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    闭经溢乳综合征

    【概述】

闭经溢乳综合征是指非产褥期妇女或产妇在停止哺乳一年后持续性的乳汁分泌并伴有闭经的病症。是生殖内分泌的常见病之一,患者多因闭经,溢乳和不孕就诊。

1855年Chiari 首先报道产后持续溢乳闭经,1882年Frommel进一步描述了上述综合征的症状和体征,1953年Argonz Del Castello又报道了与妊娠无关的溢乳闭经,1954年Forbes发现了闭经溢乳伴有垂体肿瘤,过去曾将此三种情况分别称之为Chiari-Frommel综合征,Argonz del Castello综合征和Forbes-Albright综合征。但1970年分离和纯化了催乳素(PRL)并发展了敏感和特异的放射免疫分析法后,发现大多数闭经溢乳综合征患者有高泌乳素血症,其发生率可高达95%或以上,认为上述综合征很可能是垂体分泌PRL的细胞从增生发展到肿瘤不同阶段的表现,因此,统称为闭经溢乳综合征。

    【病因与发病机制】

一、催乳素的理化
    PRL为单链多肽,由198个氨基酸组成,分子量为22 000D。由腺垂体后侧翼的泌乳细胞分泌。PRL与生长激素(GH)为同源激素(属生长泌乳素族),结构类似,都有泌乳作用,但在人类,只有PRL与泌乳有特异的关系。在妊娠和产褥期也只有泌乳细胞的数量明显增加。垂体分泌PRL的泌乳细胞与分泌生长激素的细胞可通过染色明显分开。虽然泌乳细胞占垂体细胞的40%~50%,但PRL的含量却仅为GH的1%,因此,人类PRL的提纯相当困难。 
    PRL的基因定位在第6对染色体短臂上,受转录因子Pit-1的调节。在血中以游离方式存在,半衰期20min,被肝脏和肾脏代谢清除。
    PRL的受体广泛分布在机体的多种器官组织内,受体基因定位于5P13-14,受体的数目和亲和力一方面受PRL水平的上下调节,这有利于靶细胞不受PRL浓度剧烈波动的影响,保持受体功能活动的相对稳定。 另一方面也受其他激素的调节,雌二醇,GH上调PRL的受体,GnRH,T4,HCG,糖皮质激素等下调PRL受体,这有利于机体内分泌功能的相互协调。

二、PRL的异质性 
    像其他糖蛋白激素FSH、LH一样,PRL也是由很多不同的生物活性和免疫活性的分子组成。用生物和免疫方法同时测定PRL的结果有差异,起初发现它们的分子大小不同,进一步化学研究表明,它们的结构也不同,包括糖基化和磷酸化程度和电荷的变化。 但非糖化单聚体的PRL是有活性的激素,也是循环中主要的PRL分子,占分泌激素的80%,它们的生物活性、免疫活性和与受体的亲和力均最高;而大分子的PRL是糖基化的二聚体,生物活性很小,与主要形式的PRL抗体并不发生交叉反应;多聚体(大大分子) 的PRL可能是糖化的PRL分子彼此结合或与免疫球蛋白的结合,它们的生物活性很低,可能与受体的亲和力低。糖基化降低了PRL的生物活性,但并未相应地降低它的免疫活性。因此,任何时候PRL的生物活性(溢乳)和免疫活性(免疫分析)都是结构不同的一组PRL分子综合作用的体现,免疫分析的结果并不总能反映PRL的生物活性。故而,部分高泌乳素血症患者可没有闭经溢乳,而相反部分闭经溢乳患者却PRL正常。

三、PRL的生理作用 
    PRL促进乳腺的生长发育,乳汁的合成和泌乳。此外,PRL可直接影响黄体功能,维持黄体细胞膜的完整性及膜上LH受体的数量,参与调节黄体合成孕酮(P)的过程,包括促进脂蛋白与膜上受体形成脂蛋白受体复合物进入细胞,经溶酶体降解后释放出胆固醇,为孕酮生成提供底物,降低孕酮的分解,因此,适当的PRL是维持黄体功能所必需,PRL升高可使基础体温的高温相缩短,孕酮的合成降低,部分不孕症的黄体功能不全(LPD)和P水平低就可能与PRL升高有关,同样,PRL过低也会抑制P的合成。体外的实验也表明,孕酮的合成取决于PRL的浓度。 但高PRL血症并不影响雌激素(E)的合成。PRL刺激肾上腺DHEA-S的合成,雄烯二酮上升,性激素结合球蛋白(SHBG)结合能力降低。

四、PRL分泌的调节 
    垂体分泌PRL主要受下丘脑多巴胺的抑制控制,多巴胺可直接作用于垂体的泌乳细胞干扰PRL的转录。垂体有高亲和力的多巴胺受体。血中PRL升高可刺激多巴胺的分泌,提示下丘脑多巴胺和垂体PRL之间存在短反馈调节机制。而多巴胺除受PRL水平的调节外,也可通过负反馈抑制酪氨酸转变成多巴胺而控制自身的分泌。其他抑制PRL的因素有γ-氨基丁酸(GABA)和组胺,后者通过组胺H2受体的中介而发挥作用。目前尚未发现PRL释放因子(PRF),但促甲状腺素释放激素(TRH),5-羟色胺,血管肠肽和肠促胰酶肽,类雅片肽,P物质(substance P),neurotensin,生长激素释放激素,促性腺激素释放激素,催产素,加压素,galanin能刺激PRL释放,但它们的生理作用尚不清楚。

五、影响PRL分泌的生理因素
    青春期前PRL较低,为2~12ng/ml,青春期由于E升高PRL也随之上升,生育年龄PRL最高,为20~30ng/ml,更年期下降,绝经期水平低而稳定。

在月经周期中,PRL水平一般无明显波动,有人认为卵泡期略有增高,黄体期高于卵泡期,但差别无显著意义。

PRL有与睡眠有关的24h节律,睡眠后不久开始上升,2~3h即可达24h平均值的180%,醒后2h反回基线,最低水平在上午8时至中午,因此测定PRL应在此时采血。

妊娠7周PRL开始上升,直至足月,可20~30倍于黄体期水平。妊娠时PRL明显上升是由于E的作用,E2由早孕时的2ng/ml上升到晚孕时的40ng/ml,使PRL由20ng/ml上升到晚孕时的200ng/ml。若不哺乳,产后3~6周PRL降至基线水平;若哺乳,产后PRL水平可维持4~6个月。

PRL的分泌还受环境的影响,应激可刺激PRL的分泌,如在全麻下大手术,紧张、锻炼可致PRL升高,但机制不明。触摸乳房和乳头可刺激PRL上升,吸允乳头可反射性的引起PRL升高,哺乳20~30min后PRL明显上升,证实存在外周神经内分泌反射,但大多数妇女触摸乳房和盆腔检查并不引起PRL的变化。某些妇女性交时PRL上升,机制不清。午餐高蛋白高脂饮食可使PRL升高。提示了胃肠激素与下丘脑垂体系统可能存在联系。

有人发现高原地区妇女PRL水平明显低于海平面的居民,高PRL血症患者中溢乳和月经异常的发生率也较海平面的居民低。

雌激素促进垂体分泌和释放PRL,其机制可能通过下丘脑抑制PIF的作用或直接刺激垂体PRL细胞分泌PRL,雌激素可促进泌乳细胞的有丝分裂,使细胞增生肥大,妊娠时由于雌激素的刺激垂体可增大一倍。但大剂量雌激素反而阻止PRL充分发挥作用,可能是通过阻止PRL与其受体结合,因此,妊娠时虽然雌激素水平高但并无溢乳,临床上可用大剂量雌激素退奶。甲状腺素可能直接作用于垂体前叶降低TRH对PRL的释放作用。肾上腺皮质激素可抑制PRL的分泌并降低TRH对PRL的释放反应。

六、影响PRL分泌的药物
    1.使PRL上升的药物有镇静剂,主要有酚噻嗪类,将近100种吩噻嗪类衍生物具有间接的催乳作用。此外还有许多吩噻嗪样的化合物、利血平的衍生物、安非他命和其他药物如鸦片类、α甲基多巴均通过抑制下丘脑而引起溢乳。这些药物的共同化学特点是有芳香环和极性取代基,空间结构类似雌激素。因此,这些药物以类似雌激素的方式抑制PIF或直接作用于垂体。雌激素与吩噻嗪衍生物能与正中隆起的同一个受体结合,治疗量的吩噻嗪即可引起PRL升高,但不超过100ng/ml,其中30%~50%有溢乳,但停药后3~6个月内可停止。
    其他如利眠宁和安定长期使用可致高PRL血症,作用机制是消耗下丘脑儿茶酚胺,阻断儿茶酚胺结合部位。 其他三环类抗抑郁药阻止儿茶酚胺的再摄入。 心得安、酚妥拉明、 氟哌丁苯阻止下丘脑儿茶酚胺受体。抗高血压药如利血平的作用机制是耗竭儿茶酚胺。 胍乙啶防止下丘脑再吸收和储存多巴胺。 甲基多巴作为假神经递质阻止酪氨酸转变成多巴再阻碍多巴转化为多巴胺,能取消多巴胺的储存。西米替丁是组胺的阻滞剂。

2.溴隐亭类药物和阿扑吗啡如左旋多巴、多巴胺、溴隐亭可直接作用于垂体分泌PRL的细胞,抑制PRL的分泌。左旋多巴穿过血脑屏障变成多巴胺。 溴隐亭是半合成的麦角生物碱,直接作用于垂体泌乳细胞。

3.使用含雌激素的口服避孕药的妇女中,40%~50%血中的PRL由20ng/ml上升到40ng/ml。尽管PRL上升,由于E阻止了PRL在乳腺受体部位的结合,大多数妇女并不溢乳。目前使用的含小剂量E的避孕药则很少发生溢乳,前瞻性研究126名妇女,PRL水平虽比对照组升高22%,但不超过正常范围。尽管如此,用口服避孕药而溢乳的患者,如停止用药一个月后溢乳仍存在,应测血中PRL,如大于50ng/ml,应全面检查。部分使用口服避孕药而闭经溢乳的妇女有垂体微腺瘤,但研究证实,发生率并不高于对照。

七、影响PRL分泌的病理因素
    任何原因引起的多巴胺产生、分泌和运输障碍都可引起高泌乳素血症。 下丘脑疾病如原发或转移性肿瘤、 梗死等抑制了下丘脑多巴胺的生成,或下丘脑和垂体病变压迫门脉系统阻止了多巴胺的运输都可引起高PRL血症。肝硬化患者雄激素转变成雌激素(E)增多,直接刺激泌乳细胞分泌PRL。

(一)甲状腺功能低下
    溢乳和高PRL血症中,3%~5%是由于原发甲状腺功能低下。这是由于T4水平降低对下丘脑的负反馈抑制减弱而使TRH升高,刺激垂体的促甲状腺细胞和泌乳细胞分泌TSH和PRL,但TT3,T4的负反馈作用主要在垂体而不在下丘脑,TRH也仅轻度升高,因此也有人认为,T4与多巴胺之间存在正反馈,T4下降对多巴胺的正反馈消失,多巴胺下降引起PRL上升。原发性甲状腺功能低下的泌乳闭经患者垂体放射检查可发现异常,大多表现蝶鞍代偿性扩大,蝶鞍变薄而常被误诊为垂体肿瘤,这是由于垂体促甲状腺细胞增生肥大引起,而不是垂体腺瘤,用甲状腺素治疗后垂体的异常通常逆转。

(二) 下丘脑原因
    下丘脑的损伤,垂体柄损伤或受压减少了PIF的产生和运输,也使PRL释放过多而引起溢乳。最常见的是颅咽管瘤,55%是囊性,15%为实性,30%存在两种成分,常发生在20~40岁之前,它或损伤下丘脑使多巴胺的合成减少或突向蝶鞍,干扰下丘脑激素和神经递质的运输。肿瘤的扩张可压迫局部组织特别是视交叉,因此需要手术治疗,80%手术后还需要放疗。

(三) 垂体原因
    1.垂体的泌乳细胞瘤是高PRL血症的常见原因 垂体腺瘤病人几乎都有高PRL血症,因为它释放过多的PRL而又不受下丘脑PIF的抑制。40%的泌乳素瘤有溢乳闭经。垂体的其他肿瘤也可伴有泌乳细胞的增生而引起溢乳闭经。高PRL血症伴闭经患者中,30%~50%CT检查有垂体腺瘤,如PRL>250ng/ml几乎都有垂体腺瘤。有人认为垂体肿瘤的大小与PRL的水平密切相关,大腺瘤(>1cm)PRL水平>100~200ng/ml,微腺瘤(<1cm/ml)PRL较低,但有15%~20%的大腺瘤PRL水平<100ng/ml,此时应考虑非泌乳素瘤。同济医院统计70例溢乳闭经患者,垂体肿瘤发生率为32.6%。所有垂体肿瘤患者均有高催乳素血症,而且PRL水平明显高于非肿瘤患者。结果还显示,溢乳程度愈重,PRL水平愈高,垂体肿瘤的可能性愈大。

PRL腺瘤患者的年龄为2~80岁,确切的发生率仍不清楚,随机尸检120人,发现微腺瘤32人(27%),其中13人(41%)为PRL腺瘤。尸检中的发现率为10%~30%。
    Yen提出,垂体肿瘤发病的病理生理基础可能是由于下丘脑PIF功能紊乱,垂体前叶失去PIF的抑制,分泌PRL的细胞增殖,最后诱发腺瘤。泌乳素瘤很少恶性,有可能自然退化。

垂体肿瘤有可能需要手术治疗,因此及早发现肿瘤十分重要。研究表明,单纯溢乳,月经和PRL正常,X线蝶鞍断层片均未发现异常,是PRL肿瘤的低危人群,无必要进行CT检查,只需每年随访一次PRL。如溢乳伴有PRL上升>60ng/ml,即使月经正常也应进一步检查,因在20例溢乳、月经正常但高PRL血症的患者中,6例X线蝶鞍断层提示肿瘤。 如PRL为20~60ng/ml,可行TRH试验,如正常每年随访; 异常则行CT或MRI检查。溢乳伴闭经,特别是低E闭经是垂体肿瘤的高危人群,应行CT或MRI检查。

2.泌乳细胞增生 泌乳细胞增生在临床、实验室和放射学检查都无法与微腺瘤区分,只有手术后才能确诊。

3.空鞍综合征 由于蛛网膜通过有缺陷或不完全的鞍隔疝入蝶鞍形成。分原发和继发两种,前者是由于先天性鞍隔缺陷,后者是由于放疗或手术损伤。鞍隔缺陷使充满脑脊液的蛛网膜在每次颅内压增高时突向蝶鞍,压迫垂体腺和垂体柄,干扰了多巴胺的运输,PRL可中等升高。疝的压迫也逐渐改变了蝶鞍的形态,放射检查表现蝶鞍对称性扩大,伴有或不伴有骨质的破坏。空鞍可有溢乳,TRH试验正常。大多数空鞍综合征无内分泌异常,少数有垂体功能异常甚至全垂体功能低下。部分人空鞍与垂体腺瘤并存。溢乳伴有月经稀发患者,如PRL水平和TRH试验正常,蝶鞍检查常提示空鞍综合征,因此,这些患者可行蝶鞍前后位和侧位断层除外空鞍综合征或行MRI确诊。空鞍综合征的预后比垂体腺瘤好。

4.肢端肥大症 可有溢乳和PRL上升。体外实验证实,GH腺瘤可产生GH和PRL,20%~40%的GH肿瘤同时分泌PRL,导致轻度的高PRL血症,因此肢端肥大症患者溢乳主要是由于高PRL血症,GH的中度升高也可能是溢乳的原因。GH腺瘤与PRL腺瘤不同,多数发现时已经很大,手术困难,因此,也有人建议,即使PRL轻度升高,也应行CT检查除外GH瘤。

(四)特发性高催乳素血症
    在大多数情况下,闭经溢乳和高PRL血症的原因不清,发生率约为40%,可能是由于下丘脑垂体功能紊乱。我院总结70例闭经溢乳患者中,48.6%无明显原因。 由于部分患者可于数年后发生垂体肿瘤,因此,仍应严密随访。

(五)Ⅰ型综合征
    Ⅰ型综合征是一种少见的常染色体显性遗传疾病,其特征是甲状旁腺、 胰腺和垂体发生广泛腺体增生或形成腺瘤,但Ⅰ型综合征以高PRL血症为首发症状者较少见。

(六) 隐匿性高PRL血症
    部分闭经而PRL正常者对TRH反应过强,用溴隐亭治疗后月经恢复正常,提示有潜在的高PRL血症。 有人认为,这是由于夜间一过性的高PRL血症导致溢乳和黄体功能不全。月经不调的不孕症中,15/20为高PRL血症,15%的不孕患者PRL对TRH反应过强,这些人中95%至少有一项异常的临床表现,如溢乳、黄体功能不全、月经稀发、不排卵和闭经。 用溴隐亭治疗,83%~100%的患者上述症状得到改善。因此,对溢乳和黄体功能不全患者可行TRH试验,以除外隐匿性的高PRL血症。

(七)高PRL的其他原因
    严重的肾脏疾病,急性或慢性肾功能衰竭,由于肾小球的滤过率降低,PRL清除障碍可使PRL升高而引起溢乳。胸部手术,外伤和带状泡疹可通过反射而引起PRL分泌增多。PRL还可来自肺和肾的肿瘤甚至子宫肌瘤。

PCOS患者常伴有高PRL血症,约占高PRL血症的25%。原因是由于持续升高的雌激素刺激所致,这些病人的PRL一般呈中等水平,对TRH的反应正常。还有人报告闭经、高PRL和高DHEA-S血症,用溴隐亭治疗DHEA-S可恢复正常。

上述病因中,比较多见的是特发性高PRL血症,垂体腺瘤,原发性甲状腺功能低下,口服避孕药或产后。在后二种情况中,可能有潜在的垂体腺瘤或甲状腺功能低,服用口服避孕药或产后,由于高水平的雌激素刺激诱发了潜在的疾病。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

(一)病史
    溢乳,月经稀发,闭经,多毛,不孕和PCOS均提示可能存在高泌乳素血症。用药史可提示药物原因,如可能停药,一月后复查血清PRL,如PRL仍高,进一步检查,如不能停药,应进一步检查排除垂体腺瘤。

(二)体格检查
    注意乳腺的病理情况,有无溢乳,双侧或单侧,溢乳的量并不重要,重要的是确定有乳汁,如果涂片发现较多的脂滴,则可确定为溢乳。有无胸壁病变、肢端肥大症或库欣综合征的表现、有无盆腔肿块或生殖器萎缩。

(三)化验检查
    1.TSH,T3,T4测定 可排除原发性甲状腺功能低下。溢乳患者测血中PRL和TSH,如TSH上升即可诊断原发甲低(通常为Hashimoto甲状腺炎)。

2.垂体功能检查 未哺乳的育龄妇女血中PRL的正常值一般为20ng/ml,但各实验室有差异,持续PRL过度增高则垂体肿瘤的可能性很大。 此外,也可测促性腺激素水平,了解垂体的促性腺功能。

(四)兴奋和抑制试验
    正常人使用TRH或用胰岛素诱发低血糖可导致PRL明显升高,垂体腺瘤最明显的特点是TRH刺激不能引起PRL上升,但这些病人的PRL可被左旋多巴、多巴胺和溴隐亭抑制,很可能是刺激受体的功能受到影响,但抑制受体功能正常。 垂体肿瘤的这一特点可用于鉴别高泌乳素血症患者是否有垂体肿瘤以决定是否进一步行CT或MRI检查。

1.TRH试验 静脉一次注射TRH 500μg,注射前后20min测定血中PRL水平,正常妇女在注射TRH 20min内,PRL上升达基线水平的3倍,但垂体肿瘤患者对TRH的PRL释放效应低于正常,因此,PRL上升不明显或不足3倍即可能存在垂体腺瘤。当PRL为20~60ng/ml时,该试验具有一定的临床意义。如PRL大于60ng/ml,应直接CT或MRI检查。TRH可引起恶心,尿急,偶见高血压,这些不良反应持续时间短,不需特殊处理。

2.氯丙嗪兴奋试验 肌注氯丙嗪25~50mg后,60~90min内PRL增加1倍,且持续3h,为试验结果阳性,表示高泌乳素血症可能系功能失调所致,因肿瘤分泌激素有一定的自主性,较少受刺激的影响。

3.左旋多巴试验 口服左旋多巴500mg,2~3h内PRL水平明显下降<4ng/ml。 若无明显下降,表明其分泌具自主性,抑制控制已失效,则垂体肿瘤可能性大。

4.如腺瘤直径>1cm,应行胰岛素耐量试验(ITT)以确定ACTH的储备。空腹用胰岛素0.15单位/每千克体重,注射前、 注射后30、60、120min采血测定葡萄糖、PRL、皮质醇和GH,胰岛素的剂量必需足以使血中葡萄糖降至基线的50%,此时,血中皮质醇上升6μg/100ml,GH18ng/ml,PRL270%为正常。

(五)影像学检查
    主要是头颅X线摄片,有条件时亦可进行蝶鞍断层摄片,气脑造影,或CT、MRI检查。蝶鞍断层X照相术只能检查蝶鞍而不能检查垂体本身,也无法发现小腺瘤和肿瘤侵犯鞍上部分,但可用于筛查,如PRL和断层均正常,无必要进行CT检查,因为几乎所有的CT结果均正常,只有断层异常才行CT或MRI检查,以便发现垂体的微小腺瘤。CT主要提供蝶鞍的骨质变化,对软组织如垂体肿瘤及正常的解剖结构如视交叉提供信息少,而MRI可弥补CT的不足,可选择性的发现空鞍、鉴别视交叉、视神经、血管等软组织的异常。可确定肿瘤的大小和垂体损害的程度。

(六)其他检查
    包括眼底和视野检查,除外可能存在的肿瘤压迫引起的眼底或视野改变。
    由于闭经溢乳的症状可早在确诊垂体肿瘤前数年,甚至10~20年前出现,故经各种检查未找出病因者,特别是PRL增高者,虽疑诊为特发性闭经溢乳综合征,仍应继续随访,每6个月复查PRL,每年复查蝶鞍断层摄片。如溢乳达6个月至一年或高泌乳素血症伴有月经紊乱、不孕和多毛,应考虑垂体肿瘤。

     临床表现

(一)症状和体征
    1.溢乳 高PRL最常见的症状是溢乳,溢乳是指非产褥期乳腺分泌水样和乳汁样的液体,不含血和脓,可表现为自动溢乳或检查时发现,溢乳通常为双侧,也可为单侧。 
    并非所有的高泌乳素血症均有溢乳,其发生率可为33%~89%,无溢乳可能是由于高泌乳素血症通常伴有低雌激素,更多的人认为是促激素的异质性引起,高水平的PRL并不能代表能与乳腺PRL受体结合的PRL;相反,溢乳也可见于PRL正常的妇女,溢乳症中30%PRL正常。我院总结200余例溢乳患者,36.6%PRL正常,这也许是由于PRL的波动或睡眠时PRL的升高,也可能存在生物活性的PRL而免疫方法未能查出。

2.卵巢功能障碍 除溢乳外,高泌乳素血症伴有卵巢功能障碍、 黄体功能不足、卵泡未破裂黄素化、无排卵、各种月经异常、月经稀发、月经少甚至闭经。一般认为PRL>70ng/ml可引起闭经,继发闭经患者中1/3 PRL升高,也有人报道发生率为13%~20%。大多数溢乳闭经综合征患者有高催乳素血症,其发生率可高达95%或以上。 我院70例闭经溢乳患者中,高催乳素血症占81.4%。

3.多毛 高泌乳素血症引起的排卵功能障碍可伴有多毛,其原因不清,可能由于PRL直接刺激肾上腺皮质合成DHA而引起雄激素过多或由于持续不排卵引起的雄激素过多。

4.低雌激素症状 溢乳闭经伴高泌乳素血症患者可有低雌激素症状,类似绝经期妇女,抑郁,偶有潮热,阴道干燥,阴道涂片常呈雌激素低落的表现,甚至有明显的阴道萎缩,但也见到长时间闭经溢乳患者其阴道涂片雌激素影响仍明显。高泌乳素引起的低雌激素血症更易导致骨质疏松,因为PRL通过抑制降钙素或直接作用于骨而引起骨代谢异常。

5.男性高泌乳素血症,溢乳发生率极少,可表现性欲降低和性功能不良,阳痿常见。男性垂体腺瘤由于发现较晚,常为大腺瘤。

6.大腺瘤压迫周围组织可引起头痛和视野障碍。

(二)PRL水平与临床症状的不一致性
    近年来,许多学者注意到血清PRL水平与临床症状间的不一致性。高泌乳素的水平与闭经的情况不一致,即部分高泌乳素血症患者有正常的卵巢功能和生育能力,这种无症状性高催乳素血症在成年妇女中发生率为1.2%。相反部分闭经溢乳患者血中PRL水平却在正常范围内,其泌乳素的水平也不随闭经的年限而增加。原因之一是由于PRL分子的异质性。在无症状的高泌乳素血症妇女的血液循环中,大分子和大大分子PRL占主导成分,达50%~90%,这些大分子PRL生物活性低,且不易透过毛细血管和靶受体结合产生生物效应。Carlson的研究表明,大分子PRL至少部分呈糖基化形式,它的清除延迟可能是导致血清PRL浓度升高的原因。Larrea则发现大分子高泌乳素血症具有家族性倾向。最近,Naoki等发现了无症状高泌乳素血症妇女体内存在抗PRL自身抗体,通过干扰PRL与受体的结合,从而抑制PRL在靶细胞的作用,因此提出,当PRL>200ng/ml,而CT,MRI未能发现垂体肿瘤时,应考虑存在抗PRL的自身抗体的可能性。

也有人认为,持续高泌乳素血症伴有正常排卵月经的原因,可能是高泌乳素血症患者月经改变的发展过程是渐进性的,可从正常排卵月经逐渐发展到黄体功能不全,无排卵月经,月经稀发,直至闭经。

(三)高泌乳素血症引起闭经的原因 
    众所周知,哺乳可以避孕,哺乳妇女卵巢内无发育成熟的卵泡,原因可能是由于高泌乳素血症抑制了GnRH,但哺乳妇女血中FSH和LH均在正常范围内,高泌乳素血症患者的FSH和LH水平也在正常卵泡期范围。 另一种可能性是高泌乳素血症的卵巢对促性腺激素不敏感,垂体对GnRH不敏感,后来的研究又发现卵巢和垂体的敏感性也正常。因此,有人认为高泌乳素血症可能作用在卵巢局部而引起闭经和不排卵,PRL可直接作用卵巢抑制排卵和黄体形成。过高的PRL可抑制孕酮的合成,也可能改变睾酮和脱氢表雄酮的比例,因此减少了芳香化酶的底物。然而目前认为PRL对卵巢卵泡的直接作用似乎不是主要因素,而以中枢作用占优势。

正常情况下,PRL升高通过正中隆起的PRL受体,刺激多巴胺的释放,使PRL恢复正常。而在异常情况下,PRL升高虽然使多巴胺上升,但垂体的泌乳细胞对升高的多巴胺不起反应,因此,超生理量的多巴胺不能使PRL恢复正常,反而通过直接抑制弓状核的功能或通过内源性鸦片类(opiates)的调节而抑制GnRH-促性腺激素系统,使GnRH脉冲减少或缺乏。但哺乳妇女用多巴胺拮抗剂或鸦片类拮抗剂阻断多巴胺和鸦片类受体,并不能影响促性腺激素的分泌,因此,高PRL抑制促性腺激素分泌的机制仍不清楚。高泌乳素血症抑制了雌激素(E)对垂体的正反馈作用,取消了LH峰,LH振幅和频率下降而平均LH不变,导致张力性无周期FSH和LH的释放。PRL还抑制了LH调节的雄激素的合成,阻止了FSH调节的芳香化酶的活性,导致低雌激素血症。也有人认为垂体产生过多的PRL是半自主性的,内源性的多巴胺不能降低PRL水平,结果多巴胺产生增加,反而抑制了GnRH的分泌,药物降低了PRL,也就减少了对多巴胺的需要,多巴胺降低使GnRH的活性恢复。

其他原因如药物所致的闭经是由于干扰了多巴胺的正常途径,影响了去甲肾上腺素的合成,而去甲肾上腺素是控制GnRH的合成和分泌的重要神经递质,因此,药物通过影响多巴胺的合成,一方面使PRL上升,另一方面影响去甲肾上腺素的合成而影响GnRH继而影响FSH和LH的合成和分泌而导致闭经。

垂体肿瘤所致的高泌乳素血症可通过超短负反馈抑制FSH和LH的释放,影响GnRH脉冲的频率和幅度而致月经异常。伴有垂体肿瘤的高泌乳素血症患者对TRH的反应减弱或完全消失,而TSH反应存在,提示失去了TRH对PRL分泌的控制,PRL由垂体自主产生,也说明高泌乳素血症患者普遍存在多巴胺控制的缺陷。

    【治疗概述】

治疗目的是制止溢乳,恢复正常月经和诱发排卵及治疗垂体腺瘤。可定期观察,药物治疗,手术和放疗。

     一般治疗

定期观察适用于溢乳、 月经正常、PRL在正常范围或特发性增高,只要溢乳不影响社交,有规则或不规则的月经,则无必要治疗。

如有月经稀发,可用孕激素定期撤药性出血,无必要长期用溴隐亭。 即使垂体微腺瘤也可观察,由于微腺瘤的生长速度很慢,可每年测PRL和每2~3年复查CT或MRI。如为低雌激素闭经或不孕症患者则应药物治疗。

     药物治疗

1.溴隐亭(bromocriptine)
    (1)适应证:溴隐亭是一种多巴胺促效剂,是治疗闭经溢乳和高泌乳素血症的主要药物,能有效地抑制PRL的水平,恢复正常排卵月经,不良反应甚少,因此,大多数高泌乳素血症患者可用溴隐亭治疗。部分PRL正常的闭经患者,经TRH试验其PRL反应增强者亦可用溴隐亭治疗,其恢复月经的效果甚为满意,提示此类患者可能有潜在的高泌乳素血症。
    垂体微小腺瘤也可用溴隐亭治疗,其抑制泌乳和恢复月经的效果也好。垂体大腺瘤可先试用溴隐亭,在全剂量治疗6个月后复查CT或MRI,只要腺瘤缩小,即可继续用药,对溴隐亭治疗无效者行手术切除。

(2)给药方法:开始2.5mg每晚1次,4天后改为2.5mg每日2次连续治疗。 有人建议间断给药,月经周期的第5天2.5mg每日1次,到基础体温上升后2日停药,停药后黄体期PRL水平又上升,孕酮较低,但不影响改善临床症状。 如不期望妊娠,该法既省药又能减少不良反应。对胃肠道反应重者,溴隐亭还可通过阴道用药,可抑制PRL长达30h,大多数患者需要每天2.5mg,月经期间可夜间用药以防药物被冲出,阴道用药已有妊娠和分娩的报道,证实溴隐亭并不干扰精子的功能。
    50%~95%的病人只需要每天5mg溴隐亭,腺瘤患者53%需要较大的剂量才能恢复规律月经,约10%的病人只需要较小剂量。

溴隐亭口服吸收30%~40%,吸收迅速,有肝脏的首过效应,5%~10%进入全身循环,95%与血浆蛋白结合,总生物获得量很少。口服2.5mg后2~3h达高峰,6~7h处低谷,24h回到基线。有25种代谢产物,90%由胆汁排除,3%~4%进入肝脏再循环,不到6%由尿排出。

(3)治疗结果: 溴隐亭治疗后平均月经恢复时间为6~9周,溢乳停止需要6~11周,有腺瘤者诱发排卵需要的时间长于无腺瘤者,在PRL未恢复正常前也可排卵妊娠。其缺点是停药后或妊娠结束后症状很快复发,但再用药依然有效。

(4)溴隐亭的作用部位:可能既在中枢-下丘脑,又同时作用在垂体泌乳细胞。作用机制是刺激中枢多巴胺受体,恢复促性腺激素对卵巢激素反馈作用的反应性。多巴胺受体分DA1和DA2,溴隐亭和DA2结合。

(5)溴隐亭的不良反应: 常见的不良反应有恶心51%,头痛18%,头晕16%,乏力8%,腹痛7%,畏光6%,呕吐5%,鼻出血5%,便秘3%,腹泻3%,晕厥<1%,罕见的不良反应有运动障碍,精神病,失眠,心悸,心绞痛,肺浸润,跛行,血管炎,胸膜增厚,渗出,尿失禁,50%~70%的患者口服溴隐亭可引起恶心,呕吐,头痛,头晕,但如餐中服用,大多数不良反应轻度而持续时间短,约有10%的患者由于严重不良反应而停药。

垂体在妊娠时增生肥大,因此,垂体大腺瘤妊娠有卒中危险,发生率为17%。较轻的症状是头痛,恶心,呕吐,比较严重的症状是视觉障碍,如不治疗可致盲, 因此主张妊娠前切除肿瘤或妊娠后继续溴隐亭治疗并紧密随访。微腺瘤妊娠很少危险性,不到7%表现出肿瘤生长的症状,因此,一旦妊娠,应终止使用溴隐亭。研究证实,大多数患者妊娠期间腺瘤没有明显增大,但妊娠20,28,38周仍应检查视野,如异常应行CT或MRI检查,如果怀疑肿瘤侵犯鞍上,应开始或加大溴隐亭剂量并维持整个妊娠期。如溴隐亭治疗无效,妊娠期间也可手术治疗,并不增加手术的并发症。溴隐亭治疗目前尚未有致畸的证据。产后停用溴隐亭,以利哺乳,10~12周复查垂体情况。

2.左旋多巴 左旋多巴在体内代谢为多巴胺,作用于下丘脑,增强PIF的抑制作用,亦可能直接作用于垂体,但因恶心呕吐的不良反应较明显,限制了它的使用,对垂体肿瘤引起的溢乳并无疗效。用量为0.5mg每日3次,连续服用半年,大部分患者在用药1个月后月经恢复,用药1~2个月溢乳消失。

3.维生素B6 维生素B6抑制泌乳,对闭经溢乳有效,但未被广泛使用。 其作用机制可能是作为多巴脱羧酶的辅酶,使下丘脑神经元中多巴转化为多巴胺,刺激PIF的作用而抑制PRL的分泌。每天口服200~600mg,可长期服用。

4.其他辅助药物治疗 对闭经溢乳的不孕症患者,溴隐亭可与其他药如氯米芬(CC),促性腺激素合用诱发排卵。 高泌乳素血症患者对CC治疗不能引起LH峰,因此单用CC治疗87%的患者无效,降低PRL可恢复中枢对E和CC的敏感性。但PCOS患者常伴有轻度的高泌乳素血症和溢乳。

对原发甲状腺功能低下(甲低)的患者, 如确诊甲低可用甲状腺素替代疗法。每天用甲状腺素50mg,此后每两周增加50mg,维持剂量为每日150~200mg,该剂量能有效的降低TSH和PRL至正常范围,溢乳随之消失,月经恢复。 偶有病人用维持剂量TSH已经正常,但几周后PRL又上升,此时,应进一步检查,因为可能同时伴有垂体微腺瘤。

高泌乳素血症伴低雌激素者,应用替代疗法,以预防骨质疏松和心血管疾病。从理论上来说,雌激素可促使垂体腺瘤生长,使PRL进一步升高,但研究的结果有争论。有人认为,外源性的雌激素不会影响垂体肿瘤,特别是替代疗法的剂量,因此如用雌激素替代治疗,最后密切随访。

     手术治疗

产生PRL的腺瘤很少长成大腺瘤,大多数生长缓慢或稳定,很多所谓的垂体肿瘤,组织学检查并不是新生物,而是结节或弥漫型增生的正常泌乳细胞,很可能是下丘脑功能障碍使泌乳细胞功能亢进,细胞增生是这些肿瘤发生的基本因素,因此,部分肿瘤可自然退化,鉴于上述考虑,很多肿瘤病人可观察,部分可药物治疗,很少需要手术切除。

垂体肿瘤较大,生长迅速和对溴隐亭治疗无效或由于严重不良反应无法耐受的患者可考虑手术治疗。腺瘤有鞍外扩张时,可先用溴隐亭缩小肿瘤,在继续用药的基础上手术,以免停药后肿瘤又迅速增大。如PRL>100ng/ml或蝶鞍断层异常应行MRI检查,如MRI检查除了空鞍综合征和鞍上问题,可根据肿瘤的大小和对溴隐亭治疗的反应决定是否手术。

经鼻显微手术非常安全,但复发率也很高。经鼻手术可切除腺瘤而保留腺体的功能,术前可用药物或不用药物缩小肿瘤。手术的效果取决于术者的经验,腺瘤的大小和侵犯周围的程度。以恢复月经,停止溢乳和PRL恢复正常为治愈标准。 手术效果并不理想,微腺瘤的治愈率为50%~80%,复发率为50%,大腺瘤的治愈率仅10%~30%,复发率为80%。因此手术应在腺瘤超过1cm之前执行。并发症有暂时或永久糖尿病,出血,脑膜炎,脑脊液漏,全垂体功能低下。近来报道成功的切除腺瘤后长期随访的结果,虽然,放射检查没有肿瘤复发的证据,但微腺瘤切除后有12/24人,大腺瘤切除后有4/5人PRL上升至60ng/ml,随着PRL基线的升高,这些患者对TRH刺激的反应迟钝,类似手术前。这些结果支持了多巴胺受体的缺陷或下丘脑多巴胺分泌异常可能是PRL腺瘤形成的主要原因。

     治疗技术

使用45Gy可停止肿瘤的生长,但月经不会恢复,一年后溢乳才能停止,由于腺瘤组织对射线的耐受性较周围器官强,易发生下丘脑和垂体功能损伤,用质子束或重离子放射治疗,视野的损伤或眼球运动麻痹较常规钴放射常见,由于溴隐亭治疗可迅速达到疗效,无严重的不良反应,因此不主张放射治疗。

    【预后】

近年来,国外一些学者开始致力于研究高催乳素血症的自然病程,发现高催乳素患者血清PRL水平会逐年下降,症状逐渐缓解,放射检查结果亦有所好转。Sluijmer对59例特发性高催乳素血症患者随访6~190个月后认为,特发性高泌乳素血症有明显的自愈倾向,垂体瘤也极少进展。Malarkey等对3名大分子催乳素血症患者随访5~7年,亦发现血清PRL水平呈下降趋势。 因此,国外学者认为,大部分高泌乳素血症呈良性经过,其PRL水平会逐渐下降,甚至恢复正常。 垂体肿瘤很少会进一步发展。我们也发现闭经大于5年的溢乳患者者其PRL水平明显低于闭经少于一年的溢乳患者,提示随闭经时间的延长,血清PRL的总体水平呈下降趋势,溢乳程度也有逐渐减轻的趋势。长期研究表明,未用任何药物治疗的垂体微腺瘤患者中,只有很少比例的患者肿瘤增大,有人随访25例患者长达11年余,PRL无明显变化,(平均225ng/ml和155ng/ml),22例闭经患者中7例恢复了自然周期,溢乳19人中,6人溢乳停止,1人肿瘤增大,2人缩小,22人无变化。还有人随访43例垂体肿瘤患者20年,PRL无明显变化,(117ng/ml和218ng/ml),2人肿瘤增大,手术治疗,余41人放射检查肿瘤无变化,其中3人月经自然恢复,PRL正常,溢乳停止。有人随访闭经溢乳和高PRL血症41例11年,9人自然妊娠,16人恢复正常月经,停止溢乳,仅1人发展为垂体微腺瘤,因此高泌乳素血症,无论伴有或不伴有垂体微腺瘤,大多数预后良好。


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最后修改人:黄玉丽      





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