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    多器官功能障碍综合征

    【概述】

多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是指机体受到创伤、休克、感染、中毒等损伤后相继出现2个或2个以上器官发生连锁或累加式、序贯性可逆性功能障碍。它是现代医学领域中一个新的并发症。其病因复杂,防治困难,病死率高。对它的研究已20多年,是当今危重病救治的重大课题,也是目前国际医学共同瞩目的研究热点。

MODS原称多系统器官衰竭(multiple system organ failure,MSOF),早在1973年,美国波士顿Tilney报道了18例腹主动脉瘤术后出现序贯性多个器官功能衰竭。1975年美国耶鲁大学医学院Baue报道3例死亡患者从病理上证实为多个器官功能衰竭。1977年Eisemen将此现象取名为多系统器官功能衰竭(MSOF)。以后的研究不断深入,MSOF被普遍认可。直到1992年美国胸外科医师协会和危重病医学会(Accp/Sccm)在芝加哥集会共同倡议将MSOF(MOF)更名为MODS,其目的是强调着眼于此综合征发展的全过程,加强重视器官衰竭前的早期诊断和治疗,纠正以往偏重于器官衰竭标准的偏差。同年,盛志勇教授等通过大量临床和实验研究对MSOF命名与诊断也提出了质疑,并建议将MSOF改称为“介质损伤性器官功能不全”,内涵既包括了Accp/Sccm提出的论点又更突出强调导致器官损伤的机制,以便与其他器官衰竭相鉴别。目前MODS这一新的命名正被国内外学术界所接受。

MODS不同于一般所提到的器官功能衰竭,如临终病危濒死状态,器官机械性损害,以及诸如“肝肾综合征”“心源性肺水肿”“肝性脑病”,它有特定的背景和实质含义。其背景:即该综合征是在危重救治手段日趋完善,如抗休克、复苏技术的进步,广谱高效抗生素出现,各种监控仪器的产生,使许许多多严重创伤、感染伤员得以度过早期的打击,但是随之而来的机体内紊乱产生序贯性系统器官损害往往是伤员死亡的主要原因。其含义则为在外来损伤因子打击下发生的失控的全身性炎症反应导致的系统或器官功能损害。因此认为:外来的严重损伤和现代治疗措施是促进MODS的两个必要条件。可以说MODS是立足于现代先进医学手段和现代医学发展所面临的新问题。

    【病因与发病机制】

多器官功能障碍及衰竭的诱因往往是综合性的,多因素的。综合起来可有严重创伤、休克及大面积烧伤等。在这样的打击下,肺是人体内最易受损伤的靶器官。心脏输出量也不适应人体代谢的需要。使用血管收缩药、严重颅脑损伤等都可能突然使周围血管阻力增高,造成左心室输出障碍,严重时可导致左心室衰竭。休克后胰腺中产生的心肌抑制因子、酸中毒等都对心肌有损害作用,可导致心功能障碍。急性肾功能障碍也是严重创伤、休克、大面积烧伤后常见的并发症之一。在休克、循环障碍造成肾缺血的情况下,肾小球滤过率下降及肾皮质缺血是急性肾功能障碍的基本原因。急性肝功能障碍以至发生黄疸,也是常见的并发症。在较长时间的低血流量灌注及缺氧情况下,很多功能受到抑制。胃肠道是对严重创伤、休克、大面积烧伤等反应比较强烈的部位。体内儿茶酚胺过度分泌,使内脏血管收缩,产生急性胃黏膜缺血,特别是在分泌胃酸的黏膜部位。由此引起的黏膜屏障损伤累及胃内氢离子返回性弥散所致的胃酸分泌增加及黏膜坏死,最后导致胃十二指肠溃疡或出血。

(一)严重感染
    严重感染是产生多器官功能障碍的主要因素之一。可导致MODS的感染,主要由创伤或外科手术等引起,病原菌主要来自外界环境或病人的皮肤,或来自破裂或被打开的空腔脏器,如消化道等。前者以革兰阳性球菌为主,但革兰阴性菌如大肠杆菌、绿脓杆菌也不少见;后者以革兰阴性杆菌为主,也可有厌氧菌(在肠道主要是脆弱类杆菌和梭状芽胞杆菌)参与形成混合感染。非创伤病人感染,绝大部分属医院内感染,据国内近年统计资料,其病原菌谱的特点是革兰阴性杆菌约占60%,革兰阳性球菌约占40%。外科感染最常见的病原菌依次是绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙雷菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、变形杆菌、肠球菌和克雷伯菌属;内科感染最常见的病原菌则是大肠杆菌、绿脓杆菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌、肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。Eiseman报道42例MOF病例,有29例由败血症所引起,主要致病菌是大肠杆菌、绿脓杆菌等。
    

危重病人发生医院内感染,常见于下呼吸道,包括支气管肺炎,肺炎和脓胸。细菌可以来自外界环境,也可以来自病人口腔、咽部和胃肠道,大多是革兰阴性菌如大肠杆菌、嗜血流感杆菌、克雷伯肺炎杆菌和绿脓杆菌,也可以是革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和肠球菌等。误吸引起的感染,多为厌氧菌和金葡菌,感染可引起脓肿和肺感染坏死。尿路感染绝大多数与留置导尿有关,病原菌主要是直肠和尿道的常驻菌,约80%是革兰阴性肠道杆菌(其中大肠杆菌对尿道黏膜上皮有特别强的黏附力)和绿脓杆菌。约20%是革兰阳性球菌。

大面积烧伤并有严重创面感染,细菌、毒素大量入血,进一步刺激单核巨噬细胞释放炎性介质,激活休克阶段已“预激”的中性粒细胞释放蛋白酶和氧自由基等毒性产物,造成MODS发生机制中第二次打击,进而形成失控的炎症反应和器官损害。

(二)大量输血、输液
    由于严重创伤、休克、大手术而大量输血、输液亦是发生MODS的重要因素,Fry曾经报道20例 MOF中,其中15例与大量输血、输液有关系。Bredenberg指出,库存6d以上的血内有大量微粒,其中也包括已凝集变性破坏的血小板、细胞碎片、纤维蛋白及其他纤维蛋白的沉淀物等。这些物质可以通过一般输血过滤器进入血循环,最后停留在肺毛细血管。在肝功能受到抑制的条件下,输入大量库存血时可以出现黄疸,加重肝功能障碍。另外,严重创伤病人及大面积烧伤的伤员中,由于应激性反应,水钠潴留的时间较长,常超过72h以上。因此伤后大量输液常可形成体内大量液体的潴留,使细胞外液增加,导致肺间质水肿。大量电解质溶液还可以稀释血浆蛋白,降低其渗透压,更促使肺水肿的形成。如果肺脏本身直接受到各种不同原因损伤时,如肺挫伤或呼吸道烟雾中毒等,再加上输液过量,更容易发生心肺功能障碍。
    

(三)临床诊疗上的错误
    主要是对病情判断错误,延误诊断,特别是医源性损伤未及时发现,如内镜检查并发脏器穿孔及败血症,术后处理不当等。在危重病人的抢救过程中,不恰当地使用高浓度氧吸入能使肺泡表面活性物质破坏,肺血管内皮细胞损伤。在抗休克过程中使用大剂量去甲肾上腺素等血管收缩药,继而造成组织灌注不良,缺血缺氧。在应用血液透析和床旁超滤吸附中造成的不均衡综合征,可引起血小板减少和出血。
    

(四)肠道功能紊乱、菌群失调及细菌移位
    近年来人们越来越注意到胃肠道在MODS发病中的作用,认为肠道细菌的过度生长为细菌移位提供了物质基础,而肠道屏障破坏(黏膜氧合障碍和缺血损伤)则为细菌移位提供了可能。免疫功能抑制为细菌移位的完成提供了条件。 来源于肠道的细菌或内毒素可以加重感染性败血症,增加MODS的发生率。肠壁微循环发生障碍后引起肠壁缺血,肠壁的通透性增加,肠腔内的内毒素与细菌向血循环扩散(细菌易位bacterial translocation)。以上假说有以下方面的证据:①实验证明,细菌可由肠腔中转移到血循环或腹腔中,造成全身性感染或腹膜炎。②在创伤或烧伤时,可能发生来自肠道细菌的致命性脓毒症,而找不到感染灶,这是由于病情严重,肠道的黏膜屏障衰竭而造成的全身性感染。肠道屏障的衰竭,需要以下一种或三种病理与生理的改变发生在肠道内的细菌平衡失调:①发生革兰阴性大肠杆菌菌群的扩增;②宿主自身的防卫功能发生障碍;③黏膜屏障在结构与功能上发生变化。大量的失血或低血压状态引起的肠黏膜损害。大量抗生素的应用破坏了菌群的平衡,招致细菌移入,或某一种菌群的扩增。肝脏网状内皮系统的吞噬细胞对清除来自门静脉的细菌或内毒素起着主要作用。若肝功能衰竭,Kupffer细胞功能发生障碍,肠道黏膜屏障衰竭,则细菌或内毒素由肠道进入门脉循环,从而引起感染败血症,导致发生MODS。
    

(五)缺血性损害
    长期组织低灌注,细胞、组织的氧供应不足,迅速导致细胞功能性改变,最后细胞死亡。由于细胞死亡而导致器官衰竭。组织细胞缺血最根本的治疗是恢复血流灌注,然而在组织细胞缺血超过一定时间后再得到血液灌注,反而加重了缺血组织的损伤,此即为缺血—再灌注损伤(ischemiareperfusion)。虽然已知低血压与缺血可造成器官损害,恢复灌注后同样也可引起损伤。当缺血组织灌注恢复,ATP分解代谢增强,代谢产物次黄嘌呤(hypoxanthine)堆积,且黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase)转化成为黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)。再灌注时黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤,使之成为黄嘌呤,同时产生超氧阴离子,此种氧自由基作用于血管内皮细胞,造成内皮细胞的氧化性损害,与白细胞杀菌时所产生的自由基可引起远隔器官的损伤。在生理情况下自由基的来源有几个方面:来自黄嘌呤氧化酶、白细胞杀菌活动时、线粒体氧化时、前列腺素合成酶作用时、儿茶酚胺自身氧化时等,但其主要的来源是黄嘌呤氧化酶与白细胞。肠管中黄嘌呤脱氧酶变为黄嘌呤氧化酶仅需10s,心肌者需8min,脾、肾、肺大约要30min。各类抗休克及复苏处理不当,导致血流减少,组织灌注不良,引起的缺血性损害,也可导致器官衰竭。
    

(六)急性中毒
    毒物中毒如农药中毒等通过皮肤及胃肠道吸收,急性化学物中毒者在接触中毒物主要由呼吸道侵入体内,有急性期直接毒作用,出现SIRS、ARDS,主要表现为肺衰竭。肾脏为毒物及其代谢产物的排泄器官,由于组织结构和生理功能的特殊性,局部易出现原发和继发损伤而导致MODS。
    

(七)严重的低氧血症
    严重的低氧血症导致组织细胞缺氧,这是休克的基本病理,如果休克长时间得不到纠正,最终也必然导致MODS。近年来由于医学科技的发展使氧输送及其相关指标的临床应用成为可能。从组织缺氧的角度认识休克并指导临床治疗是20世纪90年代对休克,尤其是感染性休克理解的一大进步。近年来的研究强调了这样的几种可能性。①血流分布异常,血管舒缩调节功能的损害是造成血流分布异常的基础。尽管在心输出量增高的情况下,一些器官仍然得不到足够的血流灌注,甚至在同一器官内部也可以出现一部分区域组织的血流灌注过多,而另一部分灌注不足。动物实验已经发现在感染性休克时不同器官血流灌注的不同,并与其他类型的休克有着明显的不同;②动-静脉短路的开放,理论上讲,动-静脉分流量的增加是在感染时容易出现,且易造成心输出量增高,同时伴有组织灌注减少;③线粒体功能不全,细菌毒素和炎性介质对细胞的影响是造成线粒体损害的主要原因,导致正常灌注或高灌注条件下的细胞缺氧。在正常情况下,细胞可从循环中得到足够的氧。细胞所需要氧量等于实际的氧耗量。当细胞所能获得的氧量逐渐减少,细胞首先通过提高自身的氧摄取能力,以维持氧耗量的恒定。当氧供进行性下降,超过了细胞的代偿能力,氧耗量则开始下降,细胞处于缺氧状态。当降低的氧耗量低于一定值时,就不能满足组织细胞的需求,休克就可能发生。
    

MODS的发病机制非常复杂,目前尚不十分清楚。关于MODS发病机制的研究很多,包括微循环障碍、细胞代谢障碍、免疫机制障碍、体液介质的作用等,现介绍以下几种学说:

(一)同源性发病机制
    各种致病因素作用于机体,引起一系列的改变,构成了临床上MODS的病理生理基础。
    

1.低灌流和缺氧学说
    (1)主要脏器低灌流和缺氧:严重创伤和感染往往伴随着循环血容量的不足,心输出量降低,使各主要脏器都受到不同程度的影响。机体为了维持心脑的灌流,供应肾和胃肠道的动脉首先发生强烈的收缩,如血容量的降低仍得不到纠正,则心、脑、肺、肝等的灌流也将受到影响,肾的低灌流和缺氧使肾小管发生坏死变性,导致急性肾功能衰竭。肺动脉的收缩,引起肺组织的低灌流和缺氧,毛细血管内细胞的通透性增加,使肺间质充血水肿,肺泡细胞的损害促使肺不张和肺泡气体交换的障碍,这是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的根本原因。心肌细胞的缺血缺氧引起心肌梗死和心力衰竭、脑细胞的缺血缺氧则引起脑水肿和病人神志的变化。肝细胞的低灌流和缺氧则会导致肝细胞损害,使高胆红素血症、丙氨酸软氨酶(ALD)、乳酸脱氢酶(LDH)和碱性磷酸酶(AKP)等水平升高,病人的血氨上升、神志不清即所谓急性肝衰竭。胃黏膜缺血缺氧产生急性胃黏膜糜烂和应激性溃疡出血,肝细胞缺血缺氧则引起肝细胞损害包括库普弗(枯否)细胞在内的网状内皮系统及免疫球蛋白减少,导致防御功能削弱,肝细胞合成球蛋白的能力降低。
    

(2)钙反常:当组织细胞缺血超过一定时限后恢复血流,则会出现以细胞内Ca2+超载为特征的细胞损伤加重,即为钙反常。有实验证明在恢复灌流后,心肌纤维内和冠脉平滑肌细胞内Ca2+约增加18倍,常可致冠状动脉及脑血管痉挛,心律失常,脑部症状加重。

(3)氧反常:当组织细胞缺血再灌流后,虽重新获得氧供,反而会引起细胞损伤的加重,这就是氧反常。氧反常主要是由再灌流时,氧在生物氧化还原过程中产生过量的氧自由基的毒性损害。自由基是外层轨道有一个或几个不配对电子的原子或分子的总称。在生物体内由氧分子诱导产生的自由基占绝对优势,故统称为氧自由基或活性氧。氧自由基在正常细胞代谢过程中产量极微,仅占1%~2%,加上人体内有自由基清除机制。内环境改变可导致氧自由基产生过多,机体清除机制发生障碍时,过多的氧自由基即产生细胞毒性损害。氧自由基对组织细胞的损害主要表现在:①破坏细胞膜;②导致细胞内蛋白质合成障碍;③破坏蛋白质,形成蛋白质自由基,从而失去生理效应;④使一些酶失活或激活;⑤破坏核酸和染色体,从而引起DNA链的断裂,致使染色体畸变和断裂等。

(4)铁毒性:人体器官的含铁量以肝、脑最高,脑组织受损时,其所含的游离铁释放,缺血再灌注损伤后,由血管渗出的红细胞崩解释放出的铁,使脑组织含铁量更高,游离铁和低分子量铁离子(二者统称为活性铁)均可促进氧自由基生成。活性铁介质反应所产生的最大毒性是触发脂质膜上的脂质过氧化物的链式反应,造成铁毒性。还有一个方面,全脑缺血时乳酸浓度与糖原和葡萄糖储量有关,再灌注后的低灌注期,由于乳酸氧化受阻及高灌注期的大量血糖被酵解,致使乳酸显著增高,其浓度可达50μmol/ g脑组织,大大超过了神经不可能耐受的乳酸值15.2μmol/g脑组织,同时脑内pH值随之下降,H+浓度升高,异常的[H+]损害线粒体功能,加剧了细胞的损伤。

总之,在缺血再灌注损伤的病理演变中,乳酸中毒、活性铁、Ca2+超载的共同作用,引起了细胞的广泛损伤,导致MODS的发生。

2.免疫失衡学说 
    多器官功能障碍综合征可分为5个过程:①局限性炎症反应(local response);②有限的早期全身炎症反应(initial systemic response);③重度全身炎症反应或炎症反应失控(massive systemic inflammation);④过度免疫抑制(excessive immunosuppresion);⑤免疫失衡(immunologic dissonance)。
    

(1)局限性炎症反应:几乎所有的损害都会引起细胞因子、血小板活化因子及各种炎性介质在微环境中释放。这个阶段,炎性介质的作用是利大于弊的,它们抵抗病原体、清除坏死组织、清除异己抗原,促进新组织的再生。为了避免炎性介质产生破坏性作用,机体同时启动了抗炎系统来补偿。这种补偿反应的介质包括:IL-4、IL-10、IL-11、s-TNF-β、IL-1R拮抗剂、TGF及其他未知因子。抗炎细胞因子可改变巨噬细胞功能、减弱抗原提呈能力,降低炎性细胞因子的分泌。

(2)有限的早期全身炎症反应:如果原发损伤十分严重,则炎症介质及其后产生的抗炎介质便出现在全身循环之中。在严重感染的患者,病原或外来抗原可直接进入血循环并刺激更多的炎性介质产生。在重度创伤患者,大量出血会刺激炎性介质的释放。在这个阶段,循环中出现的大量炎性介质应当视为机体对创伤和感染的一种正常反应。这些介质的出现意味着局部微环境不能控制初始的损伤,需要额外的支持。炎性介质趋化中性粒细胞、淋巴细胞、血小板及凝血因子到达局部。最后炎性介质会刺激代偿性抗炎反应来抗衡炎性反应。如果发展良好,不会有严重的临床症状和表现,也不会发生MODS。

(3)重度全身炎症反应或炎症反应失控:当炎性反应失去控制,大规模的全身炎性反应随之产生(多米诺效应)。多数情况表现为全身炎症反应综合征(systemic infalmmatory response syndrome, SIRS),如低血压、体温异常、心动过速等。进行性血管内皮功能障碍,导致微脉管系统通透性增强和组织液漏出。血小板淤积阻滞微循环,导致血循环分布失调甚至缺血,在开放血流后又导致再灌注损伤,诱导热休克蛋白(HSP)产生。血管收缩舒张调节机制障碍导致血管扩张、瘫痪,凝血系统被激活。进一步加剧了漏出和血流分布异常。常导致严重休克,并由休克进一步危及重要器官的血供。除非恢复自身平衡状态,器官功能障碍或器官功能衰竭最终难免发生。

(4)过度免疫抑制:早期多数患者因为持续的难以控制的炎性反应而迅速死于休克。能够存活的患者,可能是因为其抗炎机制能够控制其炎症反应。某些患者代偿性抗炎反应同炎性反应一样极度强烈,最终导致免疫抑制的发生。而从未出现不可控制的炎性反应的患者,如果其抗炎介质分泌过度或促炎、抗炎介质的平衡失调,亦可发生免疫抑制。Randow和Syrbe将这种免疫抑制称为“免疫麻痹”。Bone将其称为代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),CARS解释了为什么严重烧伤、出血、创伤患者对感染具有很高的易感性。患者的单核细胞数目增加,但其基本功能失常,例如发生持续性的HLA-DR和HLA-DQ表达降低,导致炎性细胞因子的生成降低。由于单核细胞MHC-Ⅱ表达的减少,IL-10和TGF抑制了抗原特异性的T淋巴细胞增殖反应。TGF还抑制了由细胞因子诱导的巨噬细胞活化。应激所致的糖皮质激素和儿茶酚胺的释放,或由于外源性的儿茶酚胺会进一步影响T和B淋巴细胞的活性。在严重烧伤、出血、创伤患者血清中可发现既能抑制T淋巴细胞增殖反应又能抑制中性粒细胞趋化的因子。IL-10等抗炎细胞因子的分泌会最终导致下调,由此可见代偿性抗炎反应通常都会自限的。有证据表明,创伤患者发生免疫抑制时,其骨髓特异的单核细胞生成增多,该细胞能产生高水平的TNF-α、IL-1及IL-6,可能是持续的免疫抑制状态活化了代偿性的促炎反应。

(5)免疫失衡:当患者达到免疫失衡状态时,也就达到了MODS的最终阶段。这种状态是由持续的难以控制的炎性反应造成的。许多研究提示,SIRS和MODS患者病死率与持续性高水平的炎性介质直接相关。器官衰竭是由持续发展的炎性反应造成的,除非炎性反应能够被下调,否则会发生死亡。研究发现,HLA-DR抗原表达持续3~4d低于30%的患者,病死率达到85%。有的患者徘徊于严重的炎性反应与免疫抑制状态之间(例如,患者在短暂的免疫抑制状态后,再次经受第二次感染,导致第二次炎性反应发生,以致引发又一次的抗炎反应)。甚至一些患者持续保持较高水平的抗炎和促炎介质水平。Lehmann发现在脑膜炎双球菌感染的患者血清和脑脊液中有高水平的TNF、IL-6、IL-8,但同时存在高水平的IL-10。实际上,血清中IL-10的水平应当与促炎细胞因子的浓度呈正相关。

如果机体恢复平衡状态,那么免疫失衡的患者有可能重新恢复器官的功能。反之,最终要发生器官衰竭。在这个阶段,只有谨慎协调抗炎与促炎之力量平衡,使之恢复均衡方能避免死亡。

3.微栓学说
    (1)微聚物(microaggregate)的作用:机体远隔部位的感染、创伤等可以作为各种器官衰竭的原因,这一概念已被广泛接受,但是为什么盆腔脓肿可以造成肺功能的衰竭呢?对这种成年的呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生曾经提出过许多可能的原因,其中微栓学说仍有其一定的地位。形成这种微栓的物质可能为白细胞、血小板、细菌或其他颗粒性碎片及脓肿产生的东西,它们造成肺内的微小栓塞而致ARDS。这是合乎逻辑的,因为肺是体内一个大“Swank滤过器”,能够吸附这些微聚物。
    

在微聚物形成过程中,白细胞起了重要的作用:K1empner等发现至少在试管内人类的嗜中性白细胞有两种功能不同的亚属 ,大约80%循环中的白细胞,更易附着于尼龙毛(nylon wool),能更快地吞噬葡萄球菌并很快很有效地杀死它们,而且对微量的内毒素刺激极为敏感,它们很快就从循环中消失,形成微聚物,而停留在肺的毛细血管床,释出溶酶,破坏周围组织。这种白细胞在微聚物的形成中究竟是因还是果,尚难肯定,但它们对付细菌的侵袭是有特殊作用的,这种白细胞在循环血液中减少,有利于感染的蔓延和发展。

(2)对毛细血管内皮细胞造成的损害:与微聚物的形成有关因素尚有D碎片、补体的活化和缺乏纤维连结素(fibronectin)。这些不同的结果也可能与不同的实验和不同的实验模型有关。免疫复合物、血小板或白细胞的聚集,血管内凝血(DIC)、感染毒素也能对毛细血管内皮细胞造成损害,这些都能最终导致MODS。

也有学者对这种微栓子是否造成细胞功能丧失和器官衰竭的最终途径持怀疑态度。例如Fry曾在大鼠菌血症的实验中发现有小的聚集物在肝脏的血管窦内,他们认为这种微聚物是由于肝血管窦内血液流动缓慢而发生继发性聚集的结果。微聚物肯定是存在的,并且造成不良影响,但它们的形成原因与作用仍需研究。

4.内毒素学说
    (1)循环血流动力学变化:内毒素引起 MODS的机制,可概括为2个方面。即是循环血流动力学变化和感染中毒性休克。Hinshaw等报道在感染中毒性休克时存在毛细血管前后的血管收缩及血液淤积、血管阻塞、局部血管阻力改变,毛细血管渗漏及心肌功能障碍,从而导致器官处于低灌流状态,组织缺血、缺氧。同时也受内毒素的直接损害,内毒素一般从损害了的肠管吸收入血流,导致对机体发生有害作用。
    

(2)微血栓形成:形成微血栓的物质可能为白细胞、血小板、细菌或其他颗粒性碎片及脓肿产生的东西。这种微血栓在肺内可造成微小栓塞,导致肺微循环障碍和肺动脉高压。微血栓的裂解可释放出血管活性物质并导致肺间质水肿,影响肺功能。这些微血栓也能导致弥散性血管内凝血(DIC)。动物实验证明,内毒素引起微血栓形成,最终发生DIC,主要是通过粒细胞的介导作用。当持续的内毒素血症时,粒细胞的增加伴核左移是必然现象,这时,其中含有溶酶体阳离子蛋白和酸性黏液物质明显增加,可以使可溶性的纤维蛋白降解物和纤维蛋白单体复合物形成纤维蛋白样产物,即所谓副凝固反应,从而引起DIC。

5.急性代谢障碍学说
    (1)急性代谢障碍:有人认为,多器官功能障碍是一种急性代谢失常。其特点是蛋白质分解加快,血中支链氨基酸减少,芳香族及含硫氨基酸增多,支链氨基酸/芳香族氨基酸比值降低。临床实践证明,严重创伤、败血症、休克等应激状态下,常伴有一系列神经体液变化,交感神经兴奋及皮质激素和胰高血糖素可使血糖升高。与此同时,促使蛋白质分解的激素分泌增多。这时外围组织(首先是肌肉)不能利用葡萄糖、脂肪作为燃料,而是分解蛋白质,氧化支链氨基酸以取得能量,其结果是蛋白质分解加快而合成减少,从而导致严重的低蛋白血症。
    

(2)细胞利用氧障碍:胞浆内ATP减少使蛋白质合成发生障碍,线粒体内ATP增多则抑制电子传递系统,使全身氧消耗减少。此时机体缺氧不是由于心肺功能障碍引起的氧的供应减少,而是由于细胞不能利用氧引起。细胞缺氧将导致MODS及MOF的发生。

(二)“双相预激”学说
    1.第一相打击 “双相预激”学说认为,最早的创伤、休克等致伤因素可被视为第一相打击。在该相打击中,虽然各种免疫细胞及其多种体液介质也参与了早期的炎症反应,但其参与的程度是有限的,在这个阶段最为重要的是免疫细胞被激活而处于一种“激发状态”(priming)。此后,如果病情平稳,则炎症反应逐渐消退。“器官休克”得以恢复。但如果再次出现致机体损伤因素,即成为第二相打击。
    

2.第二相打击 该相打击的一个非常突出的特点是反应具有放大效应,即使打击的强度不及第一相打击,也会引起处于激发状态的免疫细胞的更为剧烈的反应,从而超大量地释放体液介质。直接由免疫细胞释放的介质只是全部体液介质的一部分,它们作用于靶细胞后还可以导致“二级”、“三级”,甚至更多级别的新的介质产生,从而形成“瀑布样的反应”,体液介质的种类可达数十种之多,所涉及的系统也不只限于免疫系统,从而导致或加重细胞缺氧。MODS的发病经历了两次打击和应激过程,即缺血再灌注损伤和失控的全身炎性反应。首次打击造成的直接器官损伤并不是真正意义上MODS及MOF,但其所引起的炎症细胞活化、肠黏膜屏障损害、机体内抗炎机制的减弱、过度的应激反应以及坏死组织存留等能为“失控的全身炎症”提供持续的刺激,因此为第二次打击导致脓毒症和器官衰竭起了预激作用(图1)。

(三)体液介质的作用学说
    1.体液介质是具有多种生物活性的因子 体液介质是一类由机体各类细胞分泌的,具有多种生物活性的因子,它们有许多共性:①极低的浓度(<10-11mol/L)即有活性;②与靶细胞表面特异性受体结合发挥效应;③作用于不同类型的细胞,常常影响其他细胞因子的合成;④来源很广泛,效应多有重叠;⑤介导和调节免疫炎症反应,有重要的旁分泌、自分泌和内分泌功能;⑥参与多数有关新蛋白合成的细胞反应等。
    

2.宿主自身内源性产生介质的后果 现已清楚MODS并非完全直接由外源因子(细菌、毒素)所造成,而大部分是宿主自身内源性产生的介质的后果,后者包括细胞与细胞相互作用产生的介质,如IL-1、前列腺素(prostaglandins,PGS)、氧自由基(free oxygen-radicals)、促凝血活性物质(procoagulant)、肿瘤坏死因子(TNF)等,IL-1在感染或应激状态下,来自巨噬细胞、白细胞和内皮细胞。它具有多种生物活性,它可促进蛋白分解,导致肌肉细胞蛋白分解,增加多器官衰竭的机会。IL-1可以激活白细胞,促进白细胞的功能,并可作为致热原引起发热,增加机体消耗。

3.前列腺环素(PGI2)与血栓素A2 前列腺环素(PGI2)与血栓素A2(thromboxane A2 TXA2)在创伤及感染时细胞的脂质膜合成花生四烯酸,经前列腺环素加氧酶的作用,合成前列环素,或经血栓素合成酶的作用,合成血栓素A2(TXA2)。前列腺环素的生理作用是促使血管扩张,抑制血小板凝聚与血块溶解,抑制TXA2的合成。血栓素A2的生理作用是收缩血管,促进血小板凝集、止血、加强平滑肌收缩。在内毒素性休克和感染休克时,血浆中TXA2明显升高。在正常情况下,PGI2与TXA2相互拮抗,但在感染时PGI2与TXA2均明显升高,但TXA2增高更明显,这可能与器官衰竭的发生有关。

4.肿瘤坏死因子(TNF) 肿瘤坏死因子(TNF)是巨噬细胞在内毒素刺激下产生的一种细胞毒性物质,可与多种细胞的TNF受体结合造成组织损伤。

5.促凝血活性物质 促凝血活性物质是继发于激活的网织内皮系统的吞噬细胞,导致肝、肺、肾的微循环血栓。

血管内皮与白细胞相作用所产生的损害血管内皮细胞的物质参与血流调节、凝血与炎症的调节。许多物质可释放趋化物质,把白细胞吸引到炎症区域,聚集到微血管内皮的启动细胞使内皮细胞受到损害,失去其抗凝作用。同时它获得结合Wa因子的能力,并能激活外源性凝血通道,最终导致微血栓形成。若病变进行广泛,可造成组织缺血,最终导致器官衰竭。

现倾向于认为免疫机制占主导地位。即认为MODS及MOF是在不同病因刺激下,控制局部炎症刺激的免疫反应过弱,远隔器官因过度免疫反应,激活并释放大量有害的炎性介质,导致炎症反应失控,通过细胞间的相互作用发生器官功能衰竭。因此失控的炎症反应是产生MODS及MOF的主要启动因素。

    【诊断要点】

     临床表现

由于MODS的发病机制十分复杂,因而临床表现多样,MODS的发病类型:根据MODS发病情况不同,可分为:①继发性:各受损器官功能损害继发于同一原发病理过程。②序贯性:MODS多从一个器官开始,随病程的进展,其他器官功能衰竭序贯发生,产生所谓“生物学多米诺骨牌效应”。③进行性:又依发病快慢分为速发型和迟发型,即从受侵袭到MODS形成在4d以内者为速发型,超过4d为迟发型。速发型MOF是以剧烈而突发的侵袭为起因,器官几乎可在同一时间受损,因而预后差;而迟发型MODS,其侵袭相对比较缓和,机体具备一定的防御机制,两者呈相持状态,病情随着两者相互消长而变化,加上医源性致病因素的影响,MODS及MOF先后发生,若能及时治疗,预后相对比较好。为便于观察,目前将临床表现分为下列4期(表8),但是临床的过程不能如此清楚地分开。

(一)第一期
    在临床描述中,需要阐明几个系统的功能而不是单一器官的功能,并应追踪一系列病期的变化。一般出现在休克与创伤后,经过复苏,呼吸每分钟25~30次以上,出现氧缺乏。这是肺功能不全的早期表现,但在X线片上很少观察到有异常变化,无湿啰音,可有粗糙鼾音,因缺氧而代偿性过度通气,产生呼吸性碱中毒,PaCO2下降。其他各种器官功能有轻度损害。
    

(二)第二期
    病人经过复苏之后,循环稳定,肾功能正常,术后12h或更长一些时间进入第2期。病人有病态病容或原发病加重,血流动力学表现为高排低阻型,呼吸急促,缺氧明显,有呼吸性碱中毒和氮质血症,出现呼吸窘迫,频率加快,PaO2明显的降低,肺底部出现湿啰音,X线片显示肺纹理加重。此时虽提高氧的吸入,PaO2仍不能提高到相应的水平。可出现轻度黄疸和血小板计数下降。病情尚平稳,全身各系统都有轻度的功能异常,这些异常可较容易检出。
    

(三)第三期
    临床症状十分明显,临床医生意识到病情重笃。遗憾的是,多数病人的治疗均到此阶段才开始。此时每个器官系统都有明显的临床异常表现,出现MODS,病情危重、休克、心排血量减少、水肿、严重缺氧和氮质血症,出现代谢性酸中毒和高血糖,血液系统出现凝血异常。并需要部分支持疗法。尤其呼吸系统出现ARDS,呼吸进行性困难,发绀,肺组织僵硬,两肺啰音增多,胸片出现两肺弥散性团块阴影到肺实化,虽然给以高浓度氧吸入,但是因肺内分流增加而PaO2仍不能升高,PaCO2开始上升,此阶段病人必须用机械通气维持。
    

(四)第四期
    病人处于濒死状态,心脏负荷增加,呼吸衰竭,加重缺氧,高碳酸血症加重,动脉血pH值<7.1,呼吸不规则甚至暂停,少尿,重度酸中毒,氧耗增加,可出现肝性脑病和昏迷。MODS不是各器官等同衰竭,不同原因可出现不同特征的表现,各期界限也并非泾渭分明,但从此分期可大致了解MODS的严重程度。此期多伴有多器官衰竭,最终死于循环系统衰竭或多个维持生命器官系统的衰竭。
    

MODS的诱因多见于严重的细菌或病毒感染、低血容量休克或有坏死组织存在,其临床表现包括短暂的应激反应。一般病人很易复苏而进入无并发症的复原,否则3~4d以后又出现心悸、发热、白细胞增高。此时常有呼吸加快、缺氧,胸片有间质性肺水肿,需要呼吸机,若病情仍不能稳定,病人出现不同程度的黄疸,大都为多种细菌的菌血症;其后出现肾衰,肺功能恶化,呼吸机也无能为力。虽给予营养支持,病人仍肌肉萎缩。肾功能衰竭是病程终末阶段的主要表现,常伴有凝血机制障碍,凝血酶原时间延长,血小板减少。尽管积极的治疗原发病,应用呼吸机与抗生素,但最终常是死亡。

     诊断标准

多器官功能障碍综合征是一个病理概念,它随不同病因、不同病人而异。对此,许多学者从不同角度提出了诊断标准,有的比较复杂,难以推广执行。现选择近年来有代表性者供临床参考。

(一)多器官功能障碍诊断要点
    MODS诊断要点必须强调以下几点。
    1.发生MODS要有两个基本条件,一是机体遭受到严重打击,二是采用了现代治疗措施,包括复苏、生命支持和抗感染等,这些积极措施使许多病人经受住了严重创伤、休克或感染的早期打击,仍难以摆脱随之而来的各种并发症,出现“失控的全身炎性反应综合征”,以至器官功能受损。
    

2.与严重创伤、休克和感染及大手术关系十分密切。
    3.原发病与MODS必须有一定的间隔时间(>24h)。
    4.患者在发生MODS之前,大多数器官功能是良好的。
    5.器官功能的损伤是可逆的,一旦病理生理机制被阻断,器官功能可望恢复。
    6.MODS与一些慢性疾病的终末期,肝肾综合征、肺脑综合征、心力衰竭合并肝、肾功能衰竭,癌症晚期合并脏器功能衰竭是完全两种不同的概念。
    

7.若在发病24h之内死亡,属于复苏失败之列,不属于MODS范围。
    8.高分解代谢,外源性营养不能阻止自身消耗。
    9.高动力型循环,表现为高排低阻。
    10.病理学改变缺乏特异性,主要是广泛的炎性反应。
    11.一旦治愈可不遗留器官损伤的痕迹,也不转为慢性。
    

(二)多器官功能障碍的诊断标准
    1.多器官衰竭的诊断标准 见表2
    

在多数情况下,不一定所有器官或系统同时发生衰竭,这可能因为发病固然急剧,但来势不那么凶猛,或者患者全身防御功能尚未被摧垮,或临床医师限于诊断水平,不善于识辨,尤其在早期。因此,应对发病全过程加以仔细观察和描述,重视对高危患者应用现代监测技术,建立实验室诊断的新方法,以加深我们对该综合征的认识,提高诊治水平。

2.老年多器官功能衰竭(MOF)的诊断标准 (见表3)。

3.评估器官功能障碍或衰竭的诊断标准 (见表4)。

4.小儿多系统器官功能障碍衰竭的诊断标准 
    1994年在南昌经中华儿科学会急救学组与中华急诊医学会儿科学组共同对原方案进行了修订,以原方案为基础,增加了一些新内容,对其中部分内容做了适当修改,订出了“婴儿(<12个月)及儿童(>12个月)系统器官功能衰竭的诊断标准”(表5)。
    

该方案临床应用方便,只需根据一项指标,就可以确定器官功能衰竭,有利于及时诊断和治疗。但是任何一个诊断标准和方案,都是随着科学的进步、通过临床实践,不断的充实完善的,此新修定的标准,依然离不开大量临床资料的验证,Knaus提出MSOF的诊断标准,应以24h为单元时间进行评分,我国也有学者提出在观察MSOF病程中,应边急救边评分,严重者甚至可30~60min评分1次,以便及早发现病情变化,及时采取相应治疗措施。

5.重修MODS病情分期诊断及严重程度评分标准  (见表6)。

6.多器官功能障碍诊断标准 见表7。

7.全身炎症反应综合征诊断标准 
    由于MODS实质是损伤因素造成的器官功能不全又诱发全身失控的炎症反应。在这两种病理改变条件下可完整诊断MODS。
    

全身性炎症反应在临床上包括两类情况,即由细菌感染导致的脓毒症,与非感染性因素诱发的全身炎症反应综合征(SIRS)。作为一种综合征,Accp/sccm(1992)提出的标准为:体温>38℃或<36℃;心率>90/min;呼吸频率>20/min或过度通气使PaCO2<4.27kPa(32mmHg);白细胞数>12.0×109/L或<4.0×109/L或幼稚细胞>10%。盛志勇教授(1999)根据临床实践和研究,结合Accp/sccm制定标准提出烧伤病人的SIRS(脓毒症)诊断的参考依据:体温>39℃或<35℃连续3d以上;心率>120/min;白细胞>12.0×109/L、中性粒细胞>80%,幼稚细胞>10%;呼吸频率>28/min;临床表现:精神抑郁,烦躁或谵语,腹胀、腹泻,舌质绛红、毛刺、干而少津。

    【治疗概述】

一、防治
    MODS病因复杂,治疗困难,病死率高,预防是防止出现MODS及MOF最好的处理方法,因为MODS及MOF的发生都有一个动态演变的过程,所以我们必须牢固树立一个十分重要的预防观念,了解MODS的危险因素,诸如免疫功能低下,慢性器官功能损害,APACHE-Ⅱ评分(>20分),严重创伤、脓毒症、大量输血、大手术、低温及全身炎症反应综合征等。文献报道,既往有慢性器官功能衰竭的患者,发生的危险性明显增加;APACHE-Ⅱ评分>20分者发生的危险性比<20分的高出30倍左右;肺部感染患者发生的危险性比腹腔感染患者高出2倍左右;体温<36.5℃患者发生的危险性比非低温者高出2倍左右。同时指出,机体体温降低可能是机体免疫功能低下的表现,其后果严重。全身炎性反应综合征越严重,危险性越高,符合SIRS四项诊断指标者比仅两项指标者发生MODS的危险性高4倍左右。积极采取早期干预手段,有可能预防MODS的发生。

目前救治上总的趋势是:积极处理感染及各种原因引起的组织损伤。力争阻断机体自身的炎症反应,避免过度激活的反应引起介质“瀑布样连锁反应”,诱发组织细胞的失控损伤,加重MODS。在这些炎性介质中,尤以TNF、IL-1、IL-6与MODS发病的关系最为密切。TNF、IL-1、IL-6主要由单核巨噬细胞和内皮细胞产生,TNF具有广泛的生物效应,可活化多种炎性细胞,同时减低血管张力和心脏收缩力,增加血管通透性,它本身也是一种致热原。和炎症介质有关的主要是IL-1、IL-6、IL-8等,它们均有一定的促炎作用,可活化多种炎性细胞,降低全身血管阻力和产生急性期蛋白的作用,从而造成全身性多器官细胞广泛受损。在致病因素作用下,以TNF居首,在循环血中首先升高并达高峰,还可触发细胞因子网络,形成TNF-IL-1-IL-6等细胞因子的基本级联反应。在脓毒症休克模型中,早期应用TNF单克隆抗体或可溶性TNF受体,可消除血中TNF升高,并抑制IL-1与IL-6的增加等。

中医中药防治也显示出良好的前景,中药复方的作用特点是多成分、多环节、多靶点,通过综合效应发挥药效,我国一些学者运用活血化瘀、清热解毒的理论,采用当归、黄芪、大黄等为君药的治疗取得了良好的临床效果。对一些清热解毒中药复方进行了系统研究,发现具有直接对抗内毒素作用的方剂大多属于清热解毒之类,并在解毒化瘀通腑方中发现了具有直接对抗内毒素作用的活性成分。有的学者提出“细菌、内毒素、炎症介质并治”的观点,将中药复方针剂“血必净”应用于重症脓毒血症休克小鼠,能明显拮抗内毒素,提高实验性SIRS和MODS的存活率。另外一些研究者发现解毒固本冲剂可调节TNF-α等炎性介质的释放,保护盲肠结扎穿孔大鼠模型所致全身炎性反应综合征的脏器功能受损。一些学者开展了NIM网络的基础研究,重点研究了下丘脑对免疫系统的调控作用,通过不同的模型动物研究了免疫系统对神经内分泌系统的反馈调节作用,阐述了中枢与外周单胺类神经递质、β-内啡肽、肾上腺皮质激素的免疫调节作用,进一步从NIM网络平衡的角度研究了补益类中药的药理作用,提出了调节NIM网络的功能是补益中药发挥免疫调节作用的重要途径的观点。从维护NIM网络平衡角度出发,将中药复方应用于MODS的防治,具有广阔的前景。
    

对细胞凋亡深入研究将可能给我们带来MODS防治的新途径,有核细胞一方面存在受遗传控制的细胞分裂、增殖的功能,另一方面也具有使细胞主动发生死亡的机制,即细胞凋亡(apoptosis),又称细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)。这一概念于1972年首先由Kerr等提出,目前认为细胞凋亡是有核细胞在一定条件下,通过启动其自身内部遗传机制,主要通过内源性DNA内切酶的激活,而发生死亡的过程。凋亡细胞在形态上最主要的特征是:①核固缩、破碎;②细胞膜失去其特有的结构,变得光滑,细胞缩小、变形,细胞破碎,碎片中有DNA和细胞器,这种碎片称为凋亡小体(apoptotic bodies),以180~200bp为最小单位片段,这是目前判断细胞凋亡的一项重要化学指标;③细胞器,特别是线粒体,没有水肿和破裂,同时也不伴有细胞膜和溶酶体的破裂,因此不出现炎症反应。PCD是细胞内在的、受基因控制的,旨在去除多余的,无用细胞的一种生理现象。生物在个体发育中所采取的策略是先分裂生成过量的细胞,这些细胞都为PCD做了准备(primed),如果没有接受生存信息(survival sirnal)都要死亡,只有接受了生存信息的细胞才能保存下来。以神经元细胞为例,运动神经元从骨骼细胞得到信息而出现细胞膜的肿胀、破裂和内容物的释出。而PCD则完全不同于细胞死亡,它在形态上的特点是细胞的固缩,最终裂解为碎片并被吞噬,就像花瓣的萎缩凋落一样,故被称之为“细胞凋亡”。与细胞坏死根本的不同在于PCD本身是一种正常生命活动所必需的生理现象。正常的生命活动需要通过PCD来不断清除在分化中过度增长的细胞或增殖中衰老的细胞,只有在某一种细胞PCD的增强或延迟使有益的效应细胞减少或潜在的损伤细胞过多时才会带来病理的后果。目前已发现许多种细胞都有程序化死亡,特别是分化快的细胞,像淋巴细胞、肠黏膜上皮细胞等,因而也有人注意到在MODS及MOF的发生中PCD可能起的作用。例如在脏器血管内皮细胞的凋亡增强,致使通透性增加,炎症细胞过多聚集炎症反应增强致使器官功能失常。又如胸腺细胞由于PCD增强而数目减少导致兔疫低下,对感染的易感性增加从而进一步导致MODS及MOF的发生。将某些细胞如炎症效应细胞的PCD作为探讨MODS及MOF的一个途径将有可能将我们对MODS及MOF的认识再深入一步,也将可能给我们带来对其防治的新途径,原因在于PCD需要有新的基因表达,因而是可加调控的。

(一) 肺功能障碍的防治
    1.保持呼吸道通畅 去除分泌物,必要时行气管插管或气管切开。
    严重感染、创伤、大手术病人、晚期腹膜炎、重症胰腺炎患者及早应用气管内插管持续辅助呼吸,直到无急性肺功能衰竭的危险为止;减少氧消耗,进行连续血气监测,保持PaO2于正常水平。及时纠正低氧血症。一般认为:当辅助给氧,吸入40%~50%氧,尚不能使PaO2升到8.0kPa(60mmHg)者,是使用呼吸机的指征,在间歇正压呼吸的情况下,如吸入氧浓度为50%,而PaO2仍在8.0kPa(60mmHg)以下,则需改用呼吸未正压机械通气治疗(PEEP)。
    

2.防止输液过量 在积极纠正休克的情况下,当估计血容量已补足,就不要再毫无顾忌地快速输入液体,防止输液过量。最好行中心静脉压监测,有条件的单位可插入Swan-Ganz四腔漂浮心导管进行血流动力等监测,以指导输液。应用白蛋白可以减轻或消除肺间质水肿,补液后如PaO2下降,应同时给予利尿药和白蛋白。早期应用肾上腺皮质激素,一般可用地塞米松40~60mg,一次静脉滴入,或泼尼松龙80~120mg每6~8h 1次,应用1~2d,最长不超过3~5d;大量输血时需用微孔过滤器,以防肺微栓阻塞肺毛细血管。

3.防止高浓度氧对肺泡的损害 使用呼吸末正压呼吸时,吸入氧浓度应保持在60%以下,防止高浓度氧对肺泡的损害,形成肺不张。在使用呼吸机时应注意防止继发感染。防止过量输入钠及碳酸氢钠,在严重肺功能障碍的情况下,防止过量输入钠及碳酸氢钠。大量输入碳酸氢钠,会使PCO2增高,导致呼吸性酸中毒及pH值降低;避免用呼吸兴奋剂,利尿剂、支气管解痉药和血管扩张剂的合理应用,对ARDS的治疗有好处,近期有开展体液输氧和一氧化氮(NO)治疗的

(二)肾功能障碍的防治
    1.维持尿量 血容量补足后,应用利尿药对防止急性肾功能衰竭有较大帮助。甘露醇和其他渗透性利尿剂在补液有问题时,易产生超负荷补液和肺水肿。近来主张应用直接作用于肾小管的利尿剂,例如呋塞米(速尿),如果补充血容量后尿素氮、肌酐仍有上升,即需静脉注射呋塞米40mg,每隔半小时1次,剂量可根据情况加倍,直到获得满意的尿量(>25~50ml/h)。根据Gill的经验,如剂量增至300~500mg,仍无作用,则再增加剂量也无益。

2.控制感染 感染是急性肾功能衰竭的主要死亡原因。抗生素引起的肾脏损害,主要为肾小管退行性改变,损害的严重程度与抗生素剂量大小及疗程长短成正比。所以可采用①减量给药法;②延长给药期间法等。

3.适量补钠 在积极纠正休克、控制感染的基础上,要适量补充钠盐溶液,以改善和维护肾小管功能及肾小球滤过率。另外,还应测定尿钠,若尿量足够,尿钠降低为一个信号,说明肾脏可排出正常尿量,但正在通过保钠来维持血容量,因此即使尿量正常,也应增加血容量。

4.早用透析,注意扩容 有少尿性或无尿性肾功能衰竭患者应及早使用透析疗法、持续性动静脉超滤(CAVHD)及血浆置换,对内毒素清除具有较好疗效,以防止发生尿毒症而导致其他器官的衰竭。应尽量减少用血管收缩药,保证和改善肾血流灌注。多巴胺和酚妥拉明等扩张肾血管药物,具有保护肾脏阻,止血尿素氮、肌酐上升的作用。

(三)肝功能障碍的防治
    肝功能障碍的治疗极为困难,病死率甚高,预后较差,但如果竭力抢救,就有可能出现肝细胞再生的迹象。目前认为,只要存在20%的正常肝细胞即可维持人体肝脏的正常功能。近年来虽开展了人工肝脏辅助装置、肝移植等方面的研究,取得了一些进展,但尚无确切的疗效。因此,预防肝功能衰竭的发生与发展就显得格外重要。治疗肝功能衰竭的一个重要条件,就是早期治疗,治疗的时机越早,成功的可能性越大。在起病初肝脏由于缺血就已有损害,此时就应该注意治疗。对于肝功能衰竭,采用体外辅助的作用是有限的。所以在伤后即应开始预防性治疗,给予葡萄糖-胰岛素-钾是有益的,根据病情考虑代谢营养支持治疗,维生素应足量的补充,特别是维生素C、E等,对保护肝脏、清除体内氧自由基有益。补充新鲜冷冻血浆,应用纤维联接蛋白,增加血中调理素浓度,加强网状内皮系统的功能。必要时可应用人工肝支持或血浆交换。也可用精氨酸10~20g/d,或谷氨酸15~20g/d,配合5%葡萄糖溶液缓慢静脉输入。近年来临床已证明输入支链氨基酸溶液对肝性昏迷有明显疗效,它可通过与进入大脑中形成假性神经介质的芳香氨基酸起竞争作用,或者在代谢方面降低游离的色氨酸,使昏迷转醒,剂量为每日250~500m1。

胰高血糖素胰岛素对肝细胞的坏死具有保护作用,并能促进肝细胞的再生,改善高氨血症和降低血浆中的芳香氨基酸的水平。剂量和用法:胰高血糖素1mg与正规胰岛素12U,加入5%葡萄糖500ml中静滴,一般3h滴完,每日1次。

其他如换血疗法及全身血液清洗等方法因技术复杂、花费大、并发症多、病死率高,应用时应特别慎重。此外,对MODS的病人行肝移植是不宜的。

(四)胃黏膜功能障碍的防治
    1.降低胃酸的浓度 在颅脑外伤、烧伤及休克、重度感染的病人中,应激性溃疡出血发生率为3%~15%,病死率高达54%。这类病人应予禁食和胃肠减压,用抗酸剂保持胃液的pH值在3.5~4.0以上。胃酸是重要的黏膜损伤因子之一,减少胃内氢离子浓度,可以控制胃蛋白酶的消化活性,从而保护胃黏膜。常用的药物及方法如下:①抗酸药类:氢氧化铝凝胶每次10~15m1,每日3~4次,必要时可适当增加次数;镁乳每次4m1,每日3次;乌贝散每次3g,每日3次;乐得胃每次2片,每日3~4次;吉福士凝胶每次3.2g,每日3次;②H2受体拮抗剂:抑制胃酸分泌。常用药物:雷尼替丁每次150mg,每日2次口服,或每次100mg静脉滴注,每日2~3次;西咪替丁每次200mg,每日3次,或每次400mg静脉滴注;每日4次;法莫替丁每次20mg静滴,每日2次。

2.拮抗氧自由基 氧自由基的大量释放是急性胃黏膜损伤的一个重要始动因子。将某些抗氧自由基的药物过渡到临床应用已有可喜的苗头。超氧化物歧化酶、触酶及别嘌醇均能减少应激性溃疡发生率,可提高生存率。在严重烧伤病人休克期,给予别嘌醇50mg口服,每日3次,通过纤维胃镜动态观察,胃黏膜病变明显减轻或消失。维生素E及多种中草药,如小红参酮、复方丹参、大黄等,也有明显拮抗自由基作用,活性硒化合物将很快投入临床使用,这为急性胃黏膜病变的防治开辟了一个新的途径。

3.质子泵抑制剂 降低胃pH效果好。目前临床主要使用奥美拉唑(omeprazole,Losac),它可通过抑制胃壁细胞的H+/K+ATP酶达到抑酸分泌作用。常用剂量40mg静滴,每4~6h 1次。还可用生理盐水250m1,加入去甲肾上腺素8mg,冷却到4℃左右,从胃管内注入,每6h 1次。也可经纤维内镜下止血:局部喷洒止血药。如8mg/dl去甲肾上腺素或5%孟氏溶液。组织黏合剂,如a-氰基丙稀酸酯等。

4.止血药物的应用 若有大出血,应立即建立静脉通道,及时输血。酌情选用以下止血药,云南白药,每次1g,每日3次。氨甲苯酸(止血芳酸)每次0.2~0.4g,静脉滴注,每日2次。酚磺乙胺(止血敏)每次0.5~1.0g,静脉滴注,每日2~4次。垂体后叶素:20U加入5%葡萄糖200ml中静脉点滴,30min内滴完,必要时4h后重复给药。巴曲酶(立止血)1kU, 静脉滴注,每日4次。除大量呕血者外,可根据患者耐受情况,由胃管内持续缓慢滴入要素饮食,既可中和胃酸利于止血,还能增强胃肠黏膜屏障功能。

(五)凝血功能障碍的防治
    凝血功能障碍的治疗仍然是依照Colina RW提出的四原则进行:生命支持(维持液体、血量、呼吸、血压等生命基本参数正常)、处理原发病(尽量消除引起凝血功能障碍及衰竭的病因)、抗栓(阻断微血栓形成)与替代治疗(补充冷沉淀物等)。防治原则是:①早期诊断、及时治疗;②除去病因;③针对凝血功能障碍及衰竭的不同阶段,采用不同的治疗方法,如凝血增强为主时,给予抗凝治疗;凝血因子消耗为主时,给予输新鲜血并用抗凝剂;纤溶亢进造成出血不止时,应给予抗纤溶药物,同时酌情给予抗凝剂。
    

目前认为凝血过程分为两个阶段,首先是启动阶段,这是通过组织因子途径(外在途径)实现的,由此生成少量凝血酶;然后是放大阶段,即少量凝血酶激活血小板、激活辅因子,通过“截短的”内在途径生成足量凝血酶,以完成正常的凝血过程。从凝血启动环节开辟凝血
    功能障碍及衰竭诊治的新途径,是一个有效的方法。大多数凝血功能障碍及衰竭的发生是由于组织因子介入而发生的。感染引起凝血功能障碍及衰竭的原因,目前认为是革兰阴性细菌感染内毒素的影响。各型休克晚期或其他严重疾病伴有肠道黏膜屏障受损与免疫功能降低时,通常出现内毒素甚至细菌易位,造成内毒素血症。内毒素引起凝血功能障碍及衰竭的机制是多方面的,包括:①损害血管内皮,激活凝血系统;②激活补体系统,促进炎症反应;③激活血小板,促进聚集;④激活白细胞,合成与释放促凝物质;⑤抑制纤溶过程;⑥刺激单核/巨噬细胞系统,促使细胞肽大量释放等。因此原发病治疗是治疗凝血功能障碍及衰竭的主要方面,轻型凝血功能障碍在病因解除,加强支持疗法后凝血障碍即可纠正,病情迅速缓解。
    

血小板黏附和凝聚所致凝血功能障碍是发病的重要环节。现已揭示如大剂量双嘧达莫(潘生丁400~600mg/d)有抑制血小板黏附和凝聚作用,阿司匹林能增强双嘧达莫的抗黏聚效果。前列腺素E-1能防止血小板聚集并能在损伤血管内膜上阻止血栓形成。但因它能引起血压下降,必须静滴,故限制了其临床应用。静滴低分子右旋糖苷可减低血小板黏附并抑制红细胞凝聚、扩充血容量、降低血黏度、疏通毛细血管、改善微循环,从而具有抗血栓形成之功效。一般用量为每日500~1000m1或15m1/kg体重。剂量过大可招致出血和抑制网状内皮系统的功能。

肝素或低分子肝素,对于凝血功能障碍者使用是必要的。鉴于低分子肝素生物利用度大,半衰期长,出血倾向较标准肝素为低,所以在防治凝血功能障碍中,日趋取代肝素。肝素的作用是它对凝血过程中的三个阶段均有抑制作用,具有很强的抗凝作用,但对血管内已形成的血栓不起作用。目前对应用肝素的利弊、效果和用法意见尚不一致,因此对不同的病例应进行具体分析、区别对待。应用肝素的适应证:①病因一时不能去除,作为解除血管内凝血的应急治疗;②已证明为凝血功能障碍,准备手术去除病因,为防止术中、术后促凝物质进入血液加重凝血功能障碍,可短期应用肝素;③若继续应用纤溶抑制剂或补充凝血物质,而又没有足够把握得知促凝物质是否仍在血液中发生作用,也可先给肝素,后给纤溶抑制剂或纤维蛋白原等。这时,肝素只是少数几次或很短期内应用。一般说来,亚急性或慢性血管内凝血,应用肝素效果最好,若无血管损伤病变,没有新鲜伤口、创面者,合理使用肝素比较安全。若属急性凝血功能障碍,特别伴有新鲜伤口、创面者,或病情复杂者,肝素的疗效较难判断,用时要慎重考虑。肝素的用法:一旦凝血功能障碍诊断确立,要及早应用肝素,且量要足。首次剂量按0.5~lmg/kg体重,加入葡萄糖溶液中静脉滴注。目前主张每4~6h 1次,但每次静滴前要做试管法凝血时间测定,将凝血时间控制在20~30min,一直用到凝血功能障碍检查指标恢复正常,原发病得到控制。

积极防治休克,纠正酸中毒,改善缺氧状态,保持和恢复单核—巨噬细胞系统的功能以及应用AT-Ⅲ浓缩剂、合成抗凝血酶及补充凝血因子、维生素K、抗纤溶药物等也有帮助。

(六)代谢营养功能障碍的防治
    不论是何种疾病引起的多器官功能障碍,其生理反应和代谢变化基本上是相似的。在机体中影响最大的器官和组织一般有肝脏、肌肉和脂肪。因为生理生化的调节和利用发生障碍,导致代谢途经和代谢产物的流向也发生改变。 如蛋白质,由于机体处在高分解状态,使其处在负氮平衡中,氨基酸的代谢也发生障碍。在多器官功能障碍中,机体防御功能的缺陷对机体的影响最大。美国临床评价研究与教育系统(CARE)应用电子计算机技术对多器官功能障碍的病人在病人床旁进行了一系列生理变化的观察和研究。他们发现心律、心脏指数、射血时间、氧耗量指数、二氧化碳摄取量、呼吸商等都有改变。其生化反应有:糖类的变化如血液中的葡萄糖及其代谢产物丙酮酸与乳酸的增加,蛋白质及其代谢产物如血中支链氨基酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,芳香族氨基酸、苯丙氨酸与酪氨酸的增加和尿素合成有关的脯氨酸、鸟氨酸、精氨酸增加。脂肪的变化如血中的三酰甘油的增加,氧化的酮体乙酰乙酸降低,还原与氧化酮体比值即B-羟丁酸与乙酰乙酸的比值升高,激素的变化则为胰高血糖素与胰岛素增加,两者比值高度升高。所以临床上发生功能障碍时,由于正常的热能代谢与三大营养素的代谢及其代谢产物的调节发生异常变化,可使体内肌肉—肝脏—脂肪组织的循环发生障碍,进一步影响到神经和内分泌系统。多器官功能障碍时最明显变化是:蛋白质的分解增加和蛋白质的合成减少,造成明显的负氮平衡,葡萄糖、丙酮酸、乳酸的循环和游离脂肪酸的循环都发生一系列的重大变化。故应用完全代谢营养支持治疗来纠正特殊的细胞生化损伤绝对不容忽视。

制定多器官障碍病人的营养支持方案,必须因人因病而异。总的原则是应抓住主要矛盾,兼顾其他。如果胃肠道尚有部分功能,就应充分进行胃肠内营养的补充。根据不同的需要应用的营养支持治疗配方。应该对病人进行临床和实验室的监测,有条件的单位应在ICU监测,根据不同器官的功能障碍来调整各营养素的成分,做到既能满足蛋白质、热量、维生素等全面营养物质的需要,又尽可能地减少营养支持所产生的并发症。

(七)心功能障碍的防治
    组织血流灌注不足出现代谢性酸中毒时,心肌收缩力及血管对儿茶酚胺的反应降低。低血压(尤其是舒张压降低)时,冠状动脉血流减少,心肌收缩力减弱,心输出量也降低。所以维持有效的血容量极为重要,要监测肺动脉压、肺楔入压、心排出量(应用Swan-Ganz飘浮导管)、中心静脉压、心律、周围动脉压等。器官血流减少,器官间血流分布异常,静脉压升高为多器官功能障碍的共有基础,因此,对循环系统各项指标进行监测就显得十分重要。如CVP偏低,说明有低血容量存在,须迅速以胶体和晶体液补充之,若血细胞比容<30%,还须补充全血。当血容量补充静脉压升高后仍不能产生正常的循环时,提示容量补充已足够,须用正性收缩能药物改善心肌收缩力,增加心排出量,而不是用血管收缩剂。只有在容量补充后仍然表现为血管阻力降低,方可使用血管收缩剂。无糖尿病的病人代谢性酸中毒导致动脉血pH值降低时,除给予缓冲剂外还应补充血容量和给予正性收缩药物,因为此时的酸中毒常与循环不足有关。某些患者需用硝普钠以减低后负荷,以增加心排出量,必要时还应采用辅助循环装置来支持循环。
    

适当应用利尿剂,可防止液体过多。老年患者宜应用扩冠药、补充白蛋白、新鲜血浆,这不仅可增加血容量,还有利于增加心搏出量,而且对维持血浆胶体渗透压,防止肺水肿均有好处。

(八)中枢神经系统功能障碍的防治
    中枢神经系统功能障碍多继发于呼吸及循环衰竭,表现为大脑缺氧或脑水肿症状,中枢神经系统处于严重抑制状态。所以应给予吸氧,提供最大的氧合;利用渗透性利尿剂甘露醇及肾上腺皮质激素如地塞米松等降低颅内压,减轻脑水肿,同时注意防止电解质紊乱;头部物理降温以降低脑组织耗氧量及基础代谢率;脑神经细胞恢复的药物,如三磷酸腺苷(ATP),辅酶A,细胞色素C,谷氨酸等应用;对脑功能障碍患者的意识障碍,可选用苏合香丸,安宫牛黄丸或至宝丹、神犀丹或紫血丹,以促进昏迷患者的苏醒;临床已证明,在2.5~3个大气压的高压氧做氧吸入在一定程度上可以控制高颅压和脑水肿,对缺氧引起的脑衰尤为适用。
    

(九)免疫系统功能障碍的防治
    免疫系统衰竭表现为抵抗能力的缺陷,包括特异性免疫和非特异性免疫的异常。治疗上给予营养支持(静脉营养和要素饮食等)预防免疫功能的衰竭;丙球蛋白制剂对低免疫球蛋白血症有一定疗效、用于预防细菌感染,要使血清中免疫球蛋白维持在200mg/dl以上即可起作用丙球蛋白制剂首次用量为1.8mg/kg体重,分3次给。丙球蛋白的半衰期为15~30d,一次使用后血清水平可升至300mg/dl,以后每月注射0.6mg/kg体重,可维持血清水平200mg/dl左右。各种生物反应调变剂,包括干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子,淋巴因子激活的杀伤细胞等均已成为综合治疗手段。
    

二、腹部外科疾病并发MODS的特点及其综合治疗
    (一)临床特点
    腹部外科病人一旦发生MODS,病情发展往往十分迅猛,病程进展快,脏器衰竭的数目多为2~4个, 4个以上器官发生序贯性衰竭很少,MOF的死亡原因大都为呼吸及循环系统衰竭等。致死性的触发因素常需通过有效的手术加以彻底清除。诸如腹内脏器破裂及大出血, 腹腔内不能控制的多发脓肿,嵌顿结石引起的急性化脓性梗阻性胆管炎,急性重症出血坏死性胰腺炎,较大范围腹内脏器坏死,保守治疗无效的急性肠梗阻、肠扭转、弥漫性腹膜炎等等。
    

病人出现衰竭的器官往往不是直接受损的器官,患者常常处在一个极其困难的时期,外科医师力图集中精力处理重症,期待病情平稳后再行手术治疗,但常规抢救却难以挽回生命。此类病人需在严密的ICU监测下采取强有力的支持手段,才能安渡手术关。

(二)死亡原因
    微循环病变(血管渗出和微血管栓塞)是腹部外科MOF的重要发病基础,当微循环障碍不能及时控制和纠正,出现微循环衰竭;严重感染不能控制,常导致多种血管活性物质和炎性介质细胞因子等的增加以及血管内皮细胞损伤;高动力型循环状态始终得不到纠正,致使机体处于一种失控的代谢紊乱,免疫功能异常状态,常导致严重并发症的发生,这些均为MODS致死的主要因素。
    

(三)代谢特点
    创伤、大手术或严重感染后并发MODS,激素分泌失调,儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、皮质激素、胰高糖素在创伤、大手术或感染后分泌增多。会引起一系列能源代谢紊乱。
    

肝糖原和肌糖原迅速分解,糖异生作用增强。肝脏将肌肉分解的丙氨酸摄取后经丙酮酸转化为葡萄糖。因此肝脏可及时代谢肌肉大量释出的丙氨酸,供应机体应激的葡萄糖需要。同时组织利用葡萄糖能力降低,肝脏功能障碍时,糖异生速度降低。虽然脑组织等处消耗葡萄糖量大,但血糖尚可维持。

脂肪分解生成的脂肪酸一部分被组织氧化,一部分成为糖异生作用的能量来源。脂肪酸还有一部分在肝中转化为酮体。血中酮体增多,提供脑、心肌、肾皮质作为能量来源,还可减少肌蛋白分解,促进蛋白质合成。

激素分泌的失衡使骨骼肌的蛋白质分解加强,呈负氮平衡。大部分氨基酸转变成丙氨酸和谷氨酸胺,进入血循环中。因心肌、骨骼肌、肾皮质等组织摄取和氧化脂肪酸与酮体增多,减少了对葡萄糖的摄取和利用。但在大手术、创伤或感染时,病变区对血糖消耗大量增加。

机体处在高代谢高动力状态,能量物质分解亢进,旁路代谢激活,高氧耗,高血糖,蛋白质分解增加以及高乳酸血症等造成明显的代谢紊乱。

各种介质系统的复杂演变,使机体处于一种失控状态。一方面机体处在代谢紊乱及营养素利用障碍状态,急需给予补充;另一方面由于MODS,不能有效地利用营养素及排出代谢产物,机体急需补充营养素与其利用和排除矛盾突出。这就是对传统的营养支持概念进行修正的主要理由,用代谢营养支持取代传统的营养支持。代谢支持的特点强调对正常代谢途径的支持和对不利的旁路代谢抑制,而并非盲目的营养补缺。

(四)短程冲击综合治疗
    腹部外科疾病并发MODS病人病情复杂,治疗难度大,病死率高。在急救过程中,往往需要遏制危重状态的发展,为紧急手术或下一步的治疗赢得时间并打下良好的基础。岳茂兴等以ICU急救外科为依托,对临床特征、触发因素、死亡原因及有效治疗措施等,进行长达17年的临床与实验研究,在国内创用短程大剂量地塞米松和山莨菪碱为主的综合疗法。
    

1.山莨菪碱应用 一次静注20~40mg,30min后根据病情追加40mg,总量有的可达每日120~240mg。或者每隔15min静注20~30mg,直至病情控制。
    2.地塞米松应用 一次静注100~200mg,亦可在危急情况下从莫菲管滴入,可连续用药1~3d,即可逐渐减量;也可在去除病因并积极支持各主要器官功能基础上,联合大剂量应用地塞米松(每次40mg,每8h 1次),山莨菪碱(每次20mg,每8h1次),连用5d。
    

3.大剂量抗生素联合应用 采用序贯性抗生素治疗。包括三个给药阶段:①在取得培养及药敏报告前,应按照经验性抗生素方案给药,选择能覆盖引起感染的所有致病菌,对肝、肾功能影响极小的抗生素,如抗厌氧菌的甲硝唑或替硝唑和抗需氧菌的第三代头孢菌素;②取得药敏报告后,选用针对性更强的抗生素治疗,注意预防二重感染;③患者情况明显好转,可开始考虑改换口服,巩固疗效。

4.清除病灶,灌洗腹腔 对胃、肠、胆囊穿孔或损伤破裂,急性坏死性胰腺炎,绞窄性肠梗阻,肠坏死,小肠破裂或穿孔已有肠内容溢出或外漏者有重要意义,在清除病灶的基础上做全面的腹腔清洗,以减少坏死组织、细菌总数和稀释毒素。

5.代谢营养支持 分肠外(TPN)和肠内(TEN)两大类。
    (1)分阶段代谢营养支持治疗
    第一阶段:病人处于高度应激状态、有效循环量及水、盐、电解质平衡得到初步处理,但胃肠功能仍处在明显障碍时,应采用完全的胃肠外营养(TPN),从中心静脉或周围静脉注入低热量营养支持,一般应用83.6~146.3kcal/(kg·d),其中糖<5g/(kg·d),脂肪<1.0g/(kg·d),而蛋白质则需达1.5~2.0g/(kg·d),内加电解质、微量元素、胰岛素、ATP、辅酶A 等。人体白蛋白强化治疗对提高机体的免疫能力有一定帮助,应积极加以补充。

第二阶段:病情有缓解,胃肠道功能有明显恢复时,可肠内、肠外营养同时进行,其配方应合理组合,肠内营养可给予易于消化和吸收的要素饮食,如能全素,安素,爱伦多等。

第三阶段:病情稳定,胃肠道功能恢复时,逐步过渡直至全部应用肠内营养。代谢支持的重点是尽可能保持正氮平衡,而非普通的热量供给。应用不同组合的代谢支持配方,这是提高治愈率的一个重要条件。

在MODS时,机体处在高分解高动力状态,代谢营养支持已成为MODS及MOF时脏器支持的一个重要环节,营养代谢状态实际上决定了病人的最终预后。

(2)代谢支持:代谢支持的着眼点在于努力保持正氮平衡,给予MODS病人以低热量营养支持。由于绝大多数MODS病人发生低白蛋白血症,血清白蛋白水平是疾病严重程度和预后的一个重要指标,所以应及时补充足量的人血白蛋白制剂,选用富含支链氨基酸的优质蛋白。

重组人类生长激素(recombination human growth hormone)能促进病人的合成代谢,动用脂肪而保存机体的蛋白质,加速MODS病人的康复;谷氨酰胺在组织间氮转运中起着重要的作用并能保护肠功能,一般推荐剂量为0.57g/(kg·d),要素饮食爱伦多中含有谷氨酰胺,宜选用之;鱼肝油中大量存在多不饱和脂肪酸,在静脉营养中加入,在减轻机体对MODS时的应激反应和调节免疫反应方面起着重要的作用;中长链脂肪酸,具有氧化快,廓清率高的优点。

近来,十分重视在静脉营养中应用对抗氧化剂的药物,如:维生素C、维生素E、微量元素硒、锌、镁等,在防止氧自由基损害,增强机体免疫功能中十分重要。

(3)代谢支持的时机与途径:腹部外科病人及高龄患者MODS时,术后胃肠道功能恢复较慢,胃肠道蠕动减弱,张力减低。尽管术后3~5d可恢复排气功能,但消化、吸收、排泄功能没有完全恢复,相当一部分病人仍不能耐受胃肠道营养。故不要急于给予胃肠内营养。

代谢支持的时机应依临床情况而定,一般应从病人需要量的1/3~1/2 开始,逐步增加,以使机体的代谢能力有一个适应的过程。

我们的目的是及早合理地分阶段给予全身的代谢营养支持治疗,这是阻止病情进一步发展的重要环节。完全的代谢营养支持治疗能保护和支持器官的功能,推进各种代谢通路,使得病人的高分解代谢得到逆转,这对其他综合治疗措施的实施有着重要的意义,也为MODS病人最终获得治愈提供了一个极为有利的条件。

6.其他综合治疗措施 
    积极有效地控制和处理原发病, 尤其是对严重感染和复合创伤,应严防ARDS的发生。立即开放多条静脉通道扩容抗休克;保持呼吸道通畅,迅速准确诊断;控制感染,从速做好术前准备或抗休克的同时行紧急手术止血、彻底清创,修补破裂的脏器或切除已完全失活的组织;在止血、控制来势凶猛的部位伤的决定性手术后,则应随时调整输液以求水、电解质、酸碱等体液的平衡;以挽救生命作为主要目标,认真、细致探查,严防漏诊、误诊,要注意存在的隐匿性损伤。高危患者应迅速转入ICU治疗,及早给予呼吸、循环支持。早期应用抗生素虽可防止脓肿的形成,但一旦发现脓肿应立即切开引流或穿刺置管引流。对腹腔脓肿的探查应十分小心,因为隐蔽的脓肿是很容易被漏掉的,特别是腹部外科病人,要考虑到腹腔内可能有多发脓肿,引流了第一个脓肿并无多大益处,只有引流了全部脓肿才能对病人有较大帮助。当然,对这类病人进行再手术是很不愉快的事,可是如不进行手术,病死率将达75%~100%。挽救这类病人惟一的可能性是想法找到化脓灶并给予彻底引流。外科严重感染并发MODS并不是手术治疗的禁忌证,相反在强有力的支持治疗下积极消除感染,反而有可能及时有效地中断MODS的发展。
    

恢复微循环,进行血流动力学支持。不论何种原因,低血压都可以引起细胞缺氧,细胞转向厌氧代谢。产生毒性代谢产物,使血管通透性改变,第三间隙增大,血管内容量更为减少。同时,心肌收缩力下降,使微循环功能发生障碍,细胞更为缺氧,最终形成恶性循环。由此可见,休克治疗要争取时间。休克状态迟迟未被纠正,不仅使休克本身加重,而且导致MODS的发生,可序贯地发生肾功能衰竭、呼吸衰竭、凝血机制障碍等。此外,人们已经认识到经过有效的复苏,在大循环的动力学功能得到改善时,微循环仍有障碍,需继续进行血流动力学支持。现在工作的重点或已趋向于对细胞因子生成调节机制施加影响,如进行基因调控等。针对NO在感染性休克中所处的特殊位置,应用NO合成酶抑制剂,阻断诱导型NO的生成切断炎性介质导致休克的共同通路。

维持组织足够的氧供和使氧转送能够有效地运行,进行合理的氧疗,①吸入低浓度氧,一般用鼻导管或鼻塞吸入,(流量为0.5~1.0L/min)。进入肺泡的氧浓度,往往是不确实的,也难以维持气道适当的温度;②应用Ventnri管原理的面罩给氧,按24%的浓度,即多量的氧流量方法给氧。在患者颜面附近稀释排出CO2,防止其重复呼吸。形成了比空气略高的氧浓度和适宜的湿度环境,如能每30~60min检测PaCO21次,上升的程度若不超过0.63kPa(5mmHg)时,可逐渐提高氧浓度(24%→28%→35%→40%)。以上的控制性氧疗法,将有80%是不充分的,还需气管插管或机械的人工呼吸;③辅助呼吸疗法:确保气道通畅,调节吸入氧浓度,根据情况给呼吸末正压给氧(PEEP)或间隙性机械通气(IMY);④药物的通气刺激疗法:现有较强的兴奋剂多沙普仑(doxapram),给予总量2.0mg/kg体重以4mg/min点滴,有增加通气量的效果。PaCO2在9.33kPa(70mmHg)者20min后为7.60kPa (57mmHg),45min后为6.53kPa(49mmHg),能缓慢降低PaCO2,没有像使用呼吸机急剧的降低PaCO2的危险。在意识清楚状态下Doxapram的反应激烈,难以应用,由CO2麻醉引起意识障碍时,与气管内插管的同时,应用效果更佳;⑤人工通气:CO2麻醉时为使PaO2降到正常范围,应维持适当的通气量。但使用呼吸机会急剧地使PaO2降低,必须控制每小时降低1.33kPa(10mmHg)以内。必要时输入足量的新鲜血,补充足够的血容量, 维持正常的血氧饱和度。采用此方法以期纠正氧供需失衡和细胞氧利用障碍。

前列地尔、复方丹参注射液等均有改善微循环的作用。短程大剂量山莨菪碱与地塞米松联合应用,有遏止危重状态进展,促进症状缓解,改善微循环及良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克作用,对重要脏器无损伤作用。

危重患者的肺部感染、呼吸衰竭及喉头痉挛所致的窒息,应及时行气管切开。 对因肺部感染及痰堵塞而导致的肺不张,应立即行纤维支气管镜吸痰和药物灌洗,能有效地控制和预防MODS的发生。

传统中医中药,如通里攻下加清热解毒,活血化瘀、通腑清肠之法,方药采用大承气汤、大陷胸汤、桃红承气汤等加减临床验证有较好的疗效。

血液滤过技术(continuous arterioveenous hemofiltration,CAVH),也是当前最常用的一种持续肾脏替代疗法。为了克服CAVH对代谢产物清除能力较差的缺点,20世纪80年代初,出现了持续动静脉血液滤过透析技术(continuous arteriovenous hemodiafi1tration,CAVHD)。这样,临床使用持续血液滤过治疗急性肾衰(ARF)的同时可以间断地进行血液透析。从而达到控制高分解代谢患者的氮质血症的目的。炎性介质也可以改变肾脏的结构和功能。严重感染时细胞因子(如TNF,ILs),内皮素(endothelin)和血小板活化因子(PAF)可降低肾脏血流量和肾小球滤过率,持续血液滤过能够以对流滤出和吸附的方式清除某些炎性介质,这对于严重感染病人来说显然是有益的。血液净化技术主要是去除循环中的细胞因子而达到缓解和治疗MODS的目的。利用血液净化技术将由于MODS导致的肾功能衰竭不能从尿中排除的有毒物质排出体外。临床提示应用固定型多粘菌素B内毒素吸附柱治疗MODS,血中内毒素水平高及血培养阳性的病人治疗效果好。持续血液滤过可以清除分子质量3万Da左右的中分子物质。对严重感染和心力衰竭等危重病人来说,该技术可减少机械通气的时间,改善血流动力学和组织氧合;加快肾脏功能的恢复;明显降低循环中肿瘤坏死因子(TNF),补体C3a和C5a及白介素(IL)的水平。近年来,临床已经应用高流量血液滤过技术治疗严重感染的病人,受到危重病医学界的广泛重视。

选择性肠道去污染(selective decontamination of digestivetract,SDD)是通过给予非肠道吸收药物杀灭肠道内机会致病菌,以减少细菌移位而引起的肠源性感染的发生率。鉴于消化道的特殊微生态学环境及肠源性感染的存在,Stoutenbeek于1984年首先提出用SDD方法预防肠源性感染。SDD方法即指消化道预先给予不被吸收的抗生素,以杀伤和抑制肠道潜在的致病杆菌及厌氧菌,从而减少肠源性感染的发生率。常选用的药物有多粘菌素E、妥布霉素和两性霉素B三者联合应用。使用方法一般分两部分:将三种药各0.5g用凝胶制成2%的糊剂,分别涂于口咽部,另将三药按80mg、100mg、500mg制成生理盐水混悬液约10ml由胃管内注入,每日4次。这既可清除上消化道的革兰阴性球菌,又可消灭下端的革兰阴性杆菌、真菌等。应用中要不断监测口咽部和胃肠道微生态学变化,积极防治二重感染。Goris给大鼠预先服用多粘菌素E,发现致伤后肠杆菌属肠外器官移位率显著下降,肠道内革兰阴性杆菌数量及游离内毒素含量明显减少。Mackie等对烧伤面积>30%的病人伤后24h内联合应用三种药物,发现SDD治疗组创面感染率、脓毒血症发生率和病死率均显著下降。说明对SDD肠源性感染有较好的预防效果。应注意局部用抗生素是否会带来细菌耐药性。此外,目前临床上常用的SDD实施方案还有:诺氟沙星50mg,每日4次;两性霉素B 500mg,每日4次;复方磺胺甲噁唑,125mg,每日4次。上述药物全部为口服制剂。诺氟沙星具广谱抗菌作用,对革兰阴性杆菌中变形杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等有强抗菌作用,对金黄色葡萄球菌和庆大霉素耐药菌也有较好的抗菌作用,而对厌氧菌无作用。口服吸收良好,有效血药浓度维持时间长,几乎不被代谢。复方磺胺甲噁唑是复合磺胺药,比单独磺胺药对大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌和痢疾杆菌等革兰阴性杆菌有更强的抑杀作用,对厌氧菌无作用,与诺氟沙星合用有提高抗革兰阴性菌作用。加上两性霉素B又具有抗真菌作用。

在实际抢救过程中要根据具体情况,适当调整用药剂量和顺序,以便获得最佳救治效果。综合治疗措施并不等于各种治疗方法的简单叠加,是考虑和注意到了各种治疗方法疗效的互补性,从而避免了疗效的拮抗和毒副作用的叠加。

7.联用山莨菪碱及地塞米松治疗MODS机制的研究 
    山莨菪碱是传统的M胆碱能受体阻滞剂,具有抗内毒素、抗休克、改善微循环、稳定生物膜等的作用。地塞米松有拮抗机体的全身炎性反应、阻断中性粒细胞、激活巨噬细胞,降低血小板活化因子(PAF)和氧自由基(OFR)的产生、抑制磷脂酶A2(PLA2)及花生四烯酸代谢产物的释放,保护生物膜、拮抗内毒素等作用。动物实验发现,大剂量山莨菪碱和地塞米松短程联合应用后,可以使内毒素注射小鼠72h死亡率由60%下降到30%。

动物实验验证了两者联合应用能使肾脏ET-1mRNA表达水平明显降低,增加微循环灌注量和微循环内移动微粒数量;逆转胃黏膜内pH值的下降,抑制血浆胃泌素、胃动素水平的升高;降低血浆TNF和乳过氧物酶(LPO)的水平,减轻组织细胞变性、坏死,减少微血栓的形成。光镜和电镜观察以山莨菪碱与地塞米松联合治疗组织学改变最轻。表明山莨菪碱和地塞米松对MODS时器官组细胞的损害具有防护作用。能显著改善心、肝、肺、肾功能。能降低动物死亡率,减少药物副作用。

临床观察到山莨菪碱在抗休克及改善微循环中有良好效果, 术中并未出现血压降低和手术野渗血的副作用。其作用机制可能与解除平滑肌痉挛,改善和活跃微血管的循环,减少内皮细胞的损伤有关。也具有多种心血管效应:保护能量代谢,拮抗钙离子和抗氧自由基作用,有预防心肌损伤和再灌注损伤的作用。注射后能迅速从尿中排出,超剂量山莨菪碱静脉注入对心、肝、肾、肺等重要脏器无损伤作用。短程大剂量地塞米松静脉注入能结合内毒素,减轻毒素对机体的损害,稳定细胞膜及细胞器免受休克增加的自由基损害,具有良好的抗炎、抗休克、改善微循环的功能,可以降温、消肿、增进食欲、提高机体免疫能力及应激状态、帮助机体对抗创伤性休克、感染及MODS。Ruetten等在动物实验中发现内毒血症时环氧化酶-2(COX-2)代谢物大量生成,应用地塞米松可减低COX-2活性,从而改善低血压、乳酸血症和低血糖症,减轻肾、肝、胰损害及防治MODS。节约输液量,减少组织器官水肿的并发症。临床观察到短程大剂量山莨菪碱及地塞米松的联合应用能明显地减轻单独应用山莨菪碱所出现的面部潮红、口干、视力模糊、腹胀、心率加快等副作用,术后也并未出现切口延期愈合的副作用。还能缓解症状,改善微循环及降温、抗毒、抗炎、抗休克作用,能遏制危重状态进展。减轻其心率增快、遏制感染扩散、应激性溃疡发生。

三、特种燃料爆炸致复合伤并发MODS的特点和救治
    特种燃料爆炸具有杀伤强度大,作用时间长,伤亡种类复杂,群体伤员多,救治难度大等特点,发生MODS者多,在平时及战时均可发生。
    

复合伤是指两种或两种以上致伤因素同时或相继作用于人体所造成的损伤。运载火箭、导弹和航天飞行器在研制、试验和使用过程中,由于燃料泄露、中毒乃至爆炸等事故仍然屡见不鲜。大型运载火箭应用的常规液体推进剂有偏二甲肼、甲基肼、无水肼、四氧化二氮和低温推进剂液氧和液氢,前者为中等毒性物质,可致人中毒和化学烧伤,后者致人冻伤。在航天器发射过程中,推进剂发生泄漏,可能发生着火、爆炸、烧伤、中毒和窒息事故,引起星箭毁坏、人员伤亡、环境污染,影响当地群众生产生活、社会稳定。目前,我国主要使用液体推进剂(如偏二甲基肼和四氧化二氮),运输存储量大,中间环节多,加注管道长,加注量大,品种多,任何一个小环节中的不慎均可能导致严重事故。据不完全统计,40多年来,国内外共发生推进剂突发事故300多次,死亡260多人,中毒360多人,烧伤130多人。美国载人航天曾发生18起事故和故障,造成11人死亡。原苏联则有32起,165人死亡。另一方面,从海湾战争到科索沃战争来看,远程打击、精确制导、非接触、超视距等作战模式的不断出现,导弹、榴弹、炸弹、燃料空气炸弹、联合攻击弹药(JDAM)、集束炸弹、石墨炸弹、贫铀炸弹、油气炸弹的应用,激光武器、微波武器、次声武器、气象武器、电子脉冲弹,新的核、化、生武器,两元毒剂弹、中子弹等的出现,使得现代高技术局部战争的现场急救更具有危险性和复杂性。再一方面,在一些化工厂、爆竹工厂、地下矿井等的意外事故中也可遇到类似的损伤。这对急救医学的发展提出了更新、更高的要求。特种燃料爆炸的致伤特点及其紧急救治对策这一重要研究课题,已引起各国政府、各国军事当局、各急救中心及各国学者的高度重视。因此,研究特种燃料爆炸致复合伤的机制和急救对策已是当务之急。

(一)病因
    1.运载火箭、导弹和航天飞行器在研制、试验和使用过程中,燃料泄露、中毒乃至爆炸致伤。
    2.导弹、燃料空气炸弹、联合攻击弹药(JDAM)、油气炸弹等武器的爆炸伤。
    3.化工厂、爆竹工厂、地下矿井中的化学物质爆炸致伤等。
    

(二)致伤机制
    特种燃料急性膨胀所产生的巨大冲击波,可使全身各脏器产生强烈的冲击伤;特种燃料爆炸起火可造成烧伤;有毒气体大量释放,通过呼吸系统、皮肤系统等进入人体,造成急性中毒。所以,特种燃料爆炸致伤是一种冲击波、烧伤和中毒等因素所致的复合伤。这种复合,不应理解为是两种因素致伤效应的总和,而往往是两种因素之间具有相互加强与扩增效应,它所造成的机体病理生理紊乱常较多发伤严重而复杂。严重的复合伤伤员常死于致伤现场,即使部分伤员能渡过早期休克等难关,往往后期又死于严重的并发症,包括严重感染与多脏器功能衰竭。目前尚缺乏有关特种燃料爆炸致复合伤病死率的详细资料。根据研究,导致复合伤并发症多、病死率高的原因有以下几方面:一是休克加重,当机械性创伤复合烧伤时,体液丧失比单纯烧伤或创伤要增加1~2倍,这会进一步加重机体的休克程度;二是感染途径多样化,开放性创伤复合烧伤,感染不仅来自于体表创面,而且也可以来自肠道,肠源性感染造成的脏器功能损伤与衰竭不仅病死率高,诊断也十分困难;三是局部与全身抵抗力更为低下。然而,长期以来,国外此类研究属于事故及战伤研究,往往带有保密性质。国内针对此类受伤的救治研究较少,缺乏系统性,现有的治疗手段仍带有一定的盲目性和临时性。在现代战争中,各种导弹的使用成为主要武器,系统研究其致伤机制和急救手段,提高救治水平,已成为当务之急。
    

因巨大的冲击波所造成的伤害再加上散落物体的砸伤、爆炸起火所致的烧伤以及推进剂有毒气体的中毒,造成机体剧烈的应激反应,将发展成全身炎性反应综合征(SIRS),如不加以及时阻断,可造成各脏器的损害,导致MODS,其作用机制如图1所示。

(三)致伤特点
    特种燃料爆炸伤有以下特点。
    1.杀伤强度大,作用时间长 杀伤面积大,损伤部位多,造成多部位伤的比例增加,随着休克、出血、昏迷等并发症和冲击伤、多部位伤、烧伤的增多,重伤的比例也相应增加。伤情、伤部、伤势的复杂性给救治工作带来的核心问题是难以诊断,难以把握救治时机,从而对救治工作提出了更高的要求。同样,在一些化工厂、爆竹工厂、地下矿井等的意外事故中也可遇到类似情况。
    

2.伤亡种类复杂化 由于武器的多样化,如导弹、榴弹、炸弹、燃料空气炸弹、联合攻击弹药(JDAM)、集束炸弹、油气炸弹的使用以及新的核、化、生武器、两元毒剂弹、贫铀弹,中子弹的出现,造成伤亡种类复杂,出现大量的新伤类,对人体造成的伤害也十分复杂,而且有严重的后续性损害达数年之久。所致的伤害最常见的是冲、烧、毒复合伤、火器伤、炸弹等武器引起的二次伤、放射损伤和化学损伤。

3.群体伤员增多 破坏作用和地面杀伤力大使伤员的流动规律发生了重大变化,既有空中作战的伤员,又有海战、地面作战的伤员,既有前沿阵地伤员,又有战役、战略后方的伤员。全方位分布,部分地区数量多、救治任务重,部分地区伤员数量少、救治任务轻。伤员不仅有军人,还有平民。伤亡群众既有婴儿,又有老人。平时化工厂、爆竹工厂、地下矿井等的意外事故中也可造成大量严重的复合伤,并且可使附近平民受到伤害。

4.内伤和外伤同时存在 过去对“伤型”的定义为伤口和伤道的类型,现在出现了没有伤口、伤道的损伤,从而也提出了“外伤”的概念与战伤外科的范围问题,其基本内涵是外伤和内伤同时存在,伤型也应该是一个内伤外伤的综合概念。

5.战救环境险恶化 含有放射性核素的贫铀炸弹具有化学毒性和辐射损伤性,导致空气、水源和土壤受到严重污染,并在广阔地域和相当长的时间内造成环境危害和生态灾难,给战场救护环境带来更大的危险性。

6.救治难度大 鉴于特种燃料爆炸的致伤特点,使得医疗急救难度加大,如战争空间压缩使伤员急救艰难化,空投炸弹间隔时间的缩短,给救护人员带来了极大的危险性。缺乏安全的救治场所,医院、疗养院也同时遭受轰炸。救治环境恶化,如断水、断电、断能源和交通瘫痪。

7.确诊困难,容易漏诊和误诊 特种燃料爆炸致复合伤由于致伤因素复杂与多样,给临床诊断特别是创伤早期的确诊带来许多困难。与单一因素致伤不同,复合伤是多种致伤因素同时或相继作用于人体后所造成综合效应的结果,因此常表现出伤情的多样性与变化的复杂性。特别在烧、冲、毒或伴有机械性创伤的复合冲击伤,热力因素造成的体表烧伤或机械力所造成的组织损伤(如骨折,大出血等)显而易见,但同时发生的机体冲击伤则往往被人们所忽略,极易造成漏诊或误诊。因此,在初诊时详细询问致伤现场情况十分必要,如系由爆炸事故致伤,应特别注意爆炸物的种类、伤员离爆心的大致距离以及伤后的自觉症状等,再加上详细的体查与观察,才能减少漏诊误诊发生。

8.正确处理治疗矛盾 复合伤治疗中最大的困难是难以处理好由于不同致伤因素带来的治疗困难和矛盾。就烧、冲、毒复合伤而言,烧伤的病理生理特点是无论烧伤的深浅和创面大小,伤后迅速发生的变化是液体渗出而造成体液损失,当烧伤面积较大时(烧伤面积在15%以上),身体自身不足以迅速代偿损失的液体,造成有效循环血容量下降,进而引起血流动力学改变而发生休克。因此,在烧伤的早期,迅速补液是防治休克的重要原则与措施之一。但在冲击伤,特别是胸部冲击伤,主要的靶器官为肺。冲击性肺损伤的主要改变为肺泡破裂、肺泡内出血、肺水肿以及肺气肿等,治疗原则上补液要特别谨慎。而有毒气体大量释放,通过呼吸系统、皮肤系统等进入人体,造成急性中毒,抢救更为复杂。原则上是抓住主要矛盾,即区别复合伤是以烧伤为主,还是以冲击伤为主,还是以急性中毒为主,在治疗主要致伤因子所致损伤的同时,采用综合疗法治疗复合伤。

(四)急救策略
    在紧急救治中,现代医疗救援必须与政府部门、警察、消防以及其他救援部门协调合作,使受伤者尽快脱离险境。最大限度地减少死亡和减轻伤员痛苦以及伤残程度,这是医疗急救的主要目标。
    

1.着眼未来的战争,开展需求研究 深入探索特种燃料爆炸致复合伤的致伤因素、发生规律和损伤特点,从基础开始对此问题进行科学、系统的研究,进一步对特种燃料爆炸损伤并发MODS进行追踪研究,建立有关伤型的动物模型,研讨致伤机制,研究特效药物,提出急救措施和方案,并加强有关伤病的救治技术训练,研究确立并熟练掌握各类损伤及损伤并发症的分类、诊断标准、急救方案,科学安排各类伤员的急救次序,以便及时正确地采用有效的救治措施,提高救治质量。深入研究特种燃料爆炸救治中的内科问题,完善救治措施,不断提高特种燃料爆炸致复合伤的急救水平。搞好技术研究与卫勤需求研究、装备发展研究的结合,并使成果尽快转化为战斗力和保障力。

2.设立一个高层急救指挥机构 在组织指挥思路上应努力做到“三个结合”,即军民结合,注重加强军民兼用的医疗机构和设施建设;防救结合,注重充分利用大量城防工事,进行防护和隐蔽;点片结合,将军队医疗救治机构进行点状布设,注重起用地方性医疗保障网络,发挥面上的覆盖作用。

3.创建一条安全有效抢救通道 针对战救环境和救治难度,充分掌握情况,广泛利用先进交通工具,建立有效抢救通道,迅速救援,包括医疗救护网络、通讯网络和交通网络,保证这个通道高效运行,要充分发挥有关专家的业务咨询和技术指导作用。远程医学,包括远程医学指导、远程会诊指导等,已用于伤病员的救护(战伤医疗专家系统)。自动化卫勤指挥和先进的通信保障是维护卫勤保障能力的生命线。

4.建立快速战伤分类系统 建立一支高素质的抢救队伍,训练一批自救互救骨干,加强火线抢救工作,加强一线救治研究,改进伤员搬运和后送的方法,加快伤员后送,尽可能缩短受伤至手术的时间,强调提高基本治疗技术是提高特种燃料爆炸致复合伤的战伤救治的最重要问题。

5.药材装备高效机动性 针对特种燃料爆炸致复合伤的致伤机制,研究出急救特效药。医疗救护装备要充分利用高技术成果,研制体积小、多功能、高效、机动,便于不同战伤环境,不同救援条件下使用的装备。

6.坚持科学的救治原则 迅速组织强有力的抢救组进行抢救,加强治疗和护理。野战条件下必须遵循战伤救治原则,严密组织,实行分级救治。积极扩容抗休克,从速做好术前准备,抗休克的同时行紧急剖腹探查术。手术应在简单、安全、快速、有效的原则下进行,彻底清创,修补破裂的脏器或切除已完全失活的组织,早期控制感染等关键性措施。要严防漏诊、误诊,要高度警惕隐匿性损伤。术后须严密观察病情变化,综合治疗(短程大剂量山莨菪碱;地塞米松;抗生素联合正确应用和完全的代谢营养支持)与ICU监测,防止特种燃料爆炸致复合伤病人术后MODS的发生及可能发生的并发症。积极促进机体的修复和愈合,做好后续治疗和康复治疗。


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