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    外科休克

    【概述】

一、历史
    休克(shock)这一概念最早出现于1743年Henri Francois Le Dran的《论来自枪伤经验的思考》的英译文献中,用于描述枪伤的反应。英国外科医生George James在他1815年发表的书中第一次应用了shock这一词汇并用以指一种生理性不稳定状态。
    

第一次世界大战期间,Cannon和Bayliss率领美英两国生理学家和临床医生组成专门队伍,深入战场,通过对休克病人的研究、治疗和相应的动物实验,认为休克的原因是伤口内产生了一种可能是类组胺物质,引起毒血症所致。Keith以及Robertxon和Bock的观察认为,有无休克和休克的严重程度与循环血容量不足有关,这一点虽被人们所承认,但在当时被看作是次要的。

Dale和Laidlaw在1910年通过注射非常少量的组胺而造成低血压。认为继发性休克是由于创伤组织中所产生某种毒素而引起的,该毒素就是组胺。

Blalock观察到把一只由于肢体创伤而造成低血压的狗的血输给另一只由于失血(血流至体外或身体组织内)而已有低血压的狗,结果是每次受血狗的血压都有提高,而不是下降。静脉注射组胺引起胆囊的肯定变化,而对肢体的创伤并不引起胆囊变化,这就进一步说明,组胺的释放不是创伤性休克的因素。

第二次世界大战期间,Beecher所领导的小组作出的结论是:休克的主要原因是血和液体的丢失,如果丢失程度重、时间长,就可导致代谢性酸中毒。

自越南战争和朝鲜战争以来,关于休克的工作主要集中于复苏、单一器官功能衰竭和细胞功能失调。更及时和积极的复苏使肾功能衰竭的发生率明显下降,但直到Shires才阐明了细胞膜功能损害和血管渗透性改变是急剧容量减少和组织间隙液体潴留的原因。在越南战争中,细胞水平的改变被认为是导致休克肺的主要原因。随着肺动脉漂浮导管在1970的应用,阐明了休克肺的肺水肿(之后被定义为成人呼吸窘迫综合征)并非由于心血管系统的改变或容量过载引起。

随着分子生物学的飞速发展,近些年来休克方面的工作主要集中于研究许多炎性介质如细胞因子、白细胞介素、前列腺素等在严重创伤、缺血和脓毒血症时的活性变化及作用。另一些活跃的研究则集中于代谢支持、氧运送及如何有效防止器官缺血。

 二、定义
    Sabiston认为休克是不论任何原因所导致的组织灌注不足而产生的临床综合征,即组织灌注难以满足组织代谢的需要。结果,细胞代谢发生变化导致细胞功能失常,炎性介质增多并最终产生细胞损害。如果组织灌注能迅速恢复,细胞损害可能有限,但如果细胞损害和代谢功能紊乱广泛,则休克将难以避免。因此,目前的休克概念涵盖了从亚临床的组织灌注不足到多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)或器官功能衰竭的整个连续动态过程。对休克可以表现为不同程度的损害和代谢功能失调这一中心概念的正确认识有利于对休克的预防和治疗。组织灌注不足必然导致组织缺氧。氧作为维持细胞代谢和功能的必需成分,在休克中难以满足需要。当组织的氧需求超过氧供给量时便产生氧债。因此,在如脓毒性休克等高动力性休克中,虽然氧供量正常,组织炎性反应导致的高代谢状态使氧需求增加,原有正常的氧供量仍难以满足机体的需要。
    这一概念指出了休克发生的根本原因,即组织灌注不足,因而更准确,更有利于临床预防和治疗。

    【病理与病理生理】

3.内源性阿片肽 内源性阿片肽有三个系统,脑啡肽、内啡肽和强啡肽。脑啡肽包括硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽。脑啡肽对心血管系统具有抑制作用。内啡肽包括α、β、γ、δ和ε5种,其中β内啡肽作用最强,镇痛作用是吗啡的20倍。内啡肽的水平高低与体内ACTH有密切关系。各种应激状态下,血浆β内啡肽显著升高。动物失血性休克时,内啡肽升高与动物动脉压降低、心输出量下降有密切关系。内毒素性休克、低血容量性休克和烧伤性休克的发展与β内啡肽的升高亦密切相关。强啡肽具有很强的生物活性,镇痛作用是吗啡的200倍、内啡肽的50倍。它在大脑中对其他阿片物质起初级调节作用,而其本身不发生直接作用,它对机体的应激状态、心血管功能、呼吸功能、运动系统功能、免疫功能以及炎症反应等具有重要影响。应激状态下,内源性阿片系统被激活,各类阿片肽物质均有不同程度的改变。这些阿片肽作用于中枢和(或)外周组织的阿片受体,进而引起血压下降等一系列休克表现。

4.血管内皮因子 血管内皮细胞可分泌许多物质,对调节血管张力非常重要:①保护性物质:前列环素、一氧化氮和腺苷等;②损伤性物质:内皮素、血小板激活因子(PAF)及超氧阴离子等。内皮素有内皮素1、内皮素2和内皮素3,其中内皮素3最为重要。内皮素通过直接或间接对钙通道的调控而使血管组织收缩。PAF是一种强的血小板聚集诱导剂,并能激活中性粒细胞,增加血管通透性。超氧阴离子是一种氧化剂,对组织细胞具有很强的损害作用。另外,血管内皮组织还参与白细胞的黏附过程。白细胞表面含有黏附分子系统,血管内皮细胞表面含有这些黏附分子的配体,白细胞黏附分子与内皮细胞配体相结合,便发生白细胞黏附。这是白细胞激活的关键。休克发生后,血管内皮细胞保护性物质分泌受到抑制,损害性物质分泌增多,血管内皮细胞对白细胞的黏附作用进一步增强,进一步激发白细胞分泌释放许多有害介质,使休克进一步加重。

 一、微循环的变化
    (一)微循环的变化
    1.微循环的解剖结构 所谓微循环,主要是指毛细血管的血液循环,也是人体内物质交换的基本场所。典型的微循环是由微动脉-后微动脉-前毛细血管(毛细血管前括约肌)-毛细血管-微静脉,以及动静脉短路所组成。血液流经微循环有3条通路:①直捷通路:血液由微动脉经后微动脉直通毛细血管到微静脉。这条通路直而短,阻力小,血流速度快。其前半部分有稀薄的平滑肌,后半部分是较直的毛细血管结构,由于血流通过较快,只能进行有限的物质交换。②动静脉短路:在微动脉和微静脉之间,存在着动静脉吻合支,其中含有交感神经支配的括约肌样平滑肌,发挥调节毛细血管血流量的功能。当此短路开放时,外周阻力降低从而可以调节血压。血流经短路流走,未能在毛细血管进行物质交换。③营养通路:从后微动脉发出许多毛细血管,交织成网,组成真正的毛细血管,其管壁仅由一层扁平内皮细胞组成,内含囊泡,细胞之间存有空隙,因此组成有利于血液和组织进行物质交换的主要场所。毛细血管密布于全身的细胞间隙,约占全身血管总长度的90%以上,对血容量的影响非常大。在一般情况下,在同一时间内只有约20%的毛细血管开放,血液只从开放的血管通过。毛细血管的开放应是适度的,如在同一时间内大部分血管都开放,由于血流速度在毛细血管内非常缓慢,约为0.5~0.7mm/s,这样大量血流淤滞,势必导致回心血量急剧减少,休克后期就有这种情况。

5.氧自由基 休克缺血期,组织供氧障碍,细胞内无氧代谢加强,能量供应不足,致使ATP大量分解,产生大量ADP。ADP降解为腺苷,进而再降解为次黄苷、次黄嘌呤和黄嘌呤。再灌注后,组织供氧恢复,在黄嘌呤氧化酶作用下,次黄嘌呤、黄嘌呤与氧结合,便产生大量氧自由基。体内常见自由基有:超氧阴离子自由基、羟自由基、烷自由基、烷氧自由基、烷过氧自由基、单线态氧等等。

2.休克时的微循环变化 影响微循环改变的因素很多,诸如中枢神经、下丘脑、交感神经和副交感神经的神经因素,儿茶酚胺、组胺、5-羟色胺、激肽类、血管紧张素Ⅱ和前列腺素E等的体液因素,损伤组织的产物、溶酶体酶与心肌抑制因子、细菌内毒素和外毒素等。但是很多实验证实微循环血流与血压的关系最为密切,血压逐渐下降,微循环血流随之减慢;血压回升,微循环血流也加速和恢复,一般临界血压为8.0~5.3kPa(60~40mmHg)。流经微循环的血流量与灌注压也有密切的关系,血流量小,灌注压就低,一般临界血流量为40ml/(kg·min)。此外,血液的流速和血细胞的凝集有很密切的关系,为了防止血液的凝集,必须保持流量在临界水平以上。休克时微循环的变化,一般可分为下列4个阶段:

(1)第一阶段(微动脉收缩期):机体受严重创伤、失血或感染等强烈刺激,早期由于其代偿功能较好,交感肾上腺髓质系统起应激反应,释出儿茶酚胺和有关物质,除脑和心脏外使其他器官和皮肤小动脉、微动脉、后微动脉以及前毛细血管均处于收缩状态,这是在以保证脑和心脏的血液供应和牺牲次要组织器官血流灌注的基础上来维持动脉血压的相对恒定。

(2)第二阶段(毛细血管和微静脉扩张期):如休克继续加重,小动脉持续收缩,毛细血管血流量越来越少,组织处于缺氧状态,代谢产物逐渐增加,肥大细胞分泌组胺增加,使附近毛细血管前括约肌开放,以致后微动脉和微静脉扩张,血管床容量因之增大,回心血量及心搏出量更见减少。由于血流缓慢和淤滞,组织缺氧更加严重,乳酸血症十分明显,加上毛细血管通透性受损,血浆外渗,造成血液浓缩,黏稠度增加,有血液凝固的倾向,故此期又称毛细血管淤滞易凝期。

(3)第三阶段(弥散性血管内凝血期):如休克继续发展,微循环内血流淤滞加重,加上严重组织创伤所释出的凝血活酶或严重感染的毒素等促凝物质的作用,大量毛细血管内广泛形成凝血块,血流完全受阻,造成组织细胞的严重缺氧、代谢紊乱以至变性坏死。

(4)第四阶段(组织坏死期):器官组织因一段时间的血流阻断而发生细胞坏死。如坏死灶小,则通过组织再生可能修复。如果坏死范围和细胞死亡数量很大,则可造成器官功能衰竭而致机体死亡。

上述微循环改变的各个阶段,不是千篇一律的。例如有些神经源性休克和过敏性休克,一开始就处于毛细血管和微静脉扩张期;又如在人体缺乏应激反应时,微动脉收缩期历程短暂,很快就转入毛细血管和微静脉扩张期。

(二)血流动力学改变
    1.心收缩力降低 心输出量是每搏量与心率的乘积,每搏量则由心脏前负荷、心收缩力和后负荷所决定。在循环血流量减少性休克时前负荷降低,心输出量减少,如休克迁延,则冠脉灌注减少,心收缩力因心肌缺血而受到抑制,泵功能失调,心输出量进一步降低。在过敏性休克时,心肌本身由于抗原抗体反应而成为靶器官,心收缩力受到抑制使心输出量下降而致休克全面恶化。在烧伤中由于介质向血中释放,心收缩力也受到抑制。
    

败血症性休克时,在心输出量增加的高动力型中也可以见到心肌抑制,引起左、右室输出率减低和心脏扩张。此时即使给予输液负荷,心输出量的增加也很有限。Parrillo等的研究显示,在败血症性休克患者的血液中可出现引起心肌抑制的物质,即细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)等的相乘作用。

Finkel等提出STITCH[即S(败血症)、T(外伤)、I(缺血)、T(心脏移植排斥反应)、C(心肌炎)、H(充血性心力衰竭)]综合征的概念,认为其共同特征是全身性炎症反应、心肌抑制(可逆性)和儿茶酚胺反应性低下。这不仅存在于败血症性休克时,还有心收缩力被抑制的病理状态,这就表明细胞因子为其促发因素(扳机)。

2.循环血量减少 循环血量减少可因为出血引起血管内容量减少所致,但细胞外液(间质液)也减少。如在烧伤时血管通透性亢进,水分向间质移动,也呈现循环血量减少倾向。在循环血量减少的出血时,可见交感神经紧张和外周血管收缩,以保持血压的正常。导致心率增快、尿量减少,手足皮肤发冷、苍白、出汗和意识模糊等临床症状。

3.血流分布异常 在休克时,如心输出量减少,则可见心肌血流得以维持,而肌肉、内脏血流减少的不均等分配。这对于内环境稳定虽很重要,但为此做出牺牲的脏器则会受到由血流减少和缺血造成的损害。因内脏在休克时血流减少明显,且肠壁绒毛部对缺血、缺氧敏感,故不能行使屏障作用,以致肠内细菌通过肠壁向血内移行,并进展为内毒素血症(细菌移行)。

门脉血流减少作为休克的病理状态有重要意义,而消化管黏膜pH值测定对发现此种内脏缺氧有所帮助,已在临床中应用。虽肝脏血流为门脉血流和肝动脉血流之和,但肝动脉血流增加以代偿门脉血流减低的机制是肝动脉缓冲反应(HABR),在内毒素休克时这一反应则难以发挥作用,肝血流的维持就成为问题。

4.微小DO2/VO2关系 正常人供氧量DO2为1000ml/min,氧耗量(VO2)为250ml/min,但在休克时DO2降低。在出血性休克、心源性休克时,DO2降低,VO2不能维持正常而成为供氧依赖性水平,是这两类休克的一个侧面;在败血症性休克时如DO2未能因心输出量的增加而达到正常以上的水平,则VO2也不能维持正常。这是由于重要脏器血流分布减少所致。在微循环中也可因分流增加而不能维持有效脏器血流。其机制还有血管与组织之间因水潴留而屏障作用增大,以致氧的移行不能进行,进而因线粒体功能减低使氧耗受到抑制。

5.缺血、再灌注损伤 组织陷入缺血就是休克,此后就开始再灌注。不仅在出血性休克和心源性休克,在心肌缺血和肠动脉闭塞等所致的休克以外,也可见到这种损害。此时起不良作用的活性氧类物质(ROS),因血管内皮缺血,ATP转化为次黄嘌呤,在再灌注时则产生氧自由基和H22,这些物质对组织有损伤作用。正常时流向氧自由基的电子流在1%以下,缺血和再灌注时则显著增加。减少缺氧(氧债)和缩短低灌注时间是此类损伤对策的第一步。

6.细胞因子网络 在全身炎症反应综合征(SIRS)中起主要作用的是ROS以外的因素。 在细菌感染和外伤引起的炎症反应中,局部可出现单核细胞、巨噬细胞分泌的TNF、IL-1等细胞因子和C3、C5等补体。细胞因子担负机体信息传递任务,白细胞(中性粒细胞)接受此信息而被激活,遂聚集于炎症部位并与血管内皮发生反应。

血管内皮乃炎症反应的场所,对后述的肾上腺髓质素(adrenomodullin)和内皮素等肽类的产生也有重要作用。白细胞开始在血管内皮上滚动,血管壁和白细胞两方面都通过细胞因子而表达黏附因子,在两种黏附因子的相互作用下细胞附着于血管内皮,然后通过血管壁间隙向外游走。通过白细胞所含的酶和产生的ROS激起机体防御作用,对组织也有损伤作用。

细胞因子随血流分布到全身,引起全身炎症反应,形成SIRS,并出现高细胞因子血症。此时白细胞一旦被启动(priming)后再受到休克等侵袭,就会更大量释放细胞因子,加重休克的进展(二次打击学说)。

NO由iNOS在细胞因子刺激下亦大量产生,与ROS、细胞因子同时发挥作用,促进休克进展,并形成休克与缺血共同进展的类型。

(三)最近的休克学说
    1.休克与NO 在机体内NO为生理活性物质,内皮源性血管扩张因子(EDRF)即为此物。NO通过L-精氨酸→NO途径产生,目前已知在休克的病理生理中有NO通过种种机制参与作用。在休克中NO之所以引人注目,是因为它与循环调节和机体防御有关。前者如血管扩张和对血管平滑肌增生、白细胞黏附、血小板凝集等的抑制作用;后者如对巨噬细胞、心肌和神经细胞的影响等,有时对机体有利,有时则不利。
    

与NO合成有关的NO合成酶有3种,每一同工酶有不同的基因编码。eNOS存在于血管内皮细胞,bNOS存在于神经细胞,iNOS存在于巨噬细胞,分别通过L-精氨酸→NO途径产生。NO激活可溶性鸟苷酸环化酶产生cGMP(血管平滑肌),这就是血管扩张的机制。

eNOS、bNOS作为所在细胞的组成成分而存在并发挥生理功能起调节作用,称为结构型NOS。休克时eNOS起血管扩张、抑制血小板凝集和防止白细胞黏附作用。iNOS(诱导型)在生理状态下不存在,而是在内毒素、TNF、IL-1等细胞因子的刺激下表达(巨噬细胞);但iNOS在心肌细胞、血管平滑肌等部位也有表达,对自分泌、旁分泌作用引起不良影响。

eNOS因血流速度(切变应力)增加、乙酰胆碱及缓激肽的作用而增加,在以增加NO作为治疗手段的肺动脉高压症中,从NO吸入和通过硝普钠、硝酸甘油等扩张血管开始,给予L-v精氨酸产生的NOS、NO基因转移、给予NO增量物质等等目前也都在考虑之中。

TNF则可抑制eNOS表达,使eNOS减低,血流减少,使休克加重。

通过iNOS而产生的NO因Ca2+非依赖性,可在细胞因子刺激下大量产生。 在这种NO产生中的一个有趣发现是iNOS基因表达被抑制。大量NO引起巨噬细胞和心肌功能减低。由于血管异常扩张,妨碍了血流向重要脏器集中。在心肌中NO向线粒体扩散,减少ATP产生,而抑制心肌收缩力。在出血性休克中也发现,肠管和肝脏是休克时产生NO的部位。因此,抑制由iNOS产生NO的对策也在研讨之中,其手段有选择性iNOS抑制剂,NO清除剂和抑制iNOS基因表达等。抑制iNOS,选择性增加eNOS以保持重要脏器血流的靶基因疗法也在考虑之中。

2.休克与超氧亚硝酸 在NO产生同时活性氧产生量增加,可能也是损害机体的重要机制。在休克时NO与氧自由基同时产生,并由两者生成ONOO- (超氧亚硝酸基),后者有强氧化作用,可引起细胞核的DNA单链破坏,并以此为扳机激活聚ADP-核糖合成酶(RARS)。此酶可推进无效代谢,使细胞内ATP、NAD枯竭,将细胞推向死亡。

在由iNOS诱导产生NO更早的时候就由eNOS产生NO,并开始生成ONOO-。在出血性休克早期、eNOS增加而iNOS尚无变化之时,就导致PARS产生,这在休克的病理中应当引起注意。

3.肾上腺髓质素(adrenomodullin,AM)的意义 为北村等从人嗜铬细胞瘤中发现新的降压肽,依发现部位将其命名为肾上腺髓质素。曾认为AM是由肾上腺产生分泌到血液中的,但已发现在肺、肾、心脏、消化管、血管等广泛部位都有与肾上腺相似的AM基因表达。

血液中的AM,可能其分泌源并非肾上腺髓质,而是由多种组织生成和分泌的。特别是血管内皮和平滑肌,前者的AM基因表达为肾上腺的20倍,后者为肾上腺的4倍,AM的分泌量与内皮素相当。因血管内皮细胞和平滑肌细胞存在AM受体,故认为AM以自分泌和旁分泌方式发挥扩张血管作用。

在内皮细胞和平滑肌细胞可见到AM的扩张作用。在平滑肌中通过AM受体增加cAMP的产生,在内皮细胞同样使cAMP产生增多,还能增高Ca2+浓度,激活eNOS使NO产生增多。NO激活平滑肌的鸟苷酸环化酶,通过cGMP增高引起血管扩张。在AM的血管扩张中部分也由于NO所致,所以AM在休克中的意义引人注目。

在对AM前体的分析中,发现在AM生成的同时还生成在体内具有降压作用的肽——前肾上腺髓质素N-终端20肽(PAMP)。该肽可抑制交感神经末梢分泌去甲肾上腺素而引起降压。血管内皮和平滑肌细胞的AM基因表达增加可由LPS、TNF、IL-1等内毒素休克时的介质而诱导。

AM在健康成人血液中以数fmol/ml的浓度存在,在高血压、心衰、休克患者中可见其增高。在败血症性休克中AM浓度显著增高,心输出量增高,心输出量与AM浓度呈正相关,而与外周血管阻力呈负相关。

小野等对各部位血管、心脏、消化管和中枢神经的AM基因表达进行了广泛研究。确认AM基因并不局限于血管系统,在其他脏器中也见增多,认为AM可能不仅有血管调节功能,而且对机体有多方面病理生理功能。如同NO一样,AM的产生和AM基因的表达可由TNF和IL-1引起,但NO本身与AM的相互作用和关系尚有待阐明。已发现AM有抑制平滑肌细胞增生和游走的作用,对内皮细胞有抗细胞凋亡作用等,认为对血管系统有保护作用。

4.热休克应答 对机体侵袭时可见细胞水平的应答,这是机体维持内环境稳定的适应反应。在施以热侵袭之后,若再度暴露于高热时就会产生耐受性,由此进行研究发现,此种热休克应答是细胞对热刺激在体内诱导热休克蛋白(HP)的现象。这种对机体的侵袭不仅限于热,缺血、再灌注、氧化应激、感染、重金属(在动物实验模型中为砷)也可诱导。

对此种HSP以HSP70家族为中心进行研究发现,其作用是在细胞内重新引起mRNA转录,增加其产生量,再通过转译而合成蛋白质。这种新生蛋白质通过折叠形成高级结构而发挥生理功能,而HSP对这种折叠有帮助,因而被称为“分子服务员”,为功能蛋白的构筑所必需。

HSP可分为结构型和诱导型,结构型在平时就产生并发挥其功能,而在应激(如热)作用下发生蛋白变性时进行再生和处理者则为诱导型。

热休克因子(heat shock factor)被激活发生热休克应答,而转录因子NF-κB则出现抑制。细胞因子等通过转录因子NF-κB的亢进发挥生理活性,细胞质的NF-κB则向核内移动,激活mRNA。IκB-α对NF-κB的抑制发挥作用,而热休克应激则起到增加IκB-A并提高其活性的作用,与HSP70的增加共同引起NF-κB减低,抑制细胞凋亡。

将热休克应激导入临床治疗尚需时日,但Buchman等已经提出,对于发热不仅要进行解热,还要将其领会为作为热休克应答的机体反应。实际上,热休克应答与急性期应答并非在细胞内同时出现。HSP应答优先单独出现,如不见其基因表达,则内环境稳定将发生破绽,出现急性期蛋白生成基因的表达,并向多脏器功能衰竭移行。

在热休克应激首先发生而内毒素应激继之发生之时,虽可增高对内毒素的抵抗性,而内毒素休克在先再加上热休克时,则发生细胞凋亡而致细胞死亡,这就说明应激发生的时点在某些情况下可成为决定性因素。

(四)某些体液因子与休克
    1.血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2) TXA2可以促发血小板聚集和释放反应,促使白细胞趋化和聚集,强力收缩血管和支气管平滑肌。PGI2的作用则相反,对机体具有保护作用。正常情况下,两者的产生和释放处于动态平衡,共同维持血管张力、血小板功能及其他许多细胞功能。在休克过程中,两者平衡失调,TXA2相对增多,PGI2相对减少,TXA2/PGI2值增高,从而进一步加重休克发展。
    

TXA2和PGI2的变化,对休克血流动力学有明显影响,可引起血管功能、血流动力学和呼吸功能失调,并使血压进一步下降。休克病人TXA2含量也升高,并且与肺动脉压升高、血流动力学和功能变化有密切关系。失血性休克病人TXA2/PGI2值增高与血压降低有关。相反,体内PGI2增加对休克动物具有明显保护作用。

TXA2和PGI2变化对血液流变学也发生明显影响。休克时TXA2升高,激发血小板聚集。血小板聚集后,可通过机械阻塞和释放化学递质,增加微循环阻力和血管通透性。PGI2能使血小板微聚物解聚,降低血管阻力,并减轻由此造成的损伤。如预先抑制PGI2合成,从离体肺流出液中微聚物和TXA2含量增多。

TXA2和PGI2的作用机制主要是通过膜受体而进行的。靶细胞上存在特异的受体,TXA2与之结合后,使血小板内cAMP含量降低,Ca2+内流,导致血小板形态改变,并发生聚积和释放。PGI2的作用是通过与受体结合的激活腺苷酸环化酶来实现的。

2.环腺苷酸(cAMP)生成障碍 
    休克时,血中儿茶酚胺浓度显著升高,但机体对儿茶酚胺的反应性下降。近年研究发现,休克时体内cAMP生成障碍是其根本原因。由于cAMP生成障碍,细胞对激素刺激不能发生相应的生物效应,导致休克进一步发展,最终发生不可逆性休克。
    

休克时,cAMP形成过程中的每一个环节均发生变化,从而影响cAMP的生成:①受体磷酸化。休克时,高浓度肾上腺素持续作用于受体,引起受体构象改变并发生磷酸化。磷酸化的受体结构发生了改变,和鸟苷酸刺激蛋白偶联障碍,从而影响受体功能;②受体亲和力下降。休克时细胞表面β肾上腺素能受体与激素的亲和力明显下降,从而影响cAMP的生成。③受体内部化。激素与受体结合后,受体通过横向转移而密集成簇,由内吞过程进入细胞内。此时激素位于微囊泡中,其内只含有受体成分,而不含鸟苷酸调节蛋白及腺苷酸环化酶,不能形成高亲和力的激素受体-鸟苷酸调节蛋白三联复合物,使受体与鸟苷酸调节蛋白及腺苷酸环化酶之间脱偶联。尤其是休克严重阶段,细胞表面受体会出现明显内部化;④腺苷酸环化酶活性下降。实验表明,休克时细胞腺苷酸环化酶活性显著下降;⑤受体-环化酶系统偶联障碍。受体内部化及休克时的其他因素引起受体-环化酶系统偶联障碍,使肾上腺素能受体失敏,从而使cAMP降低。

3.内源性阿片肽 内源性阿片肽有三个系统,脑啡肽、内啡肽和强啡肽。脑啡肽包括硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽。脑啡肽对心血管系统具有抑制作用。内啡肽包括α、β、γ、δ和ε5种,其中β内啡肽作用最强,镇痛作用是吗啡的20倍。内啡肽的水平高低与体内ACTH有密切关系。各种应激状态下,血浆β内啡肽显著升高。动物失血性休克时,内啡肽升高与动物动脉压降低、心输出量下降有密切关系。内毒素性休克、低血容量性休克和烧伤性休克的发展与β内啡肽的升高亦密切相关。强啡肽具有很强的生物活性,镇痛作用是吗啡的200倍、内啡肽的50倍。它在大脑中对其他阿片物质起初级调节作用,而其本身不发生直接作用,它对机体的应激状态、心血管功能、呼吸功能、运动系统功能、免疫功能以及炎症反应等具有重要影响。应激状态下,内源性阿片系统被激活,各类阿片肽物质均有不同程度的改变。这些阿片肽作用于中枢和(或)外周组织的阿片受体,进而引起血压下降等一系列休克表现。

4.血管内皮因子 血管内皮细胞可分泌许多物质,对调节血管张力非常重要:①保护性物质:前列环素、一氧化氮和腺苷等;②损伤性物质:内皮素、血小板激活因子(PAF)及超氧阴离子等。内皮素有内皮素1、内皮素2和内皮素3,其中内皮素3最为重要。内皮素通过直接或间接对钙通道的调控而使血管组织收缩。PAF是一种强的血小板聚集诱导剂,并能激活中性粒细胞,增加血管通透性。超氧阴离子是一种氧化剂,对组织细胞具有很强的损害作用。另外,血管内皮组织还参与白细胞的黏附过程。白细胞表面含有黏附分子系统,血管内皮细胞表面含有这些黏附分子的配体,白细胞黏附分子与内皮细胞配体相结合,便发生白细胞黏附。这是白细胞激活的关键。休克发生后,血管内皮细胞保护性物质分泌受到抑制,损害性物质分泌增多,血管内皮细胞对白细胞的黏附作用进一步增强,进一步激发白细胞分泌释放许多有害介质,使休克进一步加重。

5.氧自由基 休克缺血期,组织供氧障碍,细胞内无氧代谢加强,能量供应不足,致使ATP大量分解,产生大量ADP。ADP降解为腺苷,进而再降解为次黄苷、次黄嘌呤和黄嘌呤。再灌注后,组织供氧恢复,在黄嘌呤氧化酶作用下,次黄嘌呤、黄嘌呤与氧结合,便产生大量氧自由基。体内常见自由基有:超氧阴离子自由基、羟自由基、烷自由基、烷氧自由基、烷过氧自由基、单线态氧等等。

自由基对机体的损害可归纳为以下几个方面:①自由基可在不饱和脂肪酸共价键上诱发一系列脂质过氧化反应,对细胞产生致死性损害;②由于DNA、RNA 的交联或氧化破坏而引起损害;③由于蛋白质氨基酸的氧化破坏或交联而造成损害;④自由基可引起多糖分子降解而造成损害。因此认为,休克过程中产生的大量氧自由基,对休克的进一步发展起重要作用。

6.钙离子内流 钙离子是细胞内十分重要的阳离子,具有许多十分重要的生物学功能。正常细胞内钙离子浓度为10-7mol/L,细胞外为10-3mol/L。维持钙离子浓度梯度主要依赖以下几个途径:①细胞膜上依赖电压差的钙离子通道;②钙离子泵ATP酶;③钠离子/钙离子交换系统;④肾上腺素α、β受体启动的钙通道;⑤线粒体、内质网对钙离子的贮存。休克时,细胞缺血缺氧,细胞膜受损,引起大量钙离子流入细胞内,使钙离子在细胞内大量蓄积。大量钙离子可激活磷脂酶,后者分解卵磷脂产生花生四烯酸,经环氧化酶和脂氧化酶的作用,最终产生血栓素A2和白三烯,引起组织、细胞进一步损害。

7.其他细胞因子在休克中的作用 (表2)。

二、代谢的变化
    近年来,有关休克发病机制的研究已由微循环阶段进入细胞、亚细胞和分子水平的时代,已注意到细胞代谢障碍在休克发生中的重要地位。
    

(一)细胞变化
    主要是线粒体的结构和功能变化。线粒体是细胞内参与能量代谢的重要细胞器。机体三大营养物质,糖、脂肪和蛋白质最终都要进入线粒体,通过三羧酸循环进行生物氧化后生成大量三磷酸腺苷(ATP)。如线粒体受损,ATP生成减少,将导致机体细胞代谢和功能的严重紊乱。
    

休克早期可出现线粒体不同程度的肿胀,后者可能与细胞内pH值和渗透压的改变有关,以后逐渐加重,胀大成泡,基质出现半透明区,或整个基质稀疏化伴有嵴的崩解,外膜也可破裂,最后基质外溢,使三羧酸循环受到严重影响。通过还原型辅酶I(NADH)氧化呼吸链进行氧化的基质代谢降低,某些酶的活性下降及氧化磷酸化状态的改变,都会使ATP的生成减少,细胞内能量供应不足,最终影响到细胞的各项活动和代谢。

(二)能量代谢紊乱
    主要表现为能量供应不足和厌氧代谢的紊乱。“细胞能量代谢紊乱”学说在阐明休克的发病机制方面日益受到重视,现代提出的休克定义已包括细胞代谢异常的内容。ATP作为细胞内能源在维持细胞活性及其功能中具有重要的作用。组织缺血缺氧首先引起的细胞代谢障碍为ATP合成受抑制、糖酵解途径占优势、细胞酸中毒等。在细胞供氧充分条件下,1mol葡萄糖释出38mol ATP。但在无氧代谢,葡萄糖转为丙酮酸盐,后者不能进入三羧酸循环而转为乳酸盐,1mol葡萄糖仅生成2mol ATP,发生细胞内乳酸和H+生成增多而ATP生成减少。由于细胞内ATP和二磷酸腺苷(ADP)迅速降解,ATP大量消耗,最后一磷酸腺苷(AMP)和总腺苷酸浓度下降。维持细胞膜极性的质膜Na+-K+泵有赖于ATP,ATP减少使细胞膜上的动作电位降低,Na+开始进入细胞,K+离开细胞,Mg2+水平降低,细胞中包括内质网、线粒体和其他细胞器发生肿胀,细胞膜和线粒体对Ca2+调节受损。这样,体内细胞,尤其是肝细胞和肾小管上皮等由代谢改变发展到功能损害和结构上的变化。

ATP下降时,环磷腺苷(cAMP)水平和活性也见降低。激素信号(第一信使)在细胞水平的传递依赖于作为第二信使的cAMP(腺苷环化酸环腺单磷酸盐系统),于是各种激素,尤其是胰岛素、胰高血糖素、皮质类固醇以及儿茶酚胺的作用发生变化,最终导致体内广泛的代谢和功能上紊乱。

细胞代谢严重紊乱以致细胞损害和破坏时,即使血容量恢复正常和供氧充分,代谢紊乱的大多数环节仍不能复原。

(三)再灌注损伤
    实验证明组织遭受一定时间的缺血损害后,一旦灌注恢复,受损细胞不但不能恢复其正常的代谢功能,反而出现水肿,使灌注再次发生障碍,加上细胞在缺血缺氧期间释出的血管活性物质又重新流入循环,产生“再灌注损伤”。
    

(四)能量代谢障碍和乳酸血症
    已如前述,休克时发生能量供应不足和乳酸盐生成增加,其后果必然导致严重的乳酸血症。肝脏由于血流和氧供减少,摄取乳酸显著降低,造成血浆乳酸积聚。
    

乳酸积聚可加重休克,毛细血管床内红细胞淤滞,微循环进一步障碍。心肌细胞酸中毒可降低心肌收缩力。乳酸积聚可诱发DIC,引起溶酶体膜破裂,释出水解酶类,MDF等有害因子,最终使休克进入不可逆状态。

(五)细胞内钙离子超负荷
    休克时细胞内ATP的储备迅速下降,糖酵解供能较少,不足以维持细胞内适当的ATP水平,细胞维持跨膜离子梯度的能力很快下降,Na+、Ca2+进入细胞。细胞内Ca2+的升高可激活磷脂酶A2,使游离脂肪酸,特别是花生四烯酸从质膜中释放入细胞浆,由此产生凝栓质、白三烯(leukotrienes)以及内过氧化物(endoperoxides)。凝栓质有缩血管和促进血小板聚集的作用,内过氧化物有类似氧自由基的毒性。Ca2+尚可激活溶酶体受损时释出的酸性水解酶,引起组织结构的破坏。

细胞内Ca2+超负荷可过度激活对Ca2+敏感的ATP酶而消耗能量,使腺苷环酶减少cAMP生成,激活磷脂酶和蛋白酶而使组织破坏,最终因氧化-磷酸化障碍发生线粒体功能破坏和膜损害,腺核苷自细胞内丢失,影响了ATP的合成。

三、内脏器官的继发性损害
    由于微循环障碍,心、肺、肝、肾、胃肠和脑均可发生继发性损害。在严重休克中,可出现多种内脏器官功能衰竭现象,其中心、肺、肾功能衰竭是造成休克死亡的三大原因。肺、肾功能衰竭又称为休克肺和休克肾。
    

(一)急性呼吸功能衰竭
    以前称为休克肺,休克时肺的病理改变较其他脏器更易出现。病变主要在肺间质,间质增宽为正常的10倍。早期镜检有肺水肿、肺泡出血、血管充血、纤维蛋白渗出和透明膜变;晚期镜检有肺泡和间质性水肿、纤维化、肺泡被覆细胞显著增生,并见弥散性血管内凝血,肺实质小血管中有众多的微小血栓,消耗了凝血因子。用电镜做超微结构观察,可见肺泡中积聚大量蛋白,渗出后形成透明膜,大量蛋白也自增宽的肺微血管内皮细胞间隙逸至间质内,更加重了肺水肿。
    

平时肺血管阻力是全身总血管阻力的1/8。失血性休克时,由于儿茶酚胺和其他血管活性物质直接作用于肺循环,肺动脉压的下降比全身动脉压下降少,但肺血管阻力的增高却比总血管阻力的增加显著。肺血管阻力增高,肺小动脉收缩引起动脉周围出血,最后肺泡内也见出血和渗出。

休克时肺的病理生理主要还有:
    1.氧摄入障碍和缺氧 这是呼吸功能不全的最早表现,由于肺内短路增加以及肺内气体弥散和通气分布障碍所致。小区肺不张的肺泡不能换气,但仍有血流灌注,这就造成肺内右至左的分流。正常肺分流量仅占肺排出量的3%左右。肺分流量可用下列公式算得:
    

肺分流量的增加常先于低氧血症的出现,肺分流量超过60%时,病死率很高。肺分流量的异常能反映通气/灌注比率(V/Q)的失调、生理死腔的增加、以及肺泡氧弥散力的障碍,故肺分流量是一个较好的指标。一般认为在吸入100%纯氧15min后,动脉血氧分压仍低于13.3kPa(100mmHg)者,即表示有显著的肺分流量增加。肺内气体弥散和通气分布障碍是由于肺泡间隙增宽、血管周围水肿、透明膜形成、微血栓所致毛细血管床血流减少等引起。动脉血氧分压与肺泡血管膜的氧弥散成正比,它反映肺功能的情况;而二氧化碳分压与血清碳酸盐含量成正比,它反映肺灌注和弥散情况以及血浆内的缓冲能力。微血栓使毛细血管灌注受阻,O2交换和CO2排出受阻,预后不良。

2.肺顺应性的改变 肺顺应性可反映肺的弹力,是在静态下吸入潮气量然后屏气1~2s,经食管内插管测得的胸内压的改变。由于休克时的肺水肿、肺不张和肺出血等,出现肺顺应性降低,其动脉血氧分压也随之下降。

3.肺泡表面活性物质减少 肺泡表面覆有一薄层由肺泡Ⅱ型内皮细胞所分泌的一种磷脂蛋白物质(表面活性物质),以保持肺的正常表面张力。休克时毛细血管灌注减少,使肺表面活性物质的产生受损,以致发生不同程度的肺不张。

4.弥散性血管内凝血(DIC) 休克伴发呼吸功能不全时,几乎均可看到肺微血管内血栓,这是由于毛细血管灌注不足、酸中毒以及低氧血症等所引起的。在休克的早期,即有多种途径激活凝血系统(凝血、纤溶、血管舒缓素、激肽和补体)的连锁反应,促进凝血,使血小板聚集,加上纤维蛋白的形成,组成微血栓,同时也见凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的消耗。

急性呼吸功能衰竭的临床表现主要是进行性呼吸困难。初期呼吸急促,心排出量增加,外周阻力降低,伴中度碱中毒;继之出现轻度低氧血症,肺分流增加;如继续发展,出现肺功能不全,过度换气严重,呼吸浅快,可有发绀,肺分流可达30%~50%,出现代谢性酸中毒;低氧血症进行性加重,pH值急骤下降,血中CO2和乳酸大量积累,心率减慢,最终停搏死亡。

对于呼吸功能衰竭的诊断,现大多学者采用1992年欧美急性呼吸窘迫综合征(ARDS)联席会议提出的ARDS诊断标准。

(二)急性肾功能衰竭
    又称休克肾。各种原因引起的休克,严重者最终均导致急性肾功能衰竭。
    

在低血容性休克,心排出量减少,肾动脉强烈收缩,使肾小球滤过率和排尿量减少。远端肾小管液内钠浓度和肾小动脉灌注的减低刺激肾小球分泌肾素,后者使血中无活性的血管紧张素原转化为血管紧张素,进一步加剧血管收缩。肾脏供血减少,如缺血严重和持续,肾实质即可发生坏死和变性。低血容量或灌注减少可促使神经垂体抗利尿激素(ADH)释放增加,更使尿量减少,溶质浓度增加。在脓毒症时,尿量与血容量的关系可反常,有些严重脓毒症患者虽有低血容量,但可发生多尿,尿钠高,尿/血浆肌酸酐比值低,这可能与脓毒症时全身性血管扩张有关。

少尿是早期的重要表现。如果少尿是由于有效血容量减少所致,则肾小球滤过率下降,肾小管对盐和肌酸酐的传递增加,结果是尿钠浓度低,尿/血肌酸酐比值升高。如果少尿与肾实质损害有关,则在肾小球滤过率下降的同时,肾小管功能也有损害,则尿钠浓度超过20mmol/L(20mEq/L),尿/血肌酸酐比值降低。在急性肾功能衰竭的同时,多伴有代谢性酸中毒和血钾过高;由于尿量减少,通过肾小管的钠和氯的量也减少,促进了水潴留。非蛋白氮不能及时排出,积聚体内,形成氮质血症。

(三)心功能衰竭
    冠状动脉灌流量的80%发生于舒张期。冠状动脉的平滑肌以β受体占优势。在休克代偿期,虽然体内有大量儿茶酚胺分泌,但冠状动脉收缩不明显,故心脏的血液供应并无明显减少。进入休克抑制期,心排出量和主动脉压力降低,舒张期血压也下降,可使冠状动脉灌流量减少,心肌缺氧受损;此外,因组织灌注减少所致的代谢性酸中毒可抑制心肌收缩力(如pH值下降至7.0,心排出量可降低50%);高钾血症可使心肌收缩力减弱;胰腺细胞缺血、缺氧可产生心肌抑制因子,使心肌收缩无力;心肌微循环内血栓可引起心肌局灶性坏死;内毒素可引起中毒性心肌炎,使心肌收缩无力。
    

(三)心功能衰竭
    冠状动脉灌流量的80%发生于舒张期。冠状动脉的平滑肌以β受体占优势。在休克代偿期,虽然体内有大量儿茶酚胺分泌,但冠状动脉收缩不明显,故心脏的血液供应并无明显减少。进入休克抑制期,心排出量和主动脉压力降低,舒张期血压也下降,可使冠状动脉灌流量减少,心肌缺氧受损;此外,因组织灌注减少所致的代谢性酸中毒可抑制心肌收缩力(如pH值下降至7.0,心排出量可降低50%);高钾血症可使心肌收缩力减弱;胰腺细胞缺血、缺氧可产生心肌抑制因子,使心肌收缩无力;心肌微循环内血栓可引起心肌局灶性坏死;内毒素可引起中毒性心肌炎,使心肌收缩无力。
    

(四)肝和胃肠
    休克时内脏血管很早发生痉挛,肝血流减少,引起肝缺血、缺氧、血液淤滞,肝窦和中央静脉内微血栓形成,引起肝小叶中心坏死,肝代谢和解毒功能不全,导致肝功能衰竭。胃肠道缺血、缺氧,可引起黏膜上皮细胞水肿、功能障碍,同时黏膜保护屏障作用下降,使细胞间隙增宽,导致肠道细菌及其毒素进入血液(肠道菌群移位,enteric bacterial translocation),促使全身炎症反应综合征(SIRS)的形成,加重休克及多脏器功能不全或衰竭。若缺血缺氧时间过长,则胃肠功能不全严重,且可引起黏膜糜烂出血,进一步导致有效血循环量的减少,加重休克。

(五)脑
    儿茶酚胺的增加对脑血管的作用甚小。休克时脑血流量降低是动脉压过低所致。脑内小动脉的平滑肌,随血中二氧化碳分压和酸碱度的变化而舒缩。二氧化碳分压升高或酸碱度值降低时,脑血流量增加。然而,这种调节功能要有一定的心排出量和平均动脉压才能起作用。故持续性低血压能引起脑的血液灌流不足,使毛细血管周围胶质细胞肿胀,同时由于毛细血管通透性升高,血浆外渗至脑细胞间隙,引起脑水肿,甚至发生脑疝。
    

四、多器官功能障碍综合征与全身炎症反应综合征  
    多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是严重感染、创伤和休克的严重并发症,是危重病人死亡的重要原因之一,其发病机制尚未明了,但近年研究的进展使我们的认识不断深入,并提出了新的概念。
    

(一)MOF与MODS
    1975年,Abue描述“进行性序贯性多器官功能衰竭”,并命名为多器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF,简称为MOF)。从概念上来讲,MOF是指在急性生理损伤的情况下,两个或两个以上器官发生功能衰竭。MOF 的诊断标准多而混乱,但最为广泛采用的是Fry于1980年提出的标准(参见多器官功能障碍综合征第三节诊断标准)。
    

MOF的临床演进特点是序贯性和渐进性加重。但衰竭是一静态概念,忽视了器官功能从功能异常(或障碍)发展到功能衰竭的动态变化过程。Goris在1985年提出了感染或创伤引起的MOF并非是细菌、毒素或损伤的结果,而可能是与机体炎症反应有关。近年的研究进一步证实机体炎症介质瀑布样连锁放大反应是感染或创伤导致MOF的共同途径,感染不是导致MODS的根本原因。为此,美国胸科学会和危重病医学会(ACCP/SCCM)于1991年在芝加哥召开联席会议,提出了全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的概念,并建议以MODS这一动态概念取代MOF。
    

1.SIRS 是由各种损伤(insult)引发的全身性反应。无论其原发病因,也无论有无感染存在,均称为SIRS。在临床上,SIRS包括两类情况:①由感染引发的SIRS,应确切地称之为全身性感染;②非感染性因素诸如出血性休克、缺血、多发性创伤、组织损伤、急性胰腺炎、烧伤、药物热等同样可以引起SIRS。以非感染因素导致的SIRS,在尚无感染介入时,与全身性感染不同,治疗也应有所不同。但是,这两类情况的共同基础是全身炎症反应,均有导致器官功能障碍的可能性。

SIRS、全身性感染及MODS是一动态的连续过程。启动扳机是感染或创伤,起点是SIRS,终点是MODS,而且SIRS贯穿于始终。因此,必须全面认识SIRS和MODS,才能从根本上认识MODS的本质,为MODS的治疗探索新路子(参见多器官功能障碍综合征的诊断标准)。

作为一个综合征,具备以下临床表现中两项以上者即可诊断为SIRS:①体温高于38℃或低于36℃;②心率>90/min;③呼吸频率>20/min或动脉二氧化碳分压(PaCO2)<4.27kPa;④白细胞计数>12×109/L或<4.0×109/L,或未成熟的杆状核细胞超过10%。

2.MODS 是指多个器官不能维持自身功能,从而影响全身内环境的稳定性。器官功能障碍可以是相对的,也可以是绝对的。MODS随时间的延续而改变,可以加重,也可能逆转。因此,MODS表述的是器官功能障碍的一个动态的、连续的变化过程,对器官功能的动态观察必将有助于MODS的早期诊断和治疗。

MODS分为原发性和继发性两类:①原发性MODS:为某种明确的损伤直接引起器官功能障碍,即器官功能障碍由损伤本身引起,故较早出现。例如:创伤直接引起的肺挫伤。在原发性MODS的发病和演进过程中,SIRS所占比重较低。②继发性MODS:并非是损伤的直接后果,而与机体异常炎症反应引起的自身性破坏关系密切。原发损伤引起SIRS,而异常的炎症反应继发性地造成远距离器官发生功能障碍。所以,继发性MODS与原发损伤之间存在一定的间歇期,易合并感染。此时,SIRS是基础,全身性感染是SIRS的后继过程,继发性MODS就是这种SIRS-全身性感染-MODS连续体造成的严重后果。

作为MODS最严重的终末表现,MOF也是SIRS及全身性感染进行性加重的结果。因此,从MOF到SIRS以及MODS的提出,经历了一段概念更新的过程。SIRS、全身性感染及其后继症,包括严重全身性感染、感染性休克、ARDS、胃肠道出血、急性肾功能衰竭以至MODS等,并不是孤立的、互相分割的疾病,而是严重损伤引起的全身炎症反应发展过程的不同阶段,全身性炎症反应贯穿始终。因此,临床治疗应打破以往以单器官或系统为中心的传统专科界限,提倡多学科的互相渗透和协作。另外,临床医师应关注从SIRS 到MODS整个过程的动态变化,不应局限于某一阶段,力求早期诊断,早期治疗。

MODS的发病机制:既然炎症反应失控或SIRS是导致MODS的本质原因,则阻断SIRS有可能为MODS的治疗带来突破性进展。然而,在临床试验中,内毒素单抗、TNF单抗、IL-1可溶性受体拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂等均未能获得预期的疗效,部分反而使病情恶化。因此问题并非如想象的那么简单。Bone最近提出了MODS的免疫功能失调(immunological dissonance)理论,具有不少有益的启示。在机体炎症反应过程中,存在促炎和抗炎两个方面的作用,两者作用复杂且互相叠加。总的来看,可以用5个阶段来描述促炎和抗炎反应的关系及其在MODS发病过程中的地位。第一阶段:感染或创伤局部释放促炎介质,发挥清除病原体、促进伤口愈合的作用。随之局部抗炎介质释放,下调促炎反应,迅速恢复自身稳态;当局部促炎反应不足以抵御病原体入侵时,进入第二阶段。促炎介质进入循环,调动全身防御机制,同时抗炎介质也进入循环,此时如能缓冲促炎反应,则机体稳态能够恢复;如促炎介质过度而持久释放,机体则不能建立稳态,进入第三阶段,临床上表现为SIRS或MODS。如抗炎介质继续过度而持久释放,机体同样不能建立稳态,则进入第四阶段,临床上表现为免疫功能低下和感染、易感性增加,这一状态称为代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)。若第三和第四阶段的抗炎和促炎反应能够重建平衡,则病人仍有可能存活。当促炎介质和抗炎介质都失控地大量释放时,则为第五阶段。促炎与抗炎反应互相促进,临床上表现为持续的、广泛的炎症反应或严重的免疫功能低下,即免疫功能失调,病人将死于MODS或感染。

MODS免疫功能状态进行全面评价,已是当务之急。在此基础上,对MODS进行有针对性的免疫调节治疗或选择对促炎和抗炎具有双向调节作用的药物将成为MODS防治的方向。

    【诊断要点】

     分型分期

三、分类
    (一)病因分类
    对休克进行分类主要是出于临床治疗的需要,反映了人们对休克发生发展的认识程度和对威胁病人生命的主要原因的理解程度。多年来临床上一直沿用以基础疾病或病因诊断对休克进行分类的方法,这种分类方法体现了当时对休克的认识和治疗是以诊断基础疾病和纠正休克病因为主,但多不够完善。
    

Weil等于1975年提出对休克新的分类方法,已经为临床学者所广泛接受。按照这种分类方法,休克可被分为:低容量性(hypovolemic)、 心源性(cardiogenic)、分布性(distributive)和梗阻性(obstructive)四类。

1.低容量性休克 其机制为循环容量丢失。外源性因素包括失血、烧伤或感染所致的血容量丢失;呕吐、腹泻、脱水、利尿等所致的水和电解质的丢失。内源性因素为血管通透性增高,循环容量的血管外渗出,可由过敏、虫咬及蛇毒素和一些内分泌功能紊乱引起。

2.心源性休克 其机制为泵功能衰竭,即心脏难以产生足够的心输出以保持组织灌注。

内源性的心功能不全和外源性因素导致心输出减少两种情况均属于心源性休克。内源性因素包括心肌梗死、原发性心肌病、心瓣膜疾病、严重心律失常及药物或创伤引起的心肌抑制。外源性机制为压迫或阻塞引起的心功能不全。例如:张力性气胸、心包压塞、正压通气;腹胀压迫下腔静脉或膈肌上升压迫胸腔;膈肌破裂,腹腔脏器进入胸腔;上下腔静脉及肺静脉受压阻碍血液回流入心脏等;这些情况均可导致外源性心脏压迫,阻止心脏舒张期回心血量并减少心输出。肺梗死是引起血管阻力增高、导致右心衰竭并使心输出减少的阻塞性因素之一。

3.分布性休克 基本机制为血管收缩舒张调节功能异常。这类休克中,一部分表现为体循环阻力正常或增高,主要由于容量血管扩张、循环血量相对不足所致。常见原因为神经节阻断、脊髓休克等神经性损伤或麻醉药物过量等。另一部分是以体循环阻力降低为主要表现,导致血液重新分布,主要由感染性因素所致,也就是临床上的感染性休克(septic shock)。感染性休克是分布性休克的主要组成部分。

4.梗阻性休克 基本机制为血流的主要通道受阻。如腔静脉梗阻、心包缩窄或压塞、心瓣膜狭窄、肺动脉栓塞及主动脉夹层等。近年来,又有人根据梗阻部位将梗阻性休克分为心内梗阻性和心外梗阻性休克。

Sabiston则把休克分为4大类:即低血容量性、心源性、神经源性和血管源性(表1)。

神经源性休克可由于脊髓损伤、严重颅脑损伤或椎管麻醉使交感神经功能失调而难以维持正常的血管张力而引起。神经源性休克的特征是小动脉和静脉扩张、外周血管阻力下降、静脉容量增加,组织灌注不足。

血管源性休克在小动脉和静脉舒张和阻力下降方面与神经源性休克是相同的,但两者在形成这种反应的机制方面是完全不同的。神经源性休克可采用交感神经切除来治疗,但这一方法在血管源性休克中是无效的。人们相信内在和外在的血管活性介质在血管源性休克中起主要作用。这一大类休克包括全身炎症反应综合征、脓毒症、过敏性反应、肾上腺质功能不足和严重创伤。

以往的休克分类往往把败血症性(脓毒性)休克作为单独的一类,现在的分类方法则注重把全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)作为血管源性休克的一个亚型,以显示炎性介质在导致休克中的病理生理作用,而不考虑有无微生物感染的明确证据。

过敏性休克、低肾上腺素能性休克和创伤性休克也作为血管源性休克的一个亚型,因为这一类的休克特别严重,在血管收缩功能衰竭方面有共同的机制。由于创伤和出血引起的创伤性休克有时则很难从低血容量性休克中分开。但其病理生理机制显示出更严重的血管炎性介质和组织毒素作用,治疗难度也更大。

(二) 血流动力学分类
    根据血流动力学测定,有人将休克分为低动力型和高动力型休克二类。
    

1.高动力型休克 心脏指数[每分钟心排出量(ml/m2)]高于正常,总外周阻力[(平均动脉压―中心静脉压)/心脏指数]低于正常,又称高排低阻型休克。交感神经兴奋不明显,表现为肢体干暖,甲床色泽暗红,常见于神经源性休克及感染性休克的早期,又称温暖型休克。

2.低动力型休克 心脏指数低于正常,总外周阻力高于正常,又称低排高阻型休克。交感神经高度兴奋,表现为肢体湿冷,甲床色泽发绀,常见于低血容量、心源性和感染性休克的后期,又称寒冷型休克。

目前国内的临床工作中,多仍采用以病因为主的分类方法,以失血性休克、创伤性休克、感染性休克作为临床诊断,以便于指导临床预防和治疗。

(三) 轻重程度分类
    1.轻度休克 一般由中等程度的血容量丧失或中等度创伤引起。其特点是血中儿茶酚胺水平升高,小血管收缩,临床表现为面色苍白、四肢发冷等,血压可以升高、正常或降低,而脉压有所缩小。用中等量血液或其他扩容剂,易予纠正。这一类相当于休克的代偿期。
    

2.中度休克 常由较严重的出血、创伤或轻度休克延误治疗发展而成。其特点是微循环扩张,维持血压的机制失去代偿,血压明显下降。若给予足够的血容量补充,休克尚易纠正。

3.难治性休克 常由严重创伤、感染、心力衰竭等重要脏器功能障碍所致。其特点是微循环衰竭,并可能出现弥散性血管内凝血和凝血机制障碍。此型休克处理比较困难,当心、肺、肝、肾、脑等脏器发生灶性坏死和功能衰竭时,若处理不当,易造成死亡。

在临床上切忌单凭血压的高低来划分休克的轻重,要全面观察休克的病理生理改变以及根据血流动力学测定,综合考虑做出判断。

     临床表现

根据休克的病程演变,休克可分为两个阶段,即休克代偿期(休克前期)和休克抑制期(休克期)。

一、休克代偿期
    在低血容量性休克中,当丧失血容量尚未超过20%时,由于机体的代偿作用,病人的中枢神经系统兴奋性提高,交感神经活动增加。表现为精神紧张或烦躁、面色苍白、手足湿冷、心率加速、过度换气等。血压正常或稍高,反映小动脉收缩情况的舒张压升高,故脉压缩小。尿量正常或减少。这时,如果处理得当,休克可以很快得到纠正。如处理不当,则病情发展,进入抑制期。
    

二、休克抑制期
    休克抑制期的病人神志淡漠、反应迟钝,甚至可出现神志不清或昏迷、口唇肢端发绀、出冷汗、脉搏细速、血压下降、脉压差更缩小。严重时,全身皮肤黏膜明显发绀,四肢冰冷,脉搏扪不清,血压测不出,无尿。还可有代谢性酸中毒出现。皮肤、黏膜出现瘀斑或消化道出血,则表示病情已发展至弥散性血管内凝血阶段。出现进行性呼吸困难、脉速、烦躁、发绀或咳出粉红色痰,动脉血氧分压降至8kPa(60mmHg)以下,虽给大量氧也不能改善症状和提高氧分压时,常提示呼吸困难综合征的存在。
    

休克的临床表现一般都随休克的病程演变而改变(表3)。

由于病理生理变化的特点,感染性休克可出现两类不同的临床表现(表4)。但以低排高阻型为多见。在高阻力型中,血管反应以收缩为主,出现皮肤苍白、湿冷,甚至有发绀、尿少或无尿等,故又称此种类型为冷休克。在低阻力型中,血管反应以扩张为主,故皮肤温暖、干燥、色红,尿量不减,此种类型称为暖休克。不论哪种类型的感染性休克,很早即可出现过度换气。

    【治疗概述】

一、休克的监测
    (一)一般监测
    一般监测简便易行,不需借助特殊的仪器和操作,又能较好的反映休克病人的状态,因此具有十分重要的意义。
    

1.精神状态 能够反映脑组织灌流的情况。病人神志清楚,反应良好,表示循环血量已够。神志淡漠或烦躁、头晕、眼花,或从卧位改为坐位时出现晕厥,常表示循环血量不足,休克依然存在。

2.肢体温度、色泽 反映体表灌流的情况。四肢温暖,皮肤干燥,轻压指甲或口唇时,局部暂时缺血呈苍白,松压后迅速转红润,表明休克好转。休克时,四肢皮肤常苍白、湿冷;轻压指甲或口唇时颜色变苍白,在松压后恢复红润缓慢。

3.血压 休克代偿期时,剧烈的血管收缩,可使血压保持或接近正常。故应定期测量血压和进行比较。血压逐渐下降,收缩压低于12kPa(90mmHg),脉压<2.67kPa(20mmHg)是休克存在的证据。血压回升,脉压增大,表明休克有好转。

4.脉率 脉搏细速常出现在血压下降之前。有时血压虽然仍低,但脉搏清楚,手足温暖,往往表示休克趋于好转。休克指数[脉率/收缩期血压(以mmHg计算)]可以帮助判定有无休克及其程度。指数为0.5一般表示无休克;超过1.0~1.5,表示存在休克;在2.0以上,表示休克严重。

5.尿量 是反映肾血液灌流情况的指标,藉此也可反映生命器官血液灌流的情况。可留置导尿管,观察每小时尿量。尿量每小时少于25ml,比重增加,表明肾血管收缩仍存在或血容量仍不足;血压正常,但尿量仍少,比重降低,则可能已发生急性肾功能衰竭。尿量稳定在每小时30ml以上,表示休克已纠正。

(二)、特殊监测
    休克的病理生理变化很复杂。在严重的或持续时间很久的低血容量性休克和感染性休克中,血流动力学等的变化常不能从上述的监测项目中得到充分反映,尚须进一步做某些特殊监测,以便更好地判断病情和采取正确的治疗措施。
    

1.中心静脉压(CVP) 静脉系统容纳全身血量的55%~60%。中心静脉压的变化一般比动脉压的变化为早。它受许多因素影响,主要有:①血容量;②静脉血管张力;③右心室排血能力;④胸腔或心包内压力;⑤静脉回心血量。中心静脉压的正常值为0.49~0.98kPa(5~10cmH2O)。在低血压情况下,中心静脉压低于0.49kPa(5cmH2O)时,表示血容量不足;高于1.47 kPa(15cmH2O)时,则提示心功能不全、静脉血管床过度收缩或肺循环阻力增加;高于1.96 kPa(20cmH2O)时,表示有充血性心力衰竭。连续测定中心静脉压和观察其变化,要比单凭一次测得的结果可靠。

2.肺动脉楔压(PAWP) 中心静脉压不能直接反映肺静脉、左心房和左心室的压力。因此,在中心静脉压升高前,左心压力可能已有升高,但不能被中心静脉压的测定发现。用SwanGans肺动脉漂浮导管,从周围静脉插入上腔静脉后,将气囊充气,使其随血流经右心房、右心室而进入肺动脉,测定肺动脉压和肺动脉楔压可了解肺静脉、左心房和左心室舒张末期的压力,藉此反映肺循环阻力的情况。肺动脉压的正常值为1.3~2.9kPa。肺动脉楔压的正常值为0.8~2.0kPa,增高表示肺循环阻力增加。肺水肿时,肺动脉楔压超过4.0kPa。当肺动脉楔压已增高时,中心静脉压虽无增高,即应避免输液过多,以防引起肺水肿,并应考虑降低肺循环阻力。通过肺动脉插管可以采血进行混合静脉血气分析,了解肺内动静脉分流情况,亦即是肺通气/灌流之比的改变程度。导管的应用有一定的并发症。故仅在抢救严重的休克病人而又必须时才采用。导管留置在肺动脉内的时间不宜超过72h。

3.心排出量和心脏指数 休克时,心排出量减少。但在感染性休克时,心排出量可较正常值高。通过肺动脉插管和温度稀释法,测出心排出量和算出心脏指数。心脏指数的正常值为3.20±0.20L/(min·m2)。还可按下列公式算出总外周血管阻力。

4.动脉血气分析 动脉血氧分压(PaO2)正常值为10~13.3kPa (75~100mmHg),动脉血二氧化碳分压(PaCO2)正常值为5.33kPa(40mmHg),动脉血pH值正常为7.35~7.45。休克时,如病人原无肺部疾病,由于常有过度换气,PaCO2一般都较低或在正常范围内。如超过5.9~6.6kPa(45~50mmHg),而通气良好时,往往是严重的肺功能不全的征象。PaO2低于8.0kPa(60mmHg),吸入纯氧后仍无明显升高,常为呼吸窘迫综合征的信号。通过血气分析,还可了解休克时代谢性酸中毒的演变。

5.动脉血乳酸盐测定 正常值为1~2mmol/L。一般说来,休克时间持续愈长,血液灌流障碍愈严重,动脉血乳酸盐浓度也愈高。乳酸盐浓度持续升高,表示病情严重,预后不佳。乳酸盐浓度超过8mmol/L者,病死率几乎达100%。

6.弥散性血管内凝血的实验室检查 对疑有弥散性血管内凝血的病人,应进行有关血小板和凝血因子消耗程度的检查,以及反映纤维蛋白溶解性的检查。血小板计数低于80×109/L,纤维蛋白原少于1.5g/L,凝血酶原时间较正常延长3s以上以及副凝固试验阳性,即可确诊为弥散性血管内凝血。

二、休克的预防和治疗
    休克虽然在病理生理学方面表现为一些共同的特征,并可在临床上出现一些共同的症状和体征,但因各类休克的致病因素不同,发病机制、发展过程、病程转归、治疗和预后并不完全一致,因此不同的休克有不同的预防和治疗要求。本节主要从一些共同的方面介绍休克的预防和治疗以及一些进展。各类外科休克的预防和治疗将在后述章节中详细讲述。
    

一、预 防
    休克是指多种原因所导致的组织灌注不足而产生的临床综合征,即组织灌注难以满足组织代谢的需要。组织灌注不足必然导致组织缺氧。氧作为维持细胞代谢和功能的必需成分,在缺乏时将使细胞代谢发生变化并导致细胞功能失常,炎性介质增多,最终产生细胞损害。如果组织灌注能迅速恢复,细胞损害可能有限,就不会产生休克的严重并发症。虽然近年来在休克的治疗方面获得了长足的进步,但一旦病人出现休克,其治疗的难度就非常大,不但代价昂贵,而且疗效欠佳,有时甚至产生一些严重的并发症或导致病人死亡。因此,休克的预防在临床工作中具有相当重要的意义。
    

针对休克产生的根本原因,即组织灌注不足,休克的预防应注重于防止病人出现组织灌注不足。在外科领域中,引起患者组织灌注不足的常见原因为:血容量丢失(包括出血及血浆容量丢失)、全身炎症反应综合征(包括感染性或称脓毒性及非感染性因素)、创伤、手术及神经因素等。因此,休克的预防应从以下几个方面入手。

(一)失血及血容量丢失的预防
    1.急性出血的处理 患者存在出血因素时,应及时加以处理,如外伤所致的大动脉破裂出血需行动脉结扎、若无条件可行加压包扎、止血带绑扎止血等;急性消化道出血应及时止血治疗,必要时可急诊手术治疗,以防出血量太大导致严重休克的发生;其他原因导致的大出血如宫外孕破裂出血、动脉瘤破裂出血等均须早期手术治疗。
    

2.血浆容量丢失的处理 大面积烧伤、肠梗阻、大剂量利尿剂应用等均可导致血浆大量丢失,临床上应注重此类疾病的早期处理,防止有效血容量不足而出现休克。

(二)手术休克的预防
    外科手术时发生的休克,临床上并不少见,但常常被临床医师忽视。手术休克主要是失血及创伤性休克,其基本特点是低血容量。除手术本身所引起的失血外,手术对组织的创伤、手术野的暴露蒸发及组织液的渗出、麻醉及药物对心血管系统的影响等,均是手术时引起有效循环量减少,促使休克发生的因素。同时疾病或外伤本身对病人全身的影响,对休克的发生、发展亦有极重要的关系。
    

1.择期手术休克的预防 
    (1)改善营养状况:慢性营养不良可引起全身蛋白质储量下降、低蛋白血症、低血容量、贫血、肌纤维萎缩、心脏变小、心搏出量降低或低血压等,致手术时小量出血,或一般的手术及麻醉刺激,就可导致休克。因此,手术前应有一段时间调整饮食,补充营养。但经口服补充的效果较缓慢,并且有时因疾病的关系不能口服或消化、吸收不良,或因病情不允许长时间等待,则需要经静脉内补给。一般可间断输以全血、葡萄糖及水解蛋白或混合氨基酸溶液。若需在短期内施行手术,则可输全血、血浆及浓缩人体白蛋白等,以期迅速改善病员的营养情况。手术前一般血浆蛋白总量宜在50g/L以上,白蛋白宜在30g/L以上。
    

(2)纠正贫血:急性失血的伤病员易发生休克,多能引起临床医师和麻醉师的注意。而一些长期、慢性贫血对病人身体的影响同样严重。外科病人的慢性贫血,多由于长时间的慢性疾患和(或)失血引起,如溃疡病、消化道癌肿或其他恶性肿瘤等。慢性贫血的病人,对手术创伤的抵抗力较弱,易发生休克。故手术前应注意纠正贫血,可多次输以全血或红细胞混悬液,使血红蛋白达到80~100g/L以上。

(3)调整水与电解质平衡:常见的外科急性疾患,如急性弥漫性腹膜炎、急性肠梗阻、严重创伤等所致的水与电解质平衡的紊乱,手术前必须尽力予以纠正。某些慢性疾病,如幽门梗阻、食管癌、消化道瘘、慢性腹泻、长期应用利尿剂等,也常伴有严重的紊乱,但因为机体的代偿,临床上可不出现明显的症状,而往往在手术中,由于血管床扩张,少量出血、失液等因素,导致休克的发生;慢性心、肝、肾疾病,恶性肿瘤及慢性消耗性疾病的病人,则多伴有稀释性低钠低钾血症、低蛋白血症及慢性酸中毒等,也易发生休克。对于这些病人,手术前均应注意检查及尽力纠正。

(4)摒除药物的影响:肾上腺皮质激素和利血平类药物对肾上腺素系统和血管系统的影响大,作用时间长,因此术前应充分了解病人的用药情况,选择合适的麻醉方法、麻醉用药和手术方式,防止休克。

2.急症手术休克的预防 
    对急性失血、创伤的伤病员,应在术前充分估计失血量。并争取尽快补足。对无继续出血的伤员,经过快速输血,最好使收缩压上升至10.67kPa(80mmHg)以上,脉搏在120/min以下再行手术。
    

3.麻醉处理
    (1)手术前应充分了解病人的心、肺代偿功能状况。有慢性呼吸功能障碍的病人,如慢性
    肺气肿、肺部感染、或有胸部外伤、胸腔积液、气胸、多发性肋骨骨折等情况时,麻醉过程
    中容易发生二氧化碳潴留、呼吸性酸中毒、缺氧等,应注意供氧、维持通气时,并避免使用
    抑制呼吸的药物。
    

(2)麻醉的选择应以对伤员的生理功能影响最少者为佳。
    (3)手术过程中应避免麻醉过深或过浅。麻醉过浅时,局部应加用普鲁卡因浸润,以免在浅麻醉下,手术的强烈刺激引起反射性血压下降。不宜用大剂量的镇痛剂,如哌替啶等来达到止痛的目的,以防发生过度的呼吸抑制。
    

(4)减少手术刺激,应提倡细致、轻柔、准确的手术操作。对内脏应避免做过多的牵拉、翻动;对肠系膜、肺门、纵隔等部位,应加以局部浸润麻醉。

4.术中监护 
    手术中准确地掌握病人的各主要脏器,特别是心血管功能情况,是防治手术休克的重要环节,因此术中应对病人进行周密的监护。
    (1)定期观察临床征象。
    

(2)估计术中失血量。
    (3)各脏器功能的监护,如心电监护,必要时行动脉插管连续动态观察记录血压的变化,并可随时行动脉血气分析,中心静脉压测定,Swan-Ganz导管测量肺动脉压、肺动脉楔压,抽血行混合静脉血的血气分析以及行心输出量测定等。
    (4)组织缺氧和灌流情况的监护。
    

二、治疗
    休克是一种综合征,病因各异,但其临床表现相似,治疗时应先寻找原发病因,不能仅停留在对症处理。在努力恢复其充足的组织灌注以保证氧代谢的正常进行的同时,尚须考虑到不同病理及其特殊处理,否则难以达到良好的治疗效果。
    

     一般治疗

(一)一般处理
    保持安静,避免不必要的搬动。有创伤或疼痛时,可给止痛剂,如哌替啶静脉注射。对烦躁不安的病人,镇静剂的使用宜适度,剂量不能过大。随时维持呼吸道的通畅。
    

体位采取平卧位,头部和躯干抬高20°~30°,以利于病人呼吸,下肢抬高15°~20°以利于静脉回流。

分别采用保温或降温措施,基本上使病人体温维持正常。病人有体温降低和怕冷等现象者,应予适当保暖;伴有高热的病人,给予乙醇擦浴或放置冰袋等物理降温措施,药物降温宜谨慎。

(二)积极处理原发病 
    在治疗休克中,消除引起休克的病变和恢复有效循环血量一样重要。由外科疾病引起的休克,其中不少存在着需要手术处理的原发病变,如内脏大出血的控制,坏死肠襻的切除,消化道穿孔的修补和脓液的引流等。应在尽快恢复有效循环血量后,及时施行手术去除原发病变,才能有效地解除休克。但在不能去除原发病变,而又估计不能纠正休克的情况下,则应在积极进行抗休克的同时,及早进行手术,才不致延误抢救的时机。
    

(三)扩容治疗
    扩容治疗是抗休克的最基本措施,迅速扩容,既要足量,又要避免过度。血容量补足的依据:①动脉血压接近正常,脉压>4.0kPa(30mmHg);②尿量>30ml/h;③中心静脉压升到1.2kPa(cmH2O),但超过1.3kPa(14cmH2O)时要考虑输液过多或其他原因;④微循环好转,如唇色红,肢端温暖,脉搏有力,毛细血管充盈时间缩短。
    

(三)扩容治疗
    扩容治疗是抗休克的最基本措施,迅速扩容,既要足量,又要避免过度。血容量补足的依据:①动脉血压接近正常,脉压>4.0kPa(30mmHg);②尿量>30ml/h;③中心静脉压升到1.2kPa(cmH2O),但超过1.3kPa(14cmH2O)时要考虑输液过多或其他原因;④微循环好转,如唇色红,肢端温暖,脉搏有力,毛细血管充盈时间缩短。
    

至于输液的选择,各种溶液均有扩容效应,能增加负荷。晶体液易渗透血管壁,维持血管内容量的时间虽不长,但有利于恢复间质液量,如用量充分,仍不失为有效的复苏液。日本临床医师主张使用乳酸林格液和醋酸林格液,欧美则正在试用高张盐水(7.5%)。这些液体可望有增加血浆容量、改善心脏功能和扩张外周血管的效果,常作为院前输液和外伤、烧伤及出血时的输液而使用。据报道这种高张盐水的特点是保持T细胞功能,对免疫功能有良好影响,在外伤患者中使用可减少ARDS和败血症的发生。在休克早期宜少用等渗葡萄糖溶液,而多用电解质溶液或低分子右旋糖酐补充血容量,因休克早期已有儿茶酚胺分解肝糖原所致的高血糖症,加上机体利用糖的能力降低,输入的糖大部分不能利用,在血压回升时高血糖症能导致糖尿和渗透性利尿,使水和钠盐从尿中丧失。可应用乳酸钠林格液(平衡盐液),如有肝功能明显损害,可用碳酸氢钠林格液。等血容量补足后,再可大量补充葡萄糖溶液。

急性大出血时红细胞和血浆同时丢失,应输入全血,不仅要计算补充的血量,更要注意输入的速度。来不及输血时,可用低分子量(2万~4万)右旋糖酐替代,它既可补充血容量,维持血液胶体渗透压,又能减低血液黏稠度和疏通微循环。右旋糖酐在个别情况下可引起过敏反应,大量应用有导致肝出血倾向,1d用量不宜超过1 000ml。胶体虽可较持久地保留在血管内,但不能使间质液恢复,反而不利于肾功能的复原,在对休克中后期因毛细血管渗漏则更易造成不良后果,故对胶体液如白蛋白等的应用宜慎重。

(四)血管活性药物的应用
    1.分类 根据药理作用不同,血管活性药物可分为下列三类:
    

(1)血管收缩剂:作用以收缩阻力血管为主,其中包括直接兴奋肾上腺素α受体的药物,如盐酸甲氧胺、去氧肾上腺素(新福林),直接兴奋α和β受体的药物,如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等;间接兴奋α和β受体的药物,如间羟胺(阿拉明)以兴奋α受体为主,美芬丁胺(恢压敏)以兴奋β受体为主;直接兴奋β受体的药物,如异丙肾上腺素。当然,上述活性药物的作用尚与其所用剂量不同而有所变异。

(2)血管扩张剂:能缓解过度血管收缩所造成的微循环郁滞,减少外周血管阻力,又能降低心脏负荷,使心功能得以改善。其中硝普钠能直接作用于动静脉的平滑肌,降低动脉血压和外周血管总阻力;α受体阻滞剂有苯胺唑啉(酚妥拉明)、苯苄胺、妥拉苏林等;胆碱能阻滞剂有硫酸阿托品、山莨菪碱(654-2)等。

(3)强心药:近年来认识到,组织灌注压的改善依赖于心脏功能,改变过去单纯着重改变外周血管阻力的效应,而注意到同时设法改善心功能。临床上普遍采用此类药物,其中包括兴奋α和β受体并能加强心脏功能的药物,如多巴胺、多巴酚丁胺、间羟胺等,还有以兴奋β受体以外的其他机制所产生的心脏效应药物,如强心苷、胰高血糖素等。

2.药物选用的原则 在休克早期也就是代偿期,主要表现为微循环收缩,理论上宜选用血管扩张剂,但临床上尚未能完成扩容治疗时,仍可适当应用血管收缩剂,但剂量不宜过大,时间不能过长。

在休克晚期,将出现不可逆病变,一方面要解除血管收缩,改善微循环灌注;另一方面又要维持重要器官的最低灌注水平,往往要联合应用血管活性药物。如给肾上腺素0.1~0.5g/(kg·min)和硝普钠1.0~10μg/(kg·min)静脉滴注,可增加心脏指数30%,减少外周血管阻力45%,使血压提高到10.6kPa(80mmHg)以上,尿量在40ml/h以上。

异丙肾上腺素和去甲肾上腺素在休克的治疗中利少弊多,现已多不采用。目前临床普遍应
    用的是多巴胺,它能直接兴奋心脏β受体,增强心肌功能,增加心输出量。若用0.5~2.0μg/(kg·min)静脉注射,心输出量增加,总外周阻力不变或降低,使肾血管扩张,为少尿或无尿患者首选剂量;如用量达5~10μg/(kg·min)时,出现肾上腺素β受体激动剂效应,即血管扩张;用量超过20μg/(kg·min)时,则出现α受体效应,即以收缩血管为主。因此,必须严格掌握药物剂量,才能获得最佳血流动力学效应。患有缺血性心脏病者应慎用多巴胺,因有引起心律失常的危险。间羟胺只能保留儿茶酚胺对心肌的直接活力作用,休克患者在心室充盈压明显升高时,用该药效果较好。对有明显外周血管收缩,且经充分扩容仍无反应的休克病人,采用α受体阻滞剂,可能有治疗价值。

(五)酸中毒的纠正 
    休克持续时间稍长时,必然出现乳酸血症和代谢性酸中毒,最好的治疗方法是恢复组织的灌注量,而不是仅仅给予缓冲剂。重度代谢性酸中毒,特别是动脉血pH低于7.1时,应给予碳酸氢钠,其剂量可按下列公式计算:
    碳酸氢钠量(mmol)=0.2×体重(kg)×(27mmol/L-病人血碳酸氢钠mmol/L)
    按上述计算量,先给予半量,然后根据pH测定值,再调整剂量。
    

(六)皮质类固醇和其他药物的应用
    皮质类固醇一般用于感染性休克和严重休克。其作用主要有:①阻断α-受体兴奋作用,使血管扩张,降低外周血管阻力,改善微循环;②保护细胞内溶酶体,防止溶酶体破裂;③增强心肌收缩力,增加心排出量;④增进线粒体功能和防止白细胞凝集;⑤促进糖原异生,使乳酸转化为葡萄糖,有利于酸中毒的减轻。一般主张应用大剂量,如甲泼尼龙30mg/kg或地塞米松1~3mg/kg,加入5%葡萄糖溶液内,静脉滴注,一次滴完。为了防止多用皮质类固醇后可能产生的副作用,一般只应用1~2次。有人提出三磷酸腺苷-氯化镁疗法有增加细胞内能量,恢复细胞膜的钠钾泵作用,使细胞肿胀得以清除,恢复细胞功能。鸦片拮抗剂纳洛酮可改善组织血液灌流和防止细胞功能失常的发生,可能有助于休克的治疗。还有研究认为阻断体内前列腺素的合成或输注PGI2可降低病死率。

(七)急性呼吸功能衰竭的防治 (参见多器官功能障碍综合症防治)
    (八)急性肾功能衰竭的防治 (参见多器官功能障碍综合症防治) 
    

(九) 抗休克药物研究的进展
    近些年来涌现出不少新型抗休克药物,为休克的药物治疗提供了良好的前景和基础。
    

1.新型的肾上腺素激动剂和拮抗剂 多巴酚丁胺(dobutamine)及Dopexamine主要激动β-受体和多巴胺受体,增强心肌收缩力,增加心输出量,同时可扩张内脏(特别是肾脏)血管,从而发挥抗休克的作用。这类药物对肾功能不全的休克病人尤为适用。

吲哚洛尔(pindolol,β-受体拮抗剂)的作用较普萘洛尔强,且其内在拟交感活性较大,对心脏几乎没有抑制作用,所以心输出量降低较少,因而对高排低阻的休克效果较好。

2.钙通道阻滞剂 有尼啡地平(nifidipine),尼莫地平(nimodipine)及硫氮卓酮(diltiazem)等。它们对多种循环性休克均有较好的治疗作用。最近报道felodipine对难逆性休克晚期钙超载的治疗效果较好。

3.血管紧张素转化酶抑制剂 有Teprotide,卡托普利(captopril)等对低排高阻型休克有较好的效果。

4.磷酸二酯酶抑制剂 目前研究较多的有氨吡酮(amrinone),氨利酮(milrinone)及己酮可可碱(pentoxifylline)等。这些药物可通过抑制磷酸二酯酶,使cAMP升高,改善心血管功能。在充分扩容的基础上应用这类药抗休克的效果较好。

5.花生四烯酸、环氧化物酶和脂氧化物酶代谢产物抑制剂 TXA2及LTD4/LTC4的拮抗剂Taprostene及LY203647(LTD4/LTC4的受体拮抗剂)对内毒素休克有较好的疗效。

7.阿片受体拮抗剂 如纳洛酮(naloxone),纳屈酮(naltrexone),纳叮啡(nalbuphine)等。这些药物对各种循环休克有较好的治疗作用,但对创伤休克治疗是不利的,因为这些药物可阻断μ-阿片受体,从而降低痛阈。

6.血小板激活因子(PAF)的拮抗剂 如L652,731和BN50739等对内毒素休克有一定的治疗作用。

9.1,6二磷酸果糖(FDP) 它为葡萄糖的中间代谢产物,在乏氧条件下可使其经葡萄糖多产生2mol的ATP。

8.促甲状腺素释放激素(TRH)及其类似物 TRH抗休克的效果较好,它较少依赖容量复苏,可用于一线急救,它不阻断β-阿片受体,可用于创伤休克的治疗。目前已接近于临床应用。

10.细胞因子的拮抗剂或单克隆抗体
    (1)抗氧自由基药物:有SOD(超氧化物岐化酶),H2O2酶,别嘌醇等。它们均有一定的抗休克效果。
    

(2)拮抗细胞因子的抗体(包括TNF,IL-1、IL-6及IL-8等):目前已有相应的单克隆抗体。抗内毒素抗体对感染性休克或内毒素休克有明显的治疗效果。

11.与休克耐受性有关的一些生物活性物质 如BPI(杀菌性通透性增强蛋白质)、热休克蛋白等,目前正处于探索阶段。


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