血红蛋白尿;若主要为Ⅱ型红细胞,可间断出现血红蛋白尿。补体在体内经过两种途径被激活,一是经抗体介导的经典激活途径,另一是不需抗体的更迭途径。补体成分像阶梯一样按顺序激活,最后形成终末复合体C5b~9(或称膜攻击复合体)使膜破坏而导致溶血。PNH红细胞主要病变在细胞膜,体外试验表明PNH红细胞易受补体破坏,然而临床上能引起PNH溶血发作的情况很多,是否都与补体有关,尚待证实。体外试验还证明,PNH红细胞膜缺陷是多方面的,如容易遭受氧化损伤,变形性减低等,推测PNH的溶血的机制可能是多种因素造成的,补体溶血较为肯定,其他因素也值得进一步研究。近年对PNH进行了许多研究,对其发病确切机制尚无定论。

    【病理】

由于本病长期存在Hb尿、骨髓代偿增生及有关合并症引起一系列病理改变:①肾:镜下可见近端曲管及肾小管袢上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着;②扁平骨骨髓增生程度高于正常,个别病例骨髓增生减低;③肝脏可有含铁血黄素沉着,有的患者肝内胆管色素性肝结石或胆囊结石;④脾、淋巴结组织萎缩,单核巨噬细胞增生,髓外造血不明显;⑤血管可能在某些部位发生血栓形成。

    【诊断要点】

     临床表现

1.血红蛋白尿(Hb尿)  国内报道约72%有Hb尿,为阵发性或发作性加重,典型Hb尿呈酱油色,轻者可呈啤酒色或浓茶色,轻者可偶尔发作一次,重者持续数周。发作时可伴有腹痛,也有同时发冷发热。半数患者有发作诱因,以感染及药物诱发多见,药物中以铁剂诱发多见,其他为输全血或血浆。此外,有的患者在劳累、情绪激动、食用某些食物、月经期、饮酒、运动后均可诱发。约35%患者Hb尿与睡眠有关,晨起尿色最深。我国将本病Hb尿分为频发型,即两次发作间隙不足2个月者;不发作型,在观察期内未见典型的Hb尿发作。综合资料中约30%无Hb尿,在有Hb尿患者中偶发型与频发型各半。因为病情常有自然变化,各型之间可相互转化。

2.贫血  诊断时均有不同程度贫血,由于长期血管内溶血,皮肤有含铁血黄素沉着,肤色呈苍白中带有暗褐色。

3.出血  约1/3患者在病程中有轻度出血,如牙龈、皮肤出血、鼻出血、月经量增多,少数患者有明显出血,可出现柏油样便及眼底出血。 

4.黄疸  约半数患者在病程中有程度不同黄疸,多为中度至轻度,间接胆红素升高,肝功能大多正常。

5.部分患者有肝脾肿大  约25.1%有脾肿大,13%有肝大,肝脾均大者只占12.5%,约半数病人无肝脾大。

6.PNH常见的并发症有感染,由于PNH免疫功能低下,常伴有白细胞减少,易发生感染,以呼吸道及泌尿道感染常见。感染又可诱发溶血或引起再障危象,此常为PNH致死的重要原因之一。血栓形成也是较常见的并发症,多为单发,少数为多发,以下肢静脉栓塞多见,其次为脑血栓形成,少数为门静脉血栓和肠系膜血栓形成。肾功能衰竭是由于Hb尿大量铁经肾排出,使肾内有大量含铁血黄素沉着,感染及Hb尿发作均可引起急性肾功能衰竭,但多能恢复,血液透析常可使本病急性肾功能衰竭治疗获得成功。长期溶血也可使部分病人发生胆结石。长期贫血发生贫血性心脏病、心力衰竭。有报道认为生育期妇女妊娠发生自然流产和胎死宫内的机会较高。此外,由于长期应用肾上腺皮质激素也可发生类固醇糖尿病及病理性骨折。

     实验室检查

约半数患者有全血细胞减少,约20%单纯贫血,约20%贫血伴有血小板减少,少数为贫血伴白细胞减少,极少数患者贫血伴有白细胞增高。血象正常者仅占3%。网织红细胞多升高,少数患者血片中可见有核红细胞,个别病例血片中可见晚幼粒细胞。骨髓呈增生活跃或明显活跃,红系高度增生,可见红系核分裂,双核或多核,约15.9%患者呈巨幼变。巨核细胞系可有病态造血,可见小巨核细胞、巨大血小板及血小板形成不良,亦有全片无巨核细胞者。部分患者成熟红细胞中心淡染或非造血细胞轻度增生。也有患者有些部位骨髓呈增生低下。总之,PNH骨髓可有轻度病态造血,阅片时应注意与血红蛋白病、巨幼细胞贫血及骨髓增生异常综合征鉴别。尿潜血及含铁血黄素(Rous试验)检查,能在尿中查到血红蛋白,是Hb尿的直接证据。但需与血尿或在尿中有红细胞溶破相区别。尿沉渣中查到含铁血黄素,说明近期有过Hb尿。本病Rous试验阳性者约为70%。对可疑患者应多次复查。糖水试验(蔗糖溶血试验),PNH红细胞在等渗低离子强度下(通过蔗糖溶液)与血清一起孵育则溶血。本试验敏感性强,阳性率为88%,但也应注意有时出现假阳性。酸化血清溶血试验(Ham试验),在pH6.4的条件下,通过经典途径激活补体,正常红细胞在这种体系中不溶血,PNH细胞则溶破,本试验在诊断PNH有较强的特异性,被公认为是诊断PNH的依据,为防止假阳性或假阴性,应设置阳性和阴性对照,应以光比色法看溶血度,一般PNH病人的溶血度都在10%以上,PNH患者阳性率为79%。蛇毒因子溶血试验(COF试验):从眼镜蛇中提取出的蛇毒因子,可在血清成分的协同作用下,通过旁路途径激活补体,蛇毒因子加入正常血清的试验体系中,对补体敏感的PNH红细胞溶解,正常红细胞则否,本试验特异性强,在PNH患者中阳性率81%。补体溶血敏感试验:用抗1抗体(冷凝集素)或抗人红细胞膜抗体致敏红细胞,通过经典途径激活补体,观察能使红细胞溶破所需的补体量。可测出被检红细胞对补体敏感的程度。根据此试验将PNH分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。此外,有关溶血的其他检查:3/4患者血浆游离血红蛋白升高。绝大多数患者血浆结合珠蛋白减低。51Cr标记红细胞测定半寿命明显缩短。也有报道,PNH干细胞体外培养BFU-E、CFU-E、GM-CFU-C减少。

     诊断标准

若有典型PNH临床表现(如Hb尿与睡眠有关)诊断并不困难。但大多数患者临床表现不典型,须借助有关实验室检查和临床方可确定诊断。国内诊断标准:     ①临床表现:符合PNH。     ②实验室检查:酸化血清溶血试验(Ham试验)、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中凡符合下述任何一种情况,即可诊断。a.2项以上阳性。b.1项阳性,但须具备下列条件:2次以上阳性,或1次阳性,但操作正规,有阴性对照,结果可靠,即时重复仍阳性者;有溶血的其他直接或间接证据,或有肯定的血红蛋白尿出现;能除外其他溶血,特别是球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症所致溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

     鉴别诊断

本病初诊时很易误诊,有报道误诊率可高达39%,主要应与以下疾病鉴别:①再生障碍性贫血:有的PNH患者全血细胞减少,网织红细胞不高,某些部位骨髓可增生低下易与再障混淆。PNH中性粒细胞碱性磷酸酶减低,再障正常;再障血中淋巴细胞比例增高;红细胞寿命不缩短,而PNH缩短;再障一般无黄疸、肝脾肿大及尿中排出铁量增高等表现。少数PNH患者可伴有再障或血小板减少,部分患者可查出具有PNH特征的红细胞,说明两者有密切关系。但何为主病仍须鉴别。②营养性巨幼细胞贫血:部分营养性巨幼细胞贫血可有全血细胞减少,甚至出现间接胆红素升高。PNH也可因骨髓过度造血,出现血清叶酸水平低,大细胞贫血,因而两者须鉴别。前者对叶酸及维生素B12反应良好,不具备PNH红细胞的特点可资鉴别。③缺铁性贫血:PNH患者由于Hb尿,由尿中排出大量铁。可同时伴有缺铁性贫血,对那些临床未察觉Hb尿的PNH患者,易误诊为缺铁性贫血。两者的主要区别是PNH在服用铁剂后血红蛋白虽有上升,但纠正不完全。④一些其他疾病,如骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、淋巴瘤及慢性粒细胞白血病等可产生具有PNH特点的红细胞,有关试验可出现阳性,应注意鉴别。可参考临床表现及其他有关检查,也不能因此轻易否定原来疾病。此外,PNH患者在出现Hb尿前可有Coombs试验阳性,而自身免疫性溶血性贫血,也可出现糖水试验阳性,应注意观察鉴别,也有报道两病同时存在。一般认为肾上腺皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血效果较PNH好。PNH出现Coombs试验阳性,也常只为偶然现象。可借助观察和检查鉴别。

    【治疗概述】

关于PNH的发病机制已有一些新的认识,但在治疗方面方法不多。 1.减少溶血发作  本病是在慢性溶血的基础上发作性加重。根据不同个体常有一定的诱发加重的因素,因此尽可能避免诱发因素,对减少溶血发作有一定意义。另一方面针对溶血治疗,应用肾上腺皮质激素,可使Hb尿减少,控制Hb尿发作,一般用泼尼松30~60 mg/d,发作停止后适当减量,用小剂量维持或停药。肾上腺皮质激素作用机制不明。维生素E及阿魏酸钠作为抗氧化剂,也可试用,但效果不明显。为去除异常干细胞克隆,近年有应用化疗药物治疗(如6-巯基嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等),有的病人Hb尿停止,病情改善,但也有发生严重合并症而死亡者。目前还难于正确评价。

2.改善贫血  可适当选用使骨髓代偿性造血的药物,如康力龙、大力补、丙酸睾丸酮及达那唑等。补充造血原料如叶酸、维生素B12等。因用铁剂可诱发Hb尿发作,应用铁剂前,应检查证实是否铁缺乏,若确实缺铁,可适当补充,补充方法是选用常规铁剂量的1/10,若无反应,可加至常规剂量的1/3,持续用药2~3个月。严重贫血可适当输血浆红细胞或生理盐水洗涤的红细胞。溶血现象发作时输红细胞可暂时抑制异常红细胞产生。

3.处理并发症  感染常可导致溶血性贫血危象,应积极防治各种感染,早期发现、早期处理。有血管栓塞者应采用相应的治疗措施。注意纠正脱水、电解质紊乱、急性肾功能衰竭时可根据情况进行血液透析。

4.骨髓移植  已有研究发现PNH异常细胞不同于正常细胞,但目前尚无选择杀伤PNH异常细胞,保留正常细胞的方法。近年已有报道应用HLA相合的异基因骨髓移植的方法治疗PNH获得成功。目前病例不多,难于正确评价。但随着造血干细胞移植技术的改进,在具备条件的PNH患者,造血干细胞移植也可以是一种治疗选择。


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