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    甲状腺癌

    【概述】

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,占全身恶性肿瘤的1.1%(男性约0.5%,女性约2.0%)。随着地理位置、年龄和性别的不同,甲癌每年的发病率也不同。美国每年约有17 200例甲状腺癌新病例。以年龄为基准的年发病率为55/100万。女性发病率(80/100万),比男性(29/100万)高得多。女男发病比例为3∶1。某些地区是世界上甲癌发病率最高的地区,如夏威夷, 女性发病率为104/100万,男性39/100万。而波兰的发病率为最低,女性为14/100万,男性为4/100万。甲状腺癌在15岁以下儿童比较罕见,女童年发病率约为2.2/100万,男童0.9/100万。甲状腺癌的年发病率随年龄增长而增加,至50~80岁达到高峰,约90~100/100万。甲状腺癌死亡率低,约占所有肿瘤死亡的0.2%,说明大多数甲癌病例预后较好。近年来,甲癌发病率有所上升,但死亡率却在下降。文献报道甲状腺癌5年相对生存率达95%以上,这与甲癌的早期诊断和治疗水平的不断提高有关。

    【病因与发病机制】

甲状腺癌的发病原因和发病机制至今仍不十分清楚,有关因素有:
    1.放射线颈部的放射线外照射可导致甲状腺癌已得到证实。如在儿童时期接受胸腺照射以作为一种预防哮喘的措施,头颈部外照射以治疗颈淋巴结炎和腮腺炎,或用以治疗儿童霍奇金病等情况下,由于甲状腺部位受到照射,经过10~20年,甚至长达50年的随访,发现接受了5~10Gy外照射剂量者有7%~9%发生了甲状腺癌。Winships等收集的562例儿童甲状腺癌,其中80%曾经有放射线照射史。从外照射治疗到做出甲状腺癌诊断的平均时间各地报道不一,约在10~50年之间。人类的生活环境如受到放射性污染也可导致生活在该地区的人群发生甲状腺癌的病例增多,如日本广岛和长崎地区在原子弹爆炸后幸存的人群中发生甲状腺癌的比例比其他地区明显增高,在儿童表现更为突出白俄罗斯地区的切尔诺贝利核电站事故后5年发现儿童甲状腺癌患者达100例以上,仅1991年1年就发生54例,而事故发生前10年中总计才7例。

2. TSH的长期刺激TSH水平长期增高可能导致甲状腺高度增生而诱发肿瘤。TSH可作用于甲状腺滤泡上皮细胞的TSH受体上,使滤泡细胞增生而致癌。长期缺碘所致的地方性甲状腺肿流行区,甲状腺癌的发生率就比其他地区高。此外,凡是能促使甲状腺滤泡细胞生长的因素,如甲状腺腺叶切除、抗甲状腺药物等都可能刺激甲状腺形成癌。

3.遗传因素目前已明确家族性甲状腺髓样癌是常染色体显性遗传性疾病,约占甲状腺髓样癌的20%,其他类型的甲状腺恶性肿瘤绝大多数为散发型,但也有家族遗传性病例报道。

4.致癌基因的作用从20世纪90年代开始,许多学者都在致力于甲状腺癌的致病基因研究。初步的研究结果发现,分化型甲状腺癌与Ras和Gap致癌基因有一定关系,而Ret/MCT致癌基因与髓样癌的发生关系密切。现已证明在各种类型甲癌中有几种不同的致癌基因和至少一种抑癌基因在起作用。研究结果表明,甲状腺癌极可能是由多种基因突变所致。当前提出的一种各种类型甲癌发生的分子生物学事件过程为:TSH受体和GsP-α基因的激活突变刺激甲状腺滤泡细胞生长和功能改变,产生自主功能性滤泡性腺瘤,发生恶性改变的可能性较小。而Ras基因突变,如仅引起甲状腺变异细胞迅速生长,则促进非功能性滤泡性腺瘤形成;如影响Ras受体或诱导端粒酶表达的基因突变则可能导致乳头状癌生长。另一方面,如引起Myc和(或)Fos基因过度表达和突变,则可将滤泡性腺瘤转变为滤泡性腺癌。在乳头状和滤泡状变异细胞系中,P53基因的突变失活可导致高度恶性的低分化性甲状腺癌的生成。

    【诊断要点】

     分型分期

1.分类根据1988年世界卫生组织(WHO)对甲状腺肿瘤的分类,可对甲状腺癌进行如下的临床病理分类:
    ①乳头状癌:约占甲状腺癌60%~75%;
    ②滤泡状癌:约占甲状腺癌10%~15%;
    ③未分化癌:约占甲状腺癌5%~10%;
    ④髓样癌:约占甲状腺癌3%~10%;
    ⑤恶性淋巴瘤;
    ⑥肉瘤:恶性血管内皮细胞瘤;
    ⑦其他原发肿瘤:如鳞状上皮癌、类黏液上皮瘤和黏液腺癌;
    ⑧转移癌。
    其中后4种病理类型少见,临床所见多为前4种病理类型。

2.分期 可根据国际抗癌学会分类(UICC)1997年第5次修订的国际肿瘤疾病分类。
    T原发肿瘤
    Tx 无法对原发肿瘤作出估计
    T0 未发现原发肿瘤
    T1 肿瘤局限于甲状腺,最大直径≤1cm
    T2 肿瘤局限于甲状腺,最大直径>1cm, 但≤4cm
    T1 肿瘤局限于甲状腺,最大直径>4cm
    T4 肿瘤不论大小, 超出甲状腺包膜
    注:以上各项可再分为:①孤立性肿瘤;②多发性肿瘤。

N 区域淋巴结
    Nx 无法对区域淋巴结做出估计
    N0 未发现区域淋巴结转移
    N1 区域淋巴结转移
    N1a 同侧单发或多个颈淋巴结转移
    N1b 双侧,中线或对侧颈或纵隔单个或多个淋巴结转移

M 远处转移
    M 不能确定有无远处转移
    M 无远处转移
    M1 有远处转移

     临床表现

颈前和(或)颈侧区肿块是甲状腺癌的主要临床表现,癌肿局限于甲状腺腺叶内的称为腺内型,浸润至腺叶以外的称为腺外型。前者甲状腺腺叶的肿瘤位于颈前区,大多为位于一侧的孤立实性结节,无明显疼痛,触诊质地坚实,边界不清,随吞咽活动度变小,较大的肿块可感觉到前表面不平。腺外型癌可浸润至甲状腺邻近组织和器官,由于进行性破坏和压迫可产生一系列的继发症状和体征。如侵犯喉返神经可出现声音嘶哑;侵犯颈交感神经链时可产生Horner综合征,表现为:患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等;侵犯压迫气管时可出现呛咳、呼吸困难,肿瘤破入气管腔时产生咯血或大出血;食管受累时可发生吞咽困难。

癌瘤伴有区域淋巴结转移时,可在颈侧区胸锁乳突肌前、后缘触及肿大淋巴结,质韧、无痛、活动度中等。肿大淋巴结可呈孤立性,能活动,亦可融合成一团块而固定不动。更多见的情况为沿颈部淋巴结链的一串淋巴结皆肿大。区域淋巴结转移可在甲状腺肿瘤的同侧,也可在双侧出现,约4%的病例转移至对侧淋巴结。一般认为,对侧颈部淋巴结转移即意味着对侧甲状腺腺体内有癌细胞播散,但也有报道少数病例对侧颈部淋巴结转移而对侧腺体内找不到癌播散的证据。甲状腺乳头状癌常出现区域淋巴结转移,甚至有时为首发表现。据报道,约有50%以上的乳头状癌会出现区域淋巴结转移。甲状腺癌通过血行播散可发生远处转移,如出现骨、肝、肺等远处转移时,可出现相应的临床表现。滤泡状癌早期即可发生血行转移。未分化癌的颈部肿块生长快,病程短,肿块质硬实而固定,常伴有周围组织器官浸润和双侧颈部淋巴结肿大,血行转移亦在早期出现。部分甲状腺癌病例在还不能触及腺内结节时(如微小癌)就可能发生区域淋巴结转移和远处转移。因此,如远处转移病灶未能找到原发病灶时,应注意有无甲状腺癌存在。

髓样癌常有家族史,由于髓样癌来自甲状腺滤泡旁细胞,该细胞又起源于神经鞘的内分泌细胞,即所谓的APUD细胞,因此,肿瘤本身可产生激素类活性物质(5-羟色胺和降钙素)。临床上常可出现腹泻、心悸、面部潮红和血钙降低等表现。此外还可伴其他内分泌腺肿瘤和增生,如嗜铬细胞瘤、肾上腺增生、甲状旁腺增生等。髓样癌患者的血清降钙素浓度比正常人高出4倍以上。

     实验室检查

1.放射性核素检查 放射性核素检查可以明确甲状腺的形态,甲状腺肿块的位置、大小和功能,曾经是诊断甲状腺疾病的常规手段。由于甲状腺具有吸收和浓集碘的功能,放射性核素碘进入人体后,相当多的碘会分布在甲状腺内,根据其浓集度可以显示甲状腺的形态、大小以及甲状腺结节的吸碘功能。常用的制剂有131I和99mTC。

甲状腺内的结节在核素扫描时可表现为热、温、凉和冷四种结节图像。①热结节:甲状腺结节区131I或99mTc的浓度高于周围正常组织;②温结节: 甲状腺结节摄取131I或99mTc后显示的浓度与周围正常的甲状腺组织相似;③凉结节:结节区的吸131I或99mTc功能低于周围正常的甲状腺组织;④冷结节: 结节区的吸131I或99mTc的功能明显低于周围正常甲状腺组织,甚至无吸取核素功能。甲状腺恶性肿瘤的结节可表现为冷、凉或温性结节,以冷结节为常见,约占85%。凉和温结节也不能排除甲状腺癌的可能性,热结节亦有少数可能是癌结节。核素扫描仅能反映结节摄取核素的功能,因此,目前认为其对甲状腺恶性肿瘤的诊断价值是有限的。尽管甲状腺癌的摄碘能力差,核素扫描时常表现为冷结节,但一部分分化型甲癌,尤其是滤泡状癌因有一定的摄碘能力而可表现为凉结节甚至温结节。另外,肿瘤较小时,可能位于甲状腺深面,会被正常的甲状腺组织的显像所覆盖,往往使原本应表现为冷结节的甲状腺肿瘤呈现温或凉结节。甲状腺良性病变的囊性变在核素扫描中常表现为冷结节,因此,结合B超证实表现为“冷结节”的甲状腺肿物为实质性时,有助于恶性肿瘤的诊断。放射性核素扫描用于甲状腺癌的术后复发或转移癌的诊断更为有效,但转移或复发癌的摄碘能力受血中TSH水平的影响。因而在用131I全身扫描前应停用甲状腺素,以刺激TSH的分泌,可提高全身扫描对甲状腺癌复发或转移灶的发现率。

近年来,正电子发射计算机显像系统(PET)的临床应用有助于提高甲状腺癌的诊断水平,PET利用18-氟-氟脱氧葡萄糖(FDG)进行检测,根据甲状腺叶中FDG的吸收而诊断甲状腺肿瘤。

2.超声波检查 B超检查不仅可探测甲状腺肿块的形态、大小和数目,而且更重要的是可确定其为囊性还是实质性,对于甲状腺疾病的诊断有重要意义。甲状腺恶性肿瘤的声像特点是肿块形态和边界不规则,内外回声不均匀,常可见颈侧肿大淋巴结声像。不同类型甲状腺癌的超声声像可有所不同。乳头状癌多无包膜或包膜不完整,肿瘤内囊肿中可有乳头状突起。滤泡状癌一般有完整包膜。未分化癌无包膜,常因肿瘤部分出血、坏死而出现液化暗区或伴钙化。髓样癌多为单发圆形结节,界限清楚,无包膜,可伴有钙化声像。有些临床检查难以发现的甲状腺肿瘤或复发性小结节,B超常能探及,对指导治疗有一定帮助,尤其对于颈部淋巴结的探测往往比临床触诊更为准确。近年来应用于临床的高频超声和彩色多普勒超声,可以显示小血管被肿瘤压迫或包围的征象以及肿瘤内血管生长情况,对于提高甲癌的B超诊断率具有一定帮助。

     影像学检查

3.CT检查 CT片上甲状腺癌呈不规则低密度或等密度影,增强扫描可见明显坏死。如癌肿内有坏死或囊性变则表现为更低密度。CT还可显示甲癌对周围器官组织如食管、气管的侵犯,区域淋巴结的转移情况及上纵隔的转移情况,还可显示癌肿与血管的关系。

4.MRI检查 除可以显示甲状腺的肿物外,还能显示肿瘤与食管、气管、血管的关系以及颈部淋巴结转移情况,并可能辨别肿瘤切除术后甲状腺床内的组织特征,有利于将纤维化与肿瘤复发区分开来。MRI的优点是软组织对比度好,可任意方位断层扫描,无放射性损害。

5.颈部照片 可以了解气管是否受压和移位。部分甲状腺恶性肿瘤内有钙化征象,X线片上可表现为散片云雾状和沙粒状钙化影,皆为乳头状癌的特征。

     其他检查

6.细针抽吸细胞学检查 自1977年Walfish等报道采用针吸活检细胞学检查(aspiration biopsy cytology,ABC)作为甲状腺结节术前常规检查的手段后,世界各地相继开展了此项检查,这是一种安全、痛苦较小、快速、并发症少、诊断准确率较高的诊断方法。目前多采用细针穿刺抽吸细胞学检查(fine needle aspiration cytology, FNAC),操作更为简单、安全,除组织内有轻微出血外,无癌细胞播散及种植危险。约90%左右的病人可以FNAC做出诊断。此法假阳性率极小,假阴性率约为10%,近年,利用B超引导下进行FNAC,更提高了FNAC检查的准确性,使诊断准确率提高到95%以上。

7.甲状腺球蛋白测定(Tg)分化型甲状腺癌(乳头状或滤泡状)及其转移癌患者的血清Tg值可升高,可作为辅助诊断的指标之一。但许多甲状腺疾病如甲状腺功能亢进症、甲状腺炎、甲状腺肿等均可有Tg 值升高,故此项检查对于诊断甲癌不具特异性,但对于治疗后的监护和随访确有一定意义。分化型甲状腺癌局部复发或远处转移时,血清Tg 值明显升高,在甲状腺全部切除并停用甲状腺素4周后测定Tg ,若>10μg/L,应怀疑癌复发或转移,超过30μg/L则几乎可以确定。对于未分化癌和髓样癌测定Tg 值的意义不大。

8.血清降钙素测定对甲状腺髓样癌为高度特异性诊断方法,假阴性率仅0.5%~1.0%,多采用放射免疫法测定。如果降钙素在正常值上限300pg /L以上就有诊断意义,如持续增高,髓样癌的诊断基本可确定。

    【治疗概述】

甲状腺癌的治疗方法有手术、放疗和药物治疗,其中以手术治疗为主。治疗方案应根据肿瘤的病理、分期以及病人的年龄和健康状况等情况而制定。

1.手术治疗手术是公认的治疗甲状腺癌的首选方法。甲状腺癌确诊后如无明显手术禁忌证均应及时行原发病灶和区域淋巴结转移灶的彻底清除。然而对于手术的方式和范围存在较多的争议和不同意见。有人提出,凡是甲状腺癌,均应做全甲状腺切除,不论有无淋巴结转移均应行淋巴结清扫术,也有少数人提出部分或局部切除治疗甲癌。目前无论何种意见,有两点已为大家所接受,即部分和局部切除肿物是不合理的手术方式,应予摒弃;预防性颈淋巴结清扫术并不能提高生存率,临床上发现淋巴结转移再作手术清扫并不影响预后。对于不同病理类型的甲状腺癌应采取不同的手术方式。

(1)乳头状癌:临床上具有恶性程度低、颈部淋巴结转移率高、好发于中青年女性的特点,手术时必须考虑这些因素。是否采取全甲状腺切除,也有不同的意见。主张做全甲状腺切除者认为,甲状腺虽分左、右叶和峡部,但实际上并无明显界限,且肿瘤有腺内播散可能,乳头状癌常表现为多中心性,如残留腺体可能导致病灶残留,而全甲状腺切除术可杜绝这些情况发生。此外,还认为全甲状腺切除术后的局部复发率低于其他手术方式,且可为日后可能出现的远处转移选择核素治疗做好准备。然而较多的人并不赞成采取如此彻底的手术方式,认为采取次全甲状腺次全切除(即病灶侧甲状腺叶次切除,对侧甲状腺叶次全切除,峡部全切除)或患侧叶甲状腺全切除+峡部切除也可达到同样的目的,术后的局部复发率和远处转移率与全甲状腺切除相差不大,但术后并发症明显减少。根据笔者医院资料,经长期随访,甲状腺次全切除或腺叶全切除后对侧的残余腺叶出现复发而需再次手术者仅2%。如果因为有2%的病例可能出现残余腺叶的复发,而对100%的病例采取全甲状腺切除,显然是不够合理的。即使这2%的复发病例,在给予再次手术切除后仍可达根治目的。采取次全甲状腺切除或腺叶全切除,可以避免甲状腺永久性功能低下的后遗症。此外,其他手术并发症如喉返神经损伤和甲状旁腺功能低下的发生率也比全甲状腺切除为低。当然,如已确定双侧腺体内都有甲状腺癌结节时,应作全甲状腺切除术。

对于颈淋巴结肿大并证实为甲状腺癌转移的患者,应进行包括颈部淋巴结清扫术在内的甲状腺癌联合根治手术,对此,国内外的方案都是一致的。传统的区域淋巴结清扫范围为:颈筋膜囊内所有的淋巴结和脂肪组织,胸锁乳突肌,二腹肌,颌下腺,颈内静脉和副神经。术后常出现颈部软组织毁损,锁骨头外翻、肩下垂畸形,面部浮肿及痉挛性肩综合征等后遗症。1967年Bocca提出改良颈部淋巴结清扫术,可完整切除颈筋膜囊内所有淋巴结和脂肪组织,而其他颈部血管、神经和胸锁乳突肌等组织可酌情保留,亦称为功能性颈清扫术。此术式特别适用于分化型甲状腺癌的颈淋巴结清扫。

乳头状癌的颈部淋巴结转移主要集中于颈内静脉周围,尽管有时可能延至后三角,但大部分淋巴结都有包膜,与颈部重要血管和神经无粘连。术中只要仔细把颈内静脉、胸锁乳突肌和副神经表面的筋膜剥离,连同颈筋膜囊内的淋巴结和脂肪组织一并完整剥除,即可达到根治目的。肿瘤一般不会转移至颌下腺,只要将颌下腺包膜剥除,其包膜外颌下区淋巴结也可完整清除。即使不能完整清除颌下区淋巴结,日后此处复发,再做该区域淋巴结清扫,也可达到根治的目的。据笔者医院的资料,甲状腺癌区域淋巴结转移累及颌下区淋巴结的病例不到5%。

少数病例因病情延误或处理不当使病灶广泛累及双侧腺体并转移至双侧颈部淋巴结,原发病灶与转移灶相互融合粘连。对此类患者不应轻易放弃手术,应尽可能争取行全甲状腺切除+双侧颈淋巴结清扫术。如压迫气管致气管狭窄、软化或塌陷,应行气管切开,留置气管套,必要时留置永久性气管套。本院就有数例为广泛侵犯的甲状腺乳头状癌,病变固定,无法切除彻底,患者留置永久性气管套,带瘤生存可超过10年。

在行甲状腺叶全切除时,应十分注意保护喉返神经和甲状旁腺,即使甲癌已浸润喉返神经而不可避免损伤喉返神经时,亦应尽量保护另一侧的喉返神经。术中要完整保留甲状腺后侧包膜内的甲状旁腺,如不得已要切除时,应将其与其他组织分离开再移植到前臂的肌肉内。笔者医院甲状腺外科近10年行甲状腺癌手术近600例,并无一例出现双侧喉返神经损伤及不可逆性甲状旁腺功能低下,说明只要术中细致解剖是可以避免严重并发症发生的。

(2)滤泡状癌:与乳头状癌同是低度恶性癌,早期即可能发生血行转移,约20%的病例可发生淋巴结转移。手术原则与乳头状癌基本相同。由于滤泡状癌和滤泡状腺瘤不易鉴别,B超、放射性核素甚至FNAC都难以鉴别,因此术中发现可疑为癌的肿物,应即时送冷冻切片检查。同时应探查对侧腺体有无可疑肿物,如有则应同时做腺叶切除。滤泡状癌具有吸碘功能,即使发生远处转移,也应将原发病灶和区域淋巴结切除,其远处转移病灶可留待日后行131I治疗。

(3)髓样癌:恶性程度中等,常见区域淋巴结和远处转移。一旦发生颈部淋巴结转移,即可较快浸润到包膜外并累及周围组织。因此,术中如能以冷冻切片确诊为髓样癌,则应作全甲状腺切除,且不论有无触及颈部淋巴结肿大,一律应做选择性颈部淋巴结清扫。伴有嗜铬细胞瘤的患者,在甲状腺手术前首先应处理嗜铬细胞瘤,否则在术中会继发严重高血压而危及生命。

(4)未分化癌:为高度恶性甲状腺癌,大多数病例确诊时病灶已广泛侵犯或已有远处转移,往往难以彻底切除,即使勉强切除,也会很快复发。因此不宜手术治疗。可做活检明确诊断后放弃手术。如为了解除气管压迫,可行气管切开术。但也有一些病例病灶小,侵犯范围小,可积极采取一期根治手术。笔者医院对多例未分化癌行根治手术,术后5年均未见复发。未分化癌不论能否手术,均可进行放射治疗。

2.放射治疗为甲状腺癌的一种辅助治疗手段。
    (1)外放射:各种类型甲癌对外放射的敏感性相差较大。分化好的甲癌敏感性差,而分化差的甲癌敏感性较高,其中以未分化癌对放疗效果最好。因此未分化癌主要以外放射为主要治疗方法。其他类型甲癌对放疗敏感性差,一般临床不主张进行外放射治疗。

(2)内放射:分化型甲癌具有吸碘功能,放射性碘高浓度集中于甲癌组织中,可能起内放射作用,但一般仅适用于复发癌或远处转移不能手术切除的病灶。只要肿瘤内含有功能性的滤泡成分,能显示出吸碘功能,就可用放射性碘治疗。有人用131I治疗作为分化型甲癌的常规治疗,证实与甲状腺素同用可减少甲癌复发率。但如果甲癌病灶及区域转移淋巴结已消除干净,则不必再用内放射治疗。

3.内分泌治疗所有甲状腺癌患者不论手术与否均应长期服用甲状腺素,特别是全甲状腺切除者应终生服用甲状腺素,可以防止甲状腺功能减退和抑制TSH增高。所有甲癌术后的患者服用适量的甲状腺素都可在一定程度上防止癌的复发。国人一般每日使用左旋甲状腺素片100~150μg ,用以维持血中较高的甲状腺激素水平。应根据临床表现、血清T-4、T-3和TSH水平来调节剂量,以保持TSH在低水平而T-4在正常值的高值区内。至于服用的时间,应根据不同患者的不同情况进行安排。如患者停药后仍能维持T-3、T-4在正常水平和TSH在低值水平,则为停药的指征。


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