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    胃癌

    【流行病学】

     流行病学概述

胃癌的发病率最近有所下降,但仍然是最常见的肿瘤之一,我国医学院校尸解资料显示,胃癌的发病率居所有肿瘤的第三位,居消化道肿瘤之首。我国是胃癌的高发地之一,但发病率有明显的地区性差异,西北的青海、宁夏和甘肃发病率最高,华东的上海、江苏、浙江及东北的辽宁和吉林也甚高,华北的山西、内蒙古和河北次之,华南及西南较低。

世界各地胃癌发病率也有明显的地区差异。早年统计认为日本胃癌的死亡率最高,但1988~1991年统计的每10万人口胃癌死亡率的排位已经有所变化(表4)。

胃癌发病率男性较女性为高。发病率和死亡率随年龄增长而升高,男女比例约为2∶1。其好发年龄为50岁以上。

    【病因与发病机制】

对胃癌的病因学和危险因素已做过大量的研究。社会经济状况越低下,胃癌的发病率越高。迄今,尚未能证明某单一因素可以作为胃癌的病因,但下列一些因素与胃癌的发生有较密切的关系。

1.环境因 素日本是胃癌发病率最高的国家之一,而美国是胃癌发病率最低的国家之一。移居美国的第一代日本人的胃癌发病率比日本本土人仅略有降低,但从第二代起则有大幅度的下降,这种现象说明胃癌的发生与环境因素有密切的关系。另外,胃癌发病率在全球范围内国家与国家之间和同一国家内各地区之间的差异也说明了这一点。影响胃癌发病率的环境因素包括生态环境、生活习性、社会经济状况等。

2.饮食因素 饮食习惯与胃癌发生的关系已有较广泛的研究。随着饮食习惯和卫生习惯的改善,胃癌的发病率已有明显的下降,其中以新鲜水果和蔬菜的作用最为明显。盐腌的食物如咸鱼、咸肉、盐腌菜,熏制食物如熏肉、熏鱼、熏肠等均与胃癌的发生有密切关系。这些食物含有硝酸盐和亚硝酸盐,极易转化为致癌的亚硝胺。新鲜水果和蔬菜含丰富维生素C和β胡萝卜素,有抗氧化作用,而且维生素C能防止硝酸盐类物质转化为亚硝酸。

3.幽门螺杆菌感染 幽门螺杆菌感染对胃癌发生的作用越来越受关注。胃癌发病率与幽门螺杆菌感染率有平行关系。在中美洲,几乎所有成人都感染HP,其胃癌发病率高居全球首位。HP感染与肠型胃癌的关系较弥漫型胃癌更密切。胃窦部、底部和体部肿瘤与HP感染的关系密切,而贲门部癌则不然。在英国和美国的加利福尼亚、夏威夷进行的3项对照研究结果显示,HP抗体滴度阳性者胃癌发病危险性增高,这些患者经6~25年的随访,预期的胃癌危险性增高2.9~6倍。

虽然目前仍不明了HP能否产生直接损伤胃上皮的致癌物质,但HP产生几种毒性物质如氨、乙醛能引起胃的慢性炎症和上皮损害。HP与胃癌的关系得到下列事实的强烈支持,即80%的慢性胃炎是HP感染引起,而且如果不治疗,慢性HP感染可致慢性萎缩性胃炎伴上皮化生,这些病变与胃癌发生高度相关。
    

实验证明,HP可引起上皮细胞增生和产生生长调节多肽。这些种物质可导致直接的DNA损伤。业已证明,人类黏膜组织受HP感染后可产生过多的氧化物。通过治疗HP来预防胃癌的试验正在进行中,如果这种关联得到证明且预防是可行的话,估计约有35%~89%的胃癌病例可以通过清除HP而得到预防。

4.腺瘤性息肉 腺瘤性息肉虽然少见,但有可能恶变。腺瘤性息肉多发于50~70岁,症状不明确,体检也很少有阳性发现,多通过X线钡餐检查或在内镜检查中发现。一般估计,其恶变率为20%~100%,如腺瘤大小达到2cm或更大,恶变率更高。带蒂的息肉应做内镜摘除术并行病理检查,广基而直径大于2cm的息肉宜作楔形切除,切除边缘应不含腺瘤组织。多发性腺瘤或多发性复发性腺瘤可做胃次全切除或全胃切除。

5.既往的胃手术史 有证据说明,良性病变做胃切除后,残胃发生胃癌的危险性增加2~6倍。如果将胃切除已将胃窦这个好发的部位做了切除的因素考虑进去,其危险性更大。大部分残胃癌发生在BⅡ式胃切除15~20年之后。

部分胃切除或迷走神经切断后,残胃可能出现HP感染的类似病变兼有慢性萎缩性胃炎。胃切除后引起低酸或无酸,给细胞生长提供了合适的环境,细胞的过度生长可使亚硝酸盐向亚硝胺转变的量增加,经一段时间后,引起组织的异型性增生、肠化生等,最后发生癌变。残胃癌的预后特别恶劣。虽然残胃癌的进展与完整胃的癌肿的进展无本质差别,但残胃癌就诊时多属晚期,且多发生在年纪较大的病人。对于接受过胃切除的病人,术后15年起进行常规X线或内镜检查可能有改善疗效和提高生存率的作用。

6.其他 恶性贫血和Menetrier病与胃癌有一定关系,有人从尸解资料得出结论,约10%的恶性贫血病人将会发生胃癌。但有人质疑这个结论,因为,对138例恶性贫血患者进行了11年的随访,没有1例发生胃癌。Menetrier病的临床表现和X线所见与多发性胃息肉相似,据称约10%的Menetrier病可发生胃癌。大部分Menetrier病人呈现胃酸缺乏状态。

    【病理】

胃腺癌可起源于胃内任何部位的黏膜细胞,早先的报道均称胃窦或幽门区最为常见。但最近有不少文献报道,发生于贲门和食管胃连接部的胃癌比率增高。这是一个很重要的发现,因为胃近侧部癌肿的预后比胃远侧部癌差。10%~15%的胃腺癌呈弥漫型(皮革状胃),小弯部较大弯部常见。目前尚不清楚这种胃近侧部癌比例升高的现象是相对性的还是绝对性的。抽烟者胃近侧部癌发病率增高,但在胃的其他部位,这种倾向不明显。

1965年Lauren将胃癌分为两个亚型,即肠型和弥漫型,这种分类方法并有重要的预后意义,目前仍然在全球使用,肠型胃癌呈腺状结构,与结肠癌较相似,伴有炎症细胞浸润和肠化生。肠型胃癌往往有较长期的癌前病变过程,在胃癌的高发地区较常见。随着地区性胃癌发病率的下降,肠型胃癌减少最明显。弥漫性胃癌由一群细小的相同细胞组成。与肠型胃癌比较,弥漫型胃癌在黏膜内的侵犯更加广泛,炎症浸润不明显,预后较差,而且淋巴结侵犯和腹腔内转移更常见。由于贲门部癌比例的上升,弥漫型癌有增多的趋势。弥漫性胃癌在女性、年轻人和胃癌低发区比较常见。

进展期胃癌的Borrmann分型法是1926年由德国病理学家Borrmann提出的,故名之。该分型为经典的分型法, 基本上能反映胃癌的生物学行为,既简便又实用,为多数学者所乐用(图4)。

Ⅰ型巨块型,占5%~8%,5年生存率为41.7%。
    Ⅱ型局限溃疡型,占30%~40%,癌肿具有明显的溃疡,癌周有环堤,顶缘向外翻,环堤基底与健胃所形成角度不大于90°,基底与健胃界限清楚。5年生存率为35.7%。

Ⅲ型浸润溃疡型,占44%~45%,癌中心有明显溃疡,癌周环堤有明显的浸润性。环堤外缘呈斜坡状,环堤顶缘略向内翻。环堤基底与健胃界限不清楚,其角度大于90°。5年生存率为13.7%。

Ⅳ型弥漫浸润型,占15%,5年生存率为5.4%。
    Ⅴ型 混合型。

根据中国医科大学陈峻青和我们的经验,Ⅲ型病变最为常见,远较上述44%~45%的比例高。胃癌的扩散有多种形式,包括胃壁内的直接扩散和附近淋巴结的转移,也可侵犯邻近组织器官,如肝、胰、横结肠和结肠系膜等。另外,可经门静脉转移至肝,经体循环转移至骨、肺等远处器官。最后,胃浆膜侵犯后可发生腹腔内扩散,包括部分腹膜、卵巢(Krukenberg瘤)及盆底,后者在直肠指诊时可触及肿块。其他转移病灶还包括脐部淋巴结(Sister Mary Joseph淋巴结)和锁骨上淋巴结(Virchow淋巴结),尤以左侧多见。

最近,有关胃癌的分子生物学方面的大量研究证明,分子和染色体改变与胃腺癌的发生和发展有关。关于环境因素与肿瘤抑癌基因及生长因子关系的研究则刚刚起步。抑癌基因p53与胃癌发生、发展的关系的研究已取得了一定进展。p53位于17号染色体短臂(17p13)上,具有11个外显子。p53缺失或错义突变后异常蛋白表达常常与肿瘤转化有关。Sano等发现,68%的胃肿瘤有p53杂合性的丢失,而肿瘤周围胃组织没有p53突变。p53异常、结肠癌突变基因(MCC)及结肠腺瘤样息肉(APC)基因(5q)三种基因的改变与胃癌的发生有关。有报道称,60%的早期黏膜下胃癌病例中发现位于染色体18q的结肠癌缺失(DCC)基因可发生等位基因缺失。

因此,胃癌可发生染色体5q、17p和 18q 的等位基因缺失。另外,在胃癌、Barrett食管炎及胃化生中发现有上皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)、转化生长因子α(TGF-α)基因突变,在胃癌及食管癌中都有TGF-α和EGFR的过度表达,而且在肠型胃癌中的表达高于弥漫型胃癌(93%vs30%)。这些研究表明,在癌前期,EGFR、TGF-α的表达增加和协同表达可能代表着自分泌环节异常,在恶性转化中起重要作用。

已证实在胃腺癌中有癌基因C-erbB-2的表达,恶性转化可能与失去了对该基因的负反馈控制有关。在53%的肠型胃癌、8%的弥漫型胃癌中发现C-erbB-2过度表达,30%的病例中可测到该基因扩增。据推测,在胃癌发生的早期阶段需要有EGFR、C-erbB-2的过度表达,在以后的发展及进展的过程中又有其他突变。因为在胃的化生上皮极少发现p53表达,即使在发育不良上皮也是如此。可以推测EGFR、C-erbB-2过度表达是早期事件,而p53突变在胃癌发生的晚期才发生。

K-sam癌基因,即重组纤维母细胞生长因子受体基因的扩增在未分化癌中比高分化癌多见,同时,纤维母细胞生长因子在胃癌中往往过度表达。关于纤维母细胞生长因子和EGF的相互作用及二者与环境或炎症因素(幽门螺杆菌)的相互作用,尚需进一步研究阐明。
    现将不同分化程度胃癌的基因改变列表如下(表5、6)。

    【诊断要点】

     分型分期

对胃癌进行分期目的是便于胃癌病人的临床管理,便于临床医师总结和相互交流治疗效果,以及对胃癌进行协作性研究,指导医生选择合理的治疗方案,正确判断疗效及预后。为此,分期方法必须简便而科学。由于解剖部位及诊断方法的差别,胃癌有多种分期方法,但均有各自的缺点。近年来,随着胃癌研究的不断深入,尤其对淋巴结转移规律认识的进一步加深,胃癌的临床病理分期得到不断更新改进。现综述如下。

1.TNM分期 许多研究表明,胃癌癌肿浸润深度(T)以及淋巴结转移程度(N)是两个非常重要的预后因素。因此,长期以来,TNM分期是评估疾病程度、判断预后的重要方法。近20多年,关于癌肿浸润胃壁深度的分期(即T分期),三家抗癌组织即国际抗癌联盟(UICC)、美国肿瘤联合会(AJCC)和日本肿瘤协会(JCC)已统一认识:T-1为癌局限于黏膜(M)或黏膜下组织(SM);T2为癌越过SM组织,但局限于固有肌层(MP)或浆膜下组织(SS);T-3为癌越过SS,达到浆膜或穿透浆膜;T-4为癌穿透浆膜,侵及其他脏器。但关于淋巴结转移的分期(即N分期)则仍存在分歧。1987年UICC、AJCC、JCC经协商对胃癌的分期标准进行了修订,其中N分期主要依据转移淋巴结至原发癌的距离加以区分,即N-0为无淋巴结转移,N-1为距原发肿瘤3cm以内的淋巴结有转移,N2为3cm以外的淋巴结有转移(包括第7、8、9、10组)。但通过近10年的临床应用,发现该分期法有不少缺点,如病理科医生很难通过甲醛溶液固定的标本来准确判断淋巴结的位置,而只能是由外科医生手术时判定;另外,各治疗中心和各外科医生淋巴结清扫方法不一,因而具有很多主观性。1997年UICC在此基础上制订出了新的TNM分期(第5版),其主要特点是将胃癌转移淋巴结分级标准以区域淋巴结(1~12组)转移个数的量化指标为依据,分为pN-0(没有淋巴结转移),pN-1(1~6个淋巴结有转移),pN2(7~15个淋巴结有转移),pN-3(15个以上的淋巴结有转移),与1987年的分期法明显不同。日本Katai等回顾性分析了4 362例胃癌病人的资料,对比新TNM分期和口服TNM分期(1987年第4版)与病人预后及反映胃癌生物学行为的病理因素间的相关性,发现新TNM分期中各亚期与预后的一致性较旧版TNM分期更好。韩国Yoo等复习2 108例胃癌资料和德国Roder等复习477例胃癌资料均得出同样结果。因此,新TNM分期是判断胃癌预后更为合理的指标,且更为简单、客观,可重复性好,易于推广应用。具体分期方法见表8。但意大利Manzoni等回顾性分析262例病人资料,认为两种分期均是判断胃癌预后的重要指标。

尽管如此,新TNM分期系统仍未十分完美有下列不足之处:①对于切除淋巴结数目不足15枚的患者难于分期;②切除的淋巴结数目越多,则其阳性淋巴结数目必然越多,因而医生清扫淋巴结的技术及清扫范围均可影响到分期结果;③有报道显示,新TNM分期系统中ⅢB期与Ⅳ期病人5年生存率没有明显差异。1997年韩国Yu等比较了五种胃癌分期方法即UICC的1987年TNM分期、日本胃癌研究会(JGRS)的分期(第12版)、Adachi等建议的依据淋巴结转移水平分期、依据阳性淋巴结数目分期以及依据阳性淋巴结率分期,认为以区域淋巴结的阳性率进行N分期简便并能较好地反映病人的预后,其具体分期方法为:N0—没有淋巴结转移;N1—阳性淋巴结率为1%~25%;N2—阳性淋巴结率25%以上。1998年日本Kodera等复习656例胃癌病人资料,并与新TNM分期对比,也认为N分期采用淋巴结转移率作为参数更好,但其分期方法为:N0—没有淋巴结转移;N1—阳性淋巴结率为1%~20%;N2—阳性淋巴结率21%~60%;N3—阳性淋巴结率60%以上。日本Kato等复习了186例进展期胃癌病人资料,对比了日本胃癌研究会的第12版淋巴结分期、UICC的新版TNM分期、依据日本的n1站阳性淋巴结数目分期的新分期法与预后的相关性,结果认为最后一种分期法最好,其次为UICC的TNM分期。作者认为由于n1站淋巴结位于胃周区域,而且一般的胃切除术易将其切除,因而该法简便、实用、科学,便于推广。其具体分期为:nn0—无淋巴结转移;nn1—n1站有1~3枚阳性淋巴结;nn2—n1站有4~9枚阳性淋巴结;nn3—n1站有9枚以上的阳性淋巴结。

2.日本胃癌的临床病理分期 日本胃癌规约的首版制定于1962年,后经多次修订,1995年出版了第一版英文版胃癌分期(第12版胃癌规约),简称JGC分期。该分期根据肿瘤的部位,将胃周淋巴结分为4站(n1~n4),相应的淋巴结转移程度分为n0~n4,相应的手术方式为D1~D4。日本Hayshi等复习940例胃癌资料,发现按UICC新TNM分期的TNM-pN1期或TNM-pN2期病人组中的JGC-n1与JGC-n2组病人5年生存率没有明显差异,而按JGC分期的JGC-n1组或JGC-n2组中的TNM-pN1与TNM-pN2组病人5年生存率却有明显差异,因而认为新TNM分期在评价胃癌病人预后方面优于JGC分期。

日本Lchikura等复习587例胃癌资料也得出了同样的结论。但日本Fujii等复习1 489例胃癌资料,比较了该两种分期,认为这两种方法各有优点:TNM分期为判断胃癌预后提供了一个很好的指标,而JGC分期中N分期则可指导外科医生进行系统的淋巴结清扫术(如D1、D2等)。

1999年6月日本胃癌学会(改称JGRS)已出版了第13版胃癌规约。该规约制定的胃癌分期与UICC的新TNM分期的不同点在于:①转移淋巴结分期的依据是淋巴结的解剖位置。该版根据肿瘤的部位,将区域淋巴结分为3站(n1~n3),而将超出区域的淋巴结列为远隔转移(M1),去掉n4,相应的分期为n0(无淋巴结转移)、n1(转移的淋巴结限于第1站)、n2(淋巴结转移达第2站)、n3(淋巴结转移达第3站),相应的手术方式也取消了D4的说法。②远处转移描述更详尽,如肝转移分为H0、H1、H-x,腹膜转移又分为P0、P1、P-x;其他远隔转移(指区域以外的淋巴结、皮肤、肺、骨、脑、胸膜等)分为M0、M1、M-x。还增加了对腹腔脱落癌细胞的检测,分为CY0(未见癌细胞)、CY1(找到癌细胞)、CY-x(未做腹脱落癌细胞检查)。其具体分期见表7。

3.其他分期 胃癌的分期除以上几种方法外,还有学者提出胃癌的改良Dukes分期。早在1932年Dukes根据肿瘤浸润深度及是否有淋巴结转移提出了应用于直肠癌的Dukes分期,经过60多年的临床实践Dukes分期已成为判断结直肠癌预后的重要指标之一。1994年Adachi等将其应用于胃癌的分期,提出了胃癌的改良Dukes分期:A期—肿瘤局限于黏膜、黏膜下层及固有肌层;B期—肿瘤浸润浆膜或浆膜下层;Ca期—不论肿瘤浸润深度如何,有1~6枚淋巴结转移;Cb期—不论肿瘤浸润深度如何,有7枚以上淋巴结转移。1999年Adachi等分析273例已行D2或D3手术又无远处转移的胃腺癌资料,发现Dukes分期与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移水平(N1~N3)等密切相关,各期的5年生存率分别为A期98%、B期90%、Ca期75%、Cb期44%,A期与B期、Ca期与Cb期间5年生存率有显著差异,作者认为该法简便科学,不失为一种好的胃癌分期法。

早期胃癌的定义是侵犯黏膜或者是黏膜下的胃癌,而不管其范围大小如何。早期胃癌可能仅有腹部的模糊症状,但也可能在手术切除时已经有淋巴结转移。早期胃癌主要见于胃的远侧端,肉眼形态可分为3种类型:Ⅰ型为隆起型,Ⅱ型为平坦型,Ⅲ型为凹陷型。Ⅱ型又可以分为3个亚型,即稍隆起的Ⅱa型,病变平坦的Ⅱb型和稍凹陷的Ⅱc型,其中Ⅱc型最为常见,虽然这个分型有其主观性,与TNM分期相比没有特别的优点,但对内镜医生和放射科医生具有明显的实际应用价值。早期胃癌在欧洲和北美仅占所有胃癌的5%~10%。早期胃癌的5年生存率在70%~95%,主要影响因素是淋巴结是否转移。

进展期胃癌是指肿瘤侵犯肌层甚至更深的病变,常有远处转移或者是邻近组织器官的播散。在日本,进展期胃癌仅占所有病例的50%,但美国外科学会最近的一项观察报告显示,在美国就诊时80%以上的病例都是进展期胃癌。

     临床表现

早期胃癌的症状是模糊和非特异性的,与良性胃溃疡的症状相似,这种情况易被病人忽略或者用药物治疗而不做进一步的检查,一直到肿瘤生长至足以影响病人的胃功能,或者是胃腔内的通道明显狭窄,或引起明显的出血或潜血检查发现阳性时才引起重视。胃癌的症状千差万别,其中体重下降比较常见,见于20%~60%的病人,腹痛的症状变化范围更大,见于20%~95%的病人,恶心和厌食约见于30%的病人,吞咽困难见于25%的病人。大多数研究证明,体重下降和腹部疼痛是最常见的症状,持续性的腹部疼痛提示病变侵出胃壁,胸骨后或心前区的疼痛提示贲门或者是食管胃连接部的肿瘤,大约10%的病人就诊时有播散性的症状,包括锁骨上或者是盆腔的淋巴结肿大、腹水、黄疸或者是肝大。

     实验室检查

1.实验室检查 常规的实验室检查包括血细胞比容、红细胞计数、肝功能和大便潜血,大部分晚期病人实验室检查可显示贫血,肝转移时有肝功能异常。迄今,尚未有血清或者是胃液的肿瘤标记物能够帮助诊断早期胃癌。

     影像学检查

2.放射学检查 气钡双重造影是一项敏感而经济的检查方法,即便对小的胃癌也是如此,日本的大规模普查即采用56.75g(2盎司)的钡剂吞入后从不同角度完成6~7张X线照相,仅需3~4min。使用这种技术约87%病人可以清楚显示病变,13%需做进一步的检查。进展期胃癌可表现为息肉样肿物突入胃腔、溃疡性龛影或由于弥漫性浸润癌而致胃不能扩张。如有息肉样肿物,诊断多不成疑问,但溃疡性龛影的诊断有时比较困难。恶性溃疡的放射学的特点是龛影的基底的肿物征象,且不超出胃壁的边界,良性溃疡周围黏膜皱襞的形态则相对比较正常,而非放射状对向龛影。恶性溃疡通常大于1cm,其周围由僵硬的胃壁所围绕。在某些情况下,气钡双重造影与内镜检查可以起互补作用,X线对发现胃体壁的某些层面的小病灶作用较大,而胃前壁的小病灶则较易为内镜所发现。随着经验的积累,CT扫描越来越多地用于评估胃癌的诊断。Wanebo等报道,在美国,通过CT扫描进行诊断者占所有胃癌病人的比例已经由1982年的28%上升至1987年的64%,约2/3病人CT诊断提示为胃癌。

胃癌CT扫描的最常见征象是胃壁增厚,病变可表现为局限性、环堤形或弥漫性,胃壁增厚的范围为0.5~4cm,且与肿瘤有无穿透有关。Hada等认为,胃壁增厚超过2cm者病变肯定已经穿透胃壁。随着敏感性的提高,CT扫描已可以提示肝胃韧带、脾或膈肌侵犯,对胃远侧部肿瘤还能提示胰腺、肝十二指肠韧带和胰周淋巴结侵犯,肝、脾、胰和肾上腺的转移也易为CT扫描所发现。

CT在胃癌分期中的作用尚有争议。可以肯定,其准确性不如手术探查,可发生分期过度(overstage)和分期过早(understage)。Sussman等报道一组75例CT分期与手术分期的对照结果,31%病例分期过早,16%分期过度,CT发现局域性淋巴结转移的敏感度为67%,特异性为61%,预测胰腺侵犯的敏感性仅为27%,20例腹腔癌灶仅检出6例。Andaker等报道区域性和远处淋巴结转移的假阴性率为37%。Cook等报道,由于肝、区域性淋巴结和网膜转移的漏诊,31例病人中19例分期过早,有6例CT判断为不可切除的病变手术可以切除。CT发现明显的肝转移、腹腔内广泛播散的病人可以避免除姑息手术之外的手术探查。对于CT征象模糊不清的病例,应该手术探查以求准确分期和手术切除。

3.内镜检查
    内镜检查是目前诊断胃癌最准确的方法。有经验的内镜医生发现非溃疡性甚至是胃炎样的恶性病变并非少见。据美国外科学会报道,内镜对于胃癌的诊断的使用率已从1982年的88%增至1987年的93%,诊断的准确性达87%,如取活检检查,准确率增至94%,细胞学的准确率为75%。

多种方法(细针吸引、灌洗、胃吸引和刷子细胞学)的细胞学诊断阳性率接近100%,内镜活检的准确性有赖于标本获取的总量。溃疡性病变活检时在溃疡隆起的边缘的每一个象限最少取材2次,一般不在溃疡底部取材,因为溃疡底部常发生坏死。

胃癌的内镜征象包括小的扁平状损害到息肉或小溃疡等。进展期胃癌可见典型的溃疡,边缘隆起,中心坏死。进展期肿瘤常有广泛的肿瘤斑块或大的息肉样肿物,皮革状胃的特点是不可扩张的胃。

业已证明,对于直肠或胰头肿瘤,内镜超声是最准确的分期方法。对于胃癌,这种方法也具有高度的准确性,最近的6篇报道显示其对超过700例的肿瘤分期的准确率在81%~92%,分期过度为20%~90%,分期过早为12%~40%。超声内镜的缺点是对微小病变不敏感,对前壁病变的评价较困难,另外,最大的缺点是对淋巴结状态难以预测,诊断的准确性不足70%。

     其他检查

4.其他诊断方法
    如前所述,胃酸缺乏或无酸与胃癌的危险性密切相关,虽然胃酸分析本身不能作为筛选和诊断的方法。但对需进行筛选的高危人群,胃酸分析可用做这些病人的诊断参考。分子生物学作为临床诊断的方法目前尚不成熟。

    【治疗概述】

1.胃癌外科治疗的概况 胃癌外科治疗的历史如果以 Billroth 1881年在维也纳为一位胃癌病人成功施行世界上第一例(BⅠ)胃切除为起点的话,距今已120 年了。20世纪初,胃癌是头号杀手的癌肿(the leading cancer killer)。最近20~30年,胃癌的外科治疗已经获得长足的进步,根治性切除率、早期胃癌比例以及5年生存率明显提高,手术死亡率及并发症发生率明显下降。日本是全球胃癌发病率最高的国家, 其胃癌外科治疗的成就引人注目(表7)。

近一二十年来,我国胃癌的外科诊治疗水平也有了较大的提高(表8)。此外,根治切除的5年生存率也从31.2% 提高到37.7%。取得该进展的主要原因为:①由于对癌前病变认识的深化及内镜技术的普及,早期诊断水平有较大幅度的提高;②手术规范化,包括对手术采取积极态度、改进手术方法、推广D2式手术等。

当然,我国胃癌外科治疗水平与日本比较尚有一定的差距,如早期癌占治疗病例的比例,日本为30%,欧洲为 8.8%,而我国约为 7.5%。标准的胃癌根治术虽然在我国推广,但仍然很不平衡,目前有许多医院仍沿用20世纪50~60年代的手术方式,致使疗效无法明显提高。

2.胃癌外科的一些基本概念
    (1)胃分区(图1):将胃大弯及胃小弯各分为3等份,再连接各对应点,可将胃分为3个区域,即上部(C或U)、中部(M)及下部(A或L)。此外,将胃的横切面划分为4等份,可分为小弯、大弯、前壁、后壁,整个胃横切面则称为全周,分别以大、小、前、后、周表示。

(2)胃引流淋巴结及其分站:胃引流淋巴结的分组为:A.贲门右;B.贲门左;C.胃小弯;D.胃大弯(左群为4s,右群为4d);E.幽门上;F.幽门下;G.胃左动脉旁;H.肝总动脉旁(前表示为8a,后表示为8p);I.腹腔动脉旁;J.脾门;K.脾动脉旁(脾动脉干近侧为11p脾动脉干远侧为11d);L.肝十二指肠韧带内(沿肝动脉为12a,沿门静脉为12p,沿胆管为12b);M.胰头后;N.肠系膜根部(肠系膜动脉旁为14a,肠系膜静脉旁为14v);O.结肠中动脉旁;P.腹主动脉旁;Q.胰前;R.胰下;S.膈肌下;T.食管裂孔部;U.下段食管旁;V.膈肌。不同部位胃癌各站淋巴结的划分方法见表9。

第16组淋巴结(腹主动脉旁淋巴结,paraaortic lymph node)的进一步分组:以膈肌腹主动脉裂孔、腹腔动脉根部上缘、左肾静脉下缘、肠系膜下动脉根部上缘及腹主动脉分叉5处为界,将腹主动脉旁淋巴结进一步分为16a1、16a2、16b1、16b2等4个区。根据前后左右的关系,每个区又可分为腹主动脉外侧组(lateroaortic)、腹主动脉前组(preaortic)、腹主动脉后组(retroaortic)、下腔静脉外侧组(laterocaval)、下腔静脉前组(precaval)、下腔静脉后组etroaortic)、腹主动脉下腔静脉间组(interaorticocaval),这样,第16组淋巴结可进一步分为28组(图8)。临床上较重要的有16a2和16b1区的淋巴结。

(3)胃癌根治手术的几个基本概念
    ①绝对根治与相对根治术:绝对根治术是指淋巴结清除范围超越转移淋巴结一站以上。如胃远侧部癌发生第Ⅰ站 (2、3、4、5 各组)淋巴结转移, 而清除了第Ⅱ站 (1、7、8、9、10各组)淋巴结(D2) 或第Ⅱ、第Ⅲ、第Ⅳ站 (2、10、11、12、13、14、15、16 各组)淋巴结均做了清除 (D3,D4),此时称绝对根治。如果仅清除第Ⅰ站淋巴结(D1),虽然临床上无残存的转移淋巴结,但只能认为是相对根治。此外,R0,R1,R2所代表的意义也与以前的概念完全不同,以前的R代表根治(radical),现在的R代表残留(residual),即R0代表无任何残留,R1代表有微小残留,R2代表有肉眼残留。

②囊外切除法(omentobursectomy):将大网膜自横结肠缘锐性剥离后连同横结肠系膜前叶整块向上剥离,达胰腺下缘后连同胰被膜向上剥离,然后切开肝十二指肠韧带前叶,自肝缘向下剥离并在胰腺上缘汇合,使整个剥离面均位于大小网膜外。胃右、胃左及胃网膜右血管均于网膜外根部结扎,以清除相应的整组淋巴结。

③D手术:此处D是Dissection的简写,D手术可分为D0、D1、D2、D3、D4几种。D0表示第Ⅰ站淋巴结未完全清除,D1表示第Ⅰ站淋巴结完全清除,D2表示第Ⅰ~Ⅱ站淋巴结完全清除,D3表示第Ⅰ~Ⅲ站淋巴结完全清除,D4表示第Ⅰ~Ⅳ站淋巴结完全清除。

④淋巴结廓清:即淋巴结清除术(lymphadenectomy)。

3.胃癌手术几个有争议的问题及其进展
    (1)关于淋巴结廓清问题:
    有些外科医师认为胃癌“根治”手术就是胃大部切除加大网膜切除,再剔除部分肿大的淋巴结,这是非常片面的。事实上,胃癌根治术包括三个要点:①充分切除原发癌肿;②彻底廓清胃周围淋巴结;③完全消灭腹腔内游离癌细胞。标准根治术没有广泛普及固然有技术上的原因,也有思想观念上的原因。长期以来,进展期胃癌的手术切除特别是淋巴结清扫范围意见不一。20世纪90年代以前,大多数日本、韩国、中国及部分欧美作者主张和支持广泛性淋巴结清扫(extended lymph node dissection,ELND),而大多数欧美及南非的作者持怀疑和否定态度,他们的理由是淋巴结廓清不能提高5年生存率,而术后并发症发生率增高。他们认为,日本的研究以非前瞻性、非随机性资料为基础,结论是不可靠的。他们形容ELND是雄心勃勃而获利甚少的手术。南非的Dent评估406例胃癌手术病人,其中43例(11%)符合S0~S2,P0,H0及N0~N1等条件。他比较了D1、D2手术,结果如表10所示。美国明尼苏达大学的Gibersten称广泛切除和LN清扫后,5年生存率从原来的12.2%下降到8.8%。

然而,前瞻性随机性研究的现状又如何呢?迄今,有6~7篇关于D2手术的随机性或(和)前瞻性研究报道。自1993年起,每年有1~2篇有关ELND的前瞻性随机性的研究报道发表,分别来自香港、荷兰、英国和德国,来自荷兰的报道有4篇(其中3篇来自同一医院)。最早对D2手术做出这种研究报告的是南非的 Dent。

其他报道得出了相似的结论,即ELND使并发症增加,死亡率升高,生存率未能提高。这些报道的结论或多或少影响了外科医生开展标准根治术的热情和积极性。

应该看到,这些报道虽属前瞻性和随机性研究,但存在着明显的缺陷。有的病例数不足,有的是多中心研究,参与手术的医生较多,甚至多达七八十人。可以想象,这样一项多中心研究,病例分期、材料收集和手术范围难以标准化,组间差异难以消除,因此,其结论未必可靠。

日本等东方国家文献虽未见有随机性前瞻性的报道,但大量和大宗的回顾性报告均支持ELND。

东西方之间淋巴结廓清的疗效差别是如何造成的?据分析,其原因是东方人体形瘦削,腹腔较浅,胰腺周围、大小网膜等脂肪组织较少,因此手术操作较为方便和彻底。另一方面,心血管、肺、肝、肾和代谢系统严重损害的患者不如西方多见。基于上述原因,东方病人D2手术并发症、死亡率无明显增高。除此之外,我们还应考虑西方D2手术精细程度与东方的差异性。日本Soga报道,其1981~1985年每份胃癌切除标本平均含37.9个淋巴结,许多医院由外科医生解剖淋巴结,D2手术的淋巴结收获数可高达60~100个,另外,癌标本病理切面>100,淋巴结标本切面>3,足见他们对淋巴结的清除是十分认真的,分期的可靠性较强。而南非Dent的报道,D2手术时间仅为2.33±0.7h,就我们的经验而言,即使采用吻合器、缝合器进行胃肠吻合和缝合,在这么短的时间内,完成一台标准的D2手术也是困难的,淋巴结清扫的彻底性也是难以置信的。

近几年来,来自美国、德国、意大利、俄罗斯和奥地利等西方国家的报道虽然仍有少数怀疑和反对的意见,但支持D2作为进展期胃癌的标准根治性手术的报道日渐增多,越来越多作者认识到,只要手术按“日式”标准进行,5年生存率就会有所提高。近年来,国内也有数篇这方面的正面报道,如赵光程等报道112例施行D2、D3手术,5年生存率达58.0%。因此,只要掌握好适应证,除外不可根治的因素(腹膜播散和肝转移),D2手术应该作为进展期胃癌的标准根治术已经得以认同,认真推广这一术式有充分的依据。

对于D2手术,有两点值得一提:
    ①不论肿瘤部位如何,7、8、9三组淋巴结永远属于第Ⅱ站。所以,凡D2手术必须对肝总动脉和腹腔动脉干周围的淋巴结进行认真地清扫。为此,剥离应该在血管外膜和血管鞘之间进行。剥离后,起自腹主动脉的腹腔动脉血管簇包括腹腔动脉干、胃左动脉、肝总动脉、脾动脉起始段应全部裸露,达到既解剖清楚又彻底清除血管周围的淋巴结和其他疏松组织的目的。

②笔者及其他作者的经验证明,第12组淋巴结与第5组淋巴结关系密切,胃远侧部癌的12组淋巴结转移率较高,因此,对这一部位的癌肿,应将肝十二指肠韧带的清扫纳入标准D2的手术常规。要彻底清除肝十二指肠韧带上的淋巴结及脂肪组织,应在十二指肠外侧作Kocher切口,充分游离十二指肠(顺便探查第13组淋巴结,如为D4手术,则Kocher切口为清扫16a2区域的必要步骤),将其向左翻转,以易于清除肝十二指肠韧带后的淋巴结和脂肪组织。韧带前的清除则从肝下缘开始,切开后腹膜,用钝利相结合的方法,将韧带上的淋巴脂肪组织向下剥离,剥离的组织与切除标本连成整块加以切除。此时,肝十二指肠韧带上只剩下3种脉管组织,右前为胆总管及其分支,左前为肝固有动脉和胃、十二指肠动脉及其分支,中后方则为门静脉,真正做到韧带的脉络化。强调剥离肝十二指肠韧带的目的有三:首先,清扫韧带中的第12组淋巴结;其次,使韧带上的血管裸露,易于在根部结扎胃右动脉;第三,由于肝十二指肠韧带上重要解剖结构清晰,可以尽量在远端切断十二指肠球部,以满足切除3~4cm以上的十二指肠的要求。手术结束后,手术医生要亲自解剖手术切除标本,用钢尺测量各种参数,记录癌肿的病理形态。然后,按正常解剖方位摆好标本,对各组淋巴结进行仔细寻找和解剖并送病理检查,务求术后分期尽量准确。

当然,推广规范化的淋巴结清扫术必须掌握适应证及其范围,Ⅰb期以行D2清扫术为宜,Ⅱ、Ⅲ期胃癌应行D2+或D3清扫术,Ⅳ期局限型胃癌仍应争取行扩大淋巴结清扫术。

D4手术不是进展期胃癌的常规标准手术,应根据肿瘤的局部情况和病人的全身情况进行个体化选择,避免滥用。其适应证为:癌浸润深度≥S1;第Ⅱ站有较多淋巴结转移,或第Ⅲ站淋巴结有转移,或第Ⅳ站淋巴结少数转移。D4手术要求对后腹膜进行广泛清扫,将腹腔干及其属支、肠系膜根部血管、腹主动脉和腔静脉全部裸露,手术创面大、难度较高,可发生血管损伤、术后腹腔出血和乳糜腹水等并发症。目前不宜普遍开展,建议先在有条件的医院开展。施行D4手术者应有一定的D2手术经验和血管修补吻合的基本训练,在开展临床应用之前,应先进行大动物实验,熟练掌握上腹部脏器组织特别是血管的解剖,做到胸有成竹。根据笔者40例左右的D4手术经验,只要遵循上述要点进行认真训练,经历了短暂的手术学习曲线(learning curve)之后,D4手术的并发症发生率可以降低到接近D2手术的水平,术后病人的生活质量与淋巴结清扫的范围无关。

(2)全胃切除与消化道重建:
    1881年Billroth和1897年Schlatter为胃癌病人分别施行了首次胃次全切除和全胃切除,胃癌外科治疗的历史已超过一个世纪,最近几十年,胃癌外科治疗又获得了长足的进步,但这一课题仍然有许多问题悬而未决,充满着争论。其中,全胃切除的一些相关问题,如全胃切除的适应证、全胃切除后各种代胃术的价值、姑息性全胃切除的价值和全胃切除合并胰脾切除的问题仍然是近年文献的热门话题。

①全胃切除的的适应证:20世纪50年代初,已有学者提出将全胃切除作为胃癌的常规手术,但由于当时手术死亡率及术后并发症发生率高,而生存率未获得提高而被放弃。近年来由于技术的进步和经验的积累,手术死亡率已下降至5%以下,全胃切除术的地位又日益上升。近10年,胃癌的扩大性手术日见广泛使用,连原来比较保守的欧美国家也是如此。

全胃癌(含皮革胃)、多发性胃癌、胃体癌、胃窦癌侵及胃体、残胃癌和残胃复发癌作为全胃切除的适应证已经获得共识。

对于胃上部癌采用全胃切除还是近端切除,仍有不同的意见。但由于胃上部癌的病人往往就诊较晚,近端胃切除往往达不到根治的目的。据上海瑞金医院分析,贲门胃底癌发生第5组(幽门上)和第6组(幽门下)淋巴结转移者分别为25%和20%,因此不做全胃切除,难以清除全部肿瘤组织。其次,据统计,近端胃切除吻合口瘘致死率高,术后常发生反流性胃炎,且不能改善术后生活质量。Papachristou等证实,对于Ⅰ、Ⅱ期的贲门腺癌,扩大全胃切除术后5 年生存率为83%,而近端胃切除术只有16%。综上所述,胃上部癌的基本术式应该是全胃切除。中国医科大学陈峻青认为,除了胃上部早期小癌和局限型癌、上下径在2~3cm以内而又无淋巴结转移者可做近端胃切除外,其余均应做全胃切除。最近几年,我院的进展期胃上部癌73.3%(22/33)做了全胃切除。但是,据美国文献报道,近端胃癌的发病率有增多的趋势。最近,有人提出要为近端胃切除平反。美国Harrison等比较胃上部癌作近端胃切除和全胃切除的结果,发现两组的平均住院日、死亡率、复发时间和5年生存率均无显著差别。日本的Kitamura等比较82例近端胃切除和150例全胃切除的结果,也发现生存率并无显著差别,作者认为,胃近端切除可以适用于近端胃癌侵犯不超出固有肌层者。

胃远侧半的肿瘤,究竟应做胃次全切除(subtotal gastrectomy,SG)还是全胃切除(total gastrectomy,TG)仍然是争论的热点。欧洲几国62个中心的一项涵盖16 594病例的大规模调查显示,44%的外科医师选用全胃切除治疗Lauren弥漫型胃窦癌。意大利某些作者甚至对肠型胃窦癌也采用这一术式。根据美国外科学会的调查,在美国约19%的胃远侧部癌的病人接受全胃或几乎是全胃的切除。1997年美国国家肿瘤材料分析显示,在6 400例胃癌中,12.3%的胃窦幽门区胃癌病人接受全胃切除,如果连切除邻近器官的病例也列入统计,则这个比例高达40%,比1995年以前略有上升。中山医科大学附属第一医院449例胃癌中,胃远侧半癌共213例,其中做根治性切除者171例(80.3%),其行全胃切除比例为13.5%。

评估肿瘤术式优劣最重要的标准是手术近期并发症、死亡率和远期的生存率。目前大部分有关文献均对TG和SG两种手术的术后并发症和手术死亡率进行了比较。德国的Roder等回顾性比较SG和TG术后的生活质量,发现食管空肠贮袋吻合组的体重下降与胃次全切除组比较没有明显差别,但如果做食管空肠直接吻合,则体重下降明显,但胃次全切除术后病人的主诉较多,对健康的不满也较明显,作者认为可能与BⅡ式胃次全切除术后胃食管反流或全胃切除术后的肠食管反流有关。台湾吴秋文等比较SG和TG后的生活质量,发现Spitzer指数在BⅠ式、BⅡ式胃次全切除与TG Roux-en-Y吻合组分别为9.43、9.23和9.37分,其差别无显著意义。意大利Braga等回顾总结227例远2/3侧胃癌,按术式分为SG组与TG组,结果。TG组5年生存率明显降低,但TG组晚期病例多,如按同级分期比较,则其差别不复存在。意大利另一项有31个机构参与、涵盖624例胃远侧半肿瘤的研究也证明,SG和TG后并发症发生率和手术效果相仿。葡萄牙的Oliveira回顾性总结1987~1996年间共115例胃癌全胃切除的经验,22.3%的病人年龄超过70岁,死亡率为6.1%,并发症率为35.1%,作者认为,胃癌根治性手术并非一定是全胃切除术。实际上,欧洲施行的许多所谓根治性全胃切除并非是根治性手术。但是为了达到根治性切除肿瘤的目的,全胃切除应用频次的增加也是必然的。

就胃肿瘤而言,TG与SG的优缺点比较有待通过随机的临床研究才能得出正确的结论。可惜目前仅有2项治疗胃窦癌的随机性研究比较TG和SG的结果。第一项研究由法国外科研究协会进行,结果显示,2种术式的5年生存率没有显著差异。但此项研究有几个缺点,首先是实际入选病例数较设计入选病例少得多,其次,仅仅比较两种方法,而没有将淋巴结转移数和脾切除等对预后有重要作用的因素考虑进去。第二项是由意大利米兰28所医院进行的随机性多中心研究,结果表明,全胃切除与胃次全切除两组5年生存率无显著差异,生存影响因素(Cox回归分析)包括肿瘤部位、胃壁内扩散、切除范围、切除淋巴结的转移频度,作者认为,两种术式生存率相仿,而胃次全切除后营养和生活质量良好,应作为首选。

②全胃切除后消化道重建:理论上,全胃切除后消化道重建应该符合下列基本原则:形成食物贮库;保持十二指肠食物通道的连续性;防止反流性食管炎;食物贮库向小肠呈梯度排空。20世纪50年代起,许多作者提出各种代胃术,但由于其价值难以评定,手术费时,又有一定的并发症,故没有获得推广。20世纪90年代起,由于全胃切除后食物的摄入量、体重的维持等生活质量指标受到重视,代胃术又成为热门课题。但是,全胃切除后是否应该行贮袋重建?哪一类贮袋最为理想?保持十二指肠食物通道连续性是否必要?到目前为止,诸如此类问题各作者仍然各持己见。表10所列为20世纪90年代以来主张贮袋重建的研究资料,这些研究大部分为回顾性分析,基本上没有进行对照,多数研究的例数较少。

至于贮袋的大小及方式问题,德国的Hoksch做了一项病例数不多的但指标较完善的对照研究,从1995年至1997年,27例胃癌行全胃切除作为入选病例,行D2R0切除,病人分3组:①JIP组(n=8):用一段40cm长的空肠以顺蠕动式间位于食管和十二指肠之间,不做J型贮袋;②JIPP 7cm组(n=10):间位空肠总长度47cm,其中,近端7cm反摺做成J型袋与食管做端侧吻合,其他同①;③JIPP 15cm(n=9)组:间位空肠总长度55cm,J型袋长度为15cm,其他同②。3组病人的UICC肿瘤期相似。术后不同时期用闪烁照相测定,发现贮袋组半排空时间比非贮袋组长,而15cm贮袋组又比7cm贮袋组长,15cm贮袋组体重恢复最理想,进食量化得分最高。作者认为,15cm长的J形贮袋吻合能延长食物通过时间,改善病人营养状况。

与上述研究结果相反,近年北欧和新加坡的前瞻或和随机性的研究(表11)证明,贮袋的作用是不肯定的。

理论上,全胃切除后恢复十二指肠食物生理通道的重要性有许多依据,但恢复十二指肠食物生理通道的实际价值如何,目前对照研究报道很少。德国Fuchs对120例全胃切除胃癌病人进行随机性研究,其中,14例因行单纯Roux-en-Y吻合而被排除,其余106例随机分成2组,不论从手术近期还是远期效果来看,恢复十二指肠食物生理通道的手术并没有明显的优点,3年存活无复发的46例(RYP,n=26;JIP,n=20)其体重恢复、Visick评分和生活质量Spitzer指数均无显著差别。

最近,许多作者对贮袋进行了改良,但这些改良都是局部的,没有太大的实质意义。

(3)姑息性全胃切除的价值:
    1894年,曾施行过2例胃次全切除的Langenbuch曾经预言,完全切除胃在技术上是不可能的。事隔3年,Schlatter在苏黎世成功地为胃癌病人施行了第1例全胃切除。20世纪中叶之前,全胃切除的死亡率很高,该手术仅应用于极少数的特殊病例,直至1943年,全球文献仅有303例全胃切除报道,死亡率高达40%。此后,由于技术的改进,全胃切除死亡率有较大的下降,生存率有所提高,全胃切除的例数才明显的增加。20世纪50年代,有不少作者认为,全胃切除应该是胃癌的首选手术。但与胃次全切除比较,全胃切除并发症和死亡率的增高与生存率的提高并不相称,随着经验的积累,认识的加深,胃癌的手术才日趋合理。虽然胃切除的范围、淋巴结廓清和邻近器官的切除的必要性尚有争议,全胃切除和胃次全切除的适应证已有了基本的共识。但是,长期以来人们对姑息性全胃切除基本上持否定态度,不少作者认为,既然肿瘤不能根治,全胃切除就不可能使病人寿命延长,因此,姑息性的全胃切除是没有价值的,应该摈弃。但是,随着外科技术的发展,这一观念已经受到了挑战,理由如下:

①胃近端癌占所有胃癌的比率上升,全胃切除的需求升高。胃近端癌与胃远端癌的姑息性手术的可行性和选择性有较大的差别。对于不能根治的远侧部胃癌,胃近端往往有健康的胃组织,允许做简单的胃空肠吻合或姑息性的远端胃次全切除,达到缓解梗阻和出血等症状的目的。而位于近侧部不可能做根治性切除的晚期胃癌,姑息性胃部分切除或胃空肠吻合又不可行,只有全胃切除才能切除胃原发癌肿,在这种情况下,外科医生往往不太愿意把全胃切除作为姑息手术来施行。

最近的研究报道显示,胃上部癌的比例呈上升趋势。密西根大学医学中心报道,贲门癌占所有胃癌的比例由1964~1968年的33%上升到1976~1980年的60%。Duke大学报道,1953~1959年20%的胃癌发生在胃近端,1980~1983年此比例上升至40%。Cady等报道,1945年的资料中近端胃癌占20%,而1989年占34%。对于胃上部癌,全胃切除不能作为姑息手术的观点发生改变的原因有下列几点:首先,由于胃近端癌占所有胃癌的比例呈上升趋势,许多外科医生自觉或不自觉地施行了一些姑息性的全胃切除,后来发现,姑息性的全胃切除的效果并非像人们想象的那样差;其次事实上,胃癌特别是胃近端癌病人首次就诊时,大部分已处于不能根治的状态,这也就是胃癌根治术的5年生存率难以超过50%的根本原因,相当一部分病人,临床上判断为根治性切除,实际上是姑息性切除。第三,对于胃上部及贲门部癌,治疗效果不应过分强调长期生存,而姑息治疗往往是治疗的现实目的,手术是实现这一目的的有效手段,手术切除可提供最佳的姑息效果。Wilson报道姑息切除的食管癌和贲门癌病例中,90%可获得正常吞咽。Ellis等报道,切除的死亡率低至1.3%,症状缓解率为82.7%,因此,切除术应当推崇。

②全胃切除的死亡率和并发症率明显下降。衡量一个手术是否成功的标准是安全和有效。过去认为姑息性的全胃切除并不可行,很大程度上是由于全胃切除的死亡率和并发症率高,代价太高。由于现代手术设备、技术的改进,麻醉和监护的完善,以及围手术期营养的有效支持,全胃切除已经成为安全的手术,手术死亡率普遍下降至5%以下,有的医院数百例全胃切除无1例死亡。又由于吻合技术特别是吻合器的广泛使用,吻合口瘘等并发症也明显减少。挪威胃癌研究组报道503例胃癌接受姑息手术,64例行全胃切除,手术死亡率为12%,而姑息性的胃次全切除手术死亡率为18%。全胃切除术后的中位生存期是9个月,姑息性胃次全切除则为5.5个月。全胃切除后1年生存率为43%,2年生存率为17%,而相应数字在胃次全切除组分别为28%和15%。他们认为,全胃切除是有效的姑息手术。

由于人类的平均寿命延长,胃癌患者的平均年龄也有提高,又由于近端胃癌比例升高,因此,老年胃癌病人需做全胃切除者日益增多。在10~20年前,全胃切除病人占胃癌手术的比例在8%~10%之间。目前最少增加2~3倍。由于当时全胃切除死亡率和并发症发生率很高,故许多医院将年龄超过70岁者列为全胃切除的禁忌证。有人报道年龄超过70岁和75岁病人的全胃切除率分别超过20%和25%,但Habu等报道年老的全胃切除死亡率只有8.6%,德国Bittner比较163例年龄超过70岁的和217例小于70岁全胃切除,前者死亡率为3%,后者为0.46%,前者并发症率为33.7%,后者为21.2%,两年龄组死亡和并发症的影响因素为血红蛋白、肺功能、慢性肾功能不全、糖尿病、心电图异常,当这些因素不存在时,两年龄组的死亡率和并发症发生率的显著差别就不复存在。5年的生存率为30%,两年龄组的差别没有显著意义。作者认为全胃切除和根治性的淋巴切除在年老病人仍然是安全的。

③姑息性全胃切除能缓解晚期肿瘤病人的症状,提高病人的生活质量。对于近侧部胃癌、巨大胃癌及远侧向近侧侵犯的胃癌,姑息性部分胃切除和单纯的胃空肠吻合等减状姑息性手术往往无法施行。为了减轻梗阻的症状,可采用更姑息的空肠造口肠内营养法,但喂食性空肠造口的病人生活质量十分低劣。近年,由于人们越来越重视病人包括晚期肿瘤病人的生活质量,姑息性全胃切除问题备受关注。为了提高有限寿命病人的生活质量,近年有人主张采用姑息性的全胃切除术,将严重影响病人生活质量的主要病灶切除,用食管与空肠吻合。

ReMine称全胃切除是不满意姑息性手术,这种观点与Lawrence相同,但ReMine报道的病例仅6例,虽然他相信他的结论需得到更大宗病例的证实。如果认真分析其报道的6例,结果并非完全不满意,全部病例手术后存活,5例在术后1年内死亡,没有病例出现吞咽困难,所有病例能维持营养直至死前短时间内。

阿姆斯特丹的Meijer报道26例姑息性手术,14例行全胃切除,其他12例行胃次全切除。但他没有报道手术的适应证。姑息性全胃切除术后的死亡率是14%,存活病例中,50%病人症状获得良好的改善。Monson 1980~1989年行全胃切除53例,出院的49例中,47例能做生活质量评估,生存质量良好28例(59%),尚可13例(28%),差6例(13%),巨大肿瘤做全胃切除者,58%有良好生存质量,而近端胃癌者为86%,皮革胃者为22%。

伊朗德黑兰的Saidi等1988~1996年对70例不可根治的晚期上中部胃癌行姑息性的全胃切除。浆膜侵出、孤立性腹膜种植、区域性淋巴结转移及中度以下的腹水均不作为排除标准。63例出院病人失访5例,其余58例均能进食流质或半流质食物,没有病人有烧心感,没有病人胸腹严重疼痛持续超过2~4d。无倾倒综合征和反流性食管炎,无持续性或复发性的腹痛、腹泻、反复呕吐等。6例主诉有颈部食物梗阻,临床和钡餐显示吻合口狭窄,其中仅4例需行1~2次的扩张。58例体重能维持出院时体重的正负2~4kg之内。

胃空肠吻合是另一姑息手术。但多数研究显示,与切除比较,其症状减轻不明显,且时间短,而术后并发症并没有减少,认为全胃切除可行时,即使有肉眼肿瘤残留,也可施行。

④姑息性全胃切除能提高生存率。最近有人认为姑息性全胃切除可以延长病人的生存期,饮食营养状况可以得到明显的改善。Boddie等认为全胃切除作为姑息性手术是可取的,但其资料并不能强有力地支持其结论。在报道45例中,包括了全胃切除和食管胃切除病人,以及一些开胸病人,虽然全胃切除的死亡率(18%)略高于胃次全切除病人(14%),仅22%全胃切除病人取得良好的姑息效果,留院存活病人的中位生存期为10.5个月。作者极力推崇全胃切除作为姑息性手术。阿姆斯特丹的Monson 1980~1989年行全胃切除53例,全胃切除后出院病例中,8例(16%)仍生存者的中位生存期为55个月(16~97个月),另41例(84%)死于肿瘤,中位生存期为19个月,13例(24%)生存超过2年。出院病人的生存期为2~96个月。实际生存率的比较显示,全胃切除的指征对病人结果无影响,但浆膜侵犯情况则对生存率有影响。S3病例的生存率也明显低于S1和S2病人。Butler报道27例全胃切除,中位生存期15个月(2~110个月),未纠正的绝对1、2年生存率分别为62%和38%。将I、Ⅱ期4例资料除外后中位生存期为12个月(2~43个月),1、2年生存率为55%和27%。

总而言之,随着全胃切除应用机会的增多,死亡率和并发症发生率的下降,患者术后生存质量日益受到重视,姑息性全胃切除的可行性已经受到许多作者的认同。当然,对于预期寿命不长的晚期病人,例如有大量的腹水、腹腔广泛转移者,姑息性全胃切除不可能获得良好的效果,这些病人不应施行姑息性全胃切除。

(4)关于胰脾切除的问题:
    胃癌本身很少侵犯脾脏,但脾门淋巴结转移时有发生。以前认为,脾门淋巴结转移可能引起肿瘤的进一步播散,因此,凡胃体、胃底及贲门等部位的肿瘤根治术,应将此淋巴结与肿瘤做整块切除,为了达到这一目的,往往将脾脏一并切除。20世纪90年代起,脾的免疫功能被阐明,脾脏不但具有抗感染且有抗肿瘤微小播散的免疫功能。为了降低手术死亡率和提高生存率,近年多数学者认为脾切除不应作为根治性手术的常规。

Wanebo等总结了12 439例胃癌,其中21.2%接受了脾切除。在根治性切除的3 477例中,26.2%病例做了脾切除。脾切除组手术死亡率为9.8%,而非切脾组为8.6%,5年生存率切脾组为20.9%,而非切脾组为31%(P<0.0001)。按分期比较,切脾后,生存期降低在Ⅱ、Ⅲ期最明显。切脾与非切脾组之间的远处转移率也有明显的不同,前者为29%,后者为15.5%。因此他认为,第Ⅱ、Ⅲ期胃癌一般应避免做脾切除,而对于可切除的胃近端进展期胃癌(Ⅳ期),或肿瘤侵犯脾脏、胰腺或脾门有肉眼淋巴结转移者,则有必要做脾切除。

英国Griffith等报道1970~1989年连续施行的195例胃癌根治术,其中76例附加脾切除,119例未做脾切除,切脾组手术死亡率为12%,而非切脾组仅为2.5%(P<0.05)。术后并发症切脾组为41%,而非切脾组为14%(P<0.01),切脾组累积5年生存率为45%,而非切脾组为71%(P<0.01)。作者指出脾切除对病人并无裨益,胃癌根治术常规做脾切除的原则应予以放弃。

切除胰腺上缘的淋巴结是胃癌根治术中的基本组成部分,为了清除脾动脉周围的淋巴结,也往往需要切除胰腺的远侧部,但胰腺切除可发生胰瘘、膈下脓肿和术后糖尿病等并发症。为了避免这些并发症,1979年,Maruyama倡用一种新方式,即保留胰腺的胃癌根治术。胃的淋巴管并不是引流进入胰实质。手术中可以不必切除胰腺和脾静脉而将脾、脾动脉和脂肪结缔组织包括淋巴结完全切除,保留胰横动脉可满足胰腺的血液供应,这种保留胰腺的手术可以防止糖尿病的发生。Maruyama等采用这种方式进行了299例胃癌全胃切除术,手术死亡率为0.3%,住院死亡率为1.6%,手术并发症率为19.6%,Ⅱ期病人的累积5年生存率为70.5%,Ⅲ期病人为54.1%,这些疗效优于切除胰腺者。

日本Kodera等回顾性总结1978年1月~1993年12月224例D2切除术,其中脾切除129例,胰脾切除38例,未切胰脾者57例,其5年生存率分别为74%、59%和91%。在Ⅱ、Ⅲ期或N1和N2的病人,胰脾切除不仅不能提高生存率,且吻合口瘘发生率升高,住院时间延长,他们指出不应将胰脾切除作为D2的常规手术,胰脾切除只适用于胰腺受肿瘤直接侵犯的病人。

日本Kyoto Prefectural大学1969~1996年共行全胃切除加胰脾切除(TG+PS)190例,全胃切除加脾切除(TG+S)206例。回顾分析发现两组病人生存率无差别,死亡率相近,但TG+PS组并发症发生率较TG+S组高。6例有胰腺直接侵犯或脾动脉周围淋巴结转移者生存已超过5年。作者认为,由于附加到全胃切除的胰脾切除并不能提高胃癌病人的生存率,故不应再作为常规应用。

中山医科大学附属第一医院回顾性分析1994年1月~1998年12月收治的84例胃癌患者行全胃切除的临床情况,对于进展期胃癌,常规行全胃切除附加胰脾切除虽然不会增加手术并发症,但附加胰脾切除非但不能提高反而降低患者术后生存率。因此,附加胰脾切除的全胃切除应该严格掌握指征,防止滥用。

脾切除的指征为:①胃近端进展期胃癌(Ⅳ期);②肿瘤直接侵犯脾脏;③胰腺或脾门有肉眼淋巴结转移;④术中损伤脾脏而修补失败时。

(5)早期胃癌保功能手术:
    胃癌的手术包括胃及其周围器官的切除和广泛的淋巴结清扫。由于胃癌淋巴结转移的早期性和生物学特性上的跳跃性,淋巴结清扫的原则除极少数早期胃癌外,几乎适用于所有能做根治手术的病例。但组织器官的切除应根据分期的早晚进行个体化的手术治疗,既不能一味追求良好的生活质量而牺牲肿瘤的根治原则,导致肿瘤的早期复发和生存率的降低,也不能一味追求根治的彻底性而无限扩大组织器官的切除范围,否则,将“无辜的”器官切除,可导致消化、免疫及内分泌功能障碍,病人生活质量下降。手术应在保证根治的前提下尽量保留组织器官的功能。保功能手术不仅适用于早期胃癌,也适用于能做根治手术的进展期胃癌。外科医生面对胃癌病人应该考虑下列问题:胃本身切除多少为宜?能否保留有重要功能的幽门? 能否保留支配有关部位的迷走神经?如做胃次全切除,应该用BⅠ式还是用BⅡ式胃空肠吻合?如做全胃切除,如何选择重建方式?是否应该切除胰腺或脾脏等周边组织器官?

①内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR):早期胃癌即使是黏膜癌或黏膜下癌,均有可能发生淋巴结转移,因此,多数人主张做标准的淋巴结清扫。因此,EMR应该严格掌握手术适应证。日本Hiki通过研究认为隆起型早期胃癌直径<20mm和凹陷型早期胃癌直径<10mm可作为EMR的适应证。

②腹腔镜切除术(laparoscopic surgery):该法包括用病变提吊法进行胃的楔形切除或腹腔镜下胃内黏膜切除术。日本的Ohgami等建议的适应证如下:黏膜癌;隆起型癌<25mm者;平坦型癌<15mm且没有溃疡者。自1992年3月以来,他用上述方法治疗早期胃癌40例,均取得足够的切除边缘,仅1例因淋巴结转移,1个月后再用腹腔镜行胃切除及淋巴结清扫术。③保留迷走神经的D2手术(vagus-saving D2 procedure,VSD2):为了提高接受淋巴结清扫的早期胃癌病人的生活质量,日本Miwa等1991年提倡用这一手术,此手术除D2淋巴结清扫外,保留迷走神经的肝支和腹腔支,1991~1994年共39例病人接受VSD2手术,无手术死亡,无复发,术后腹泻发生率为3%,术后体重保持比较满意,胆石发生率(3%)也比单纯保留迷走神经肝支组低(13%)。

④保留幽门的胃切除术(pyloyus preserving gastrerctomy, PPG):在日本,治疗早期胃癌大部分采用广泛的胃切除和D2淋巴结清扫术。由于早期胃癌的比例日渐增高,也有作者采用某些限止性手术以提高术后的生活质量。其中,PPG是较常用的一种术式。PPG是Maki等在1967年报道的术式,原用于治疗胃的良性病变如胃溃疡等。在日本,已有多位作者将此术式用于治疗早期胃癌。PPG与传统的胃次全切除比较有几处不同:保留1.5cm长的幽门管;保留迷走神经肝支及其幽门支;幽门上淋巴结不予清除。PPG的主要优点有:大大减少或避免了传统胃切除所致的倾倒综合征;避免了十二指肠反流对胃黏膜及吻合口的损害;由于保留了迷走神经肝支,胃切除术后的胆囊结石发生率大大降低。活性炭注射的实验研究显示,胃中部癌的转移较少涉及幽门上淋巴结。Kodama 等对154例早期胃癌的临床研究证实,没有1例发生幽门上淋巴结转移。一般来说,PPG的适应证如下:术前诊断为黏膜癌且没有证据显示淋巴结转移者;胃远侧部癌,病变最大径<20mm,而外观呈隆起型或隆起平坦型和平坦型病变最大径<10mm 者;隆起型胃中部癌最大径<10mm,隆起平坦型或平坦型最大径<20mm 者。

迷走神经幽门支的作用尚未完全明了。有作者采用PPG D2术清扫幽门上淋巴结,切除迷走神经幽门支,有报道称,这种不保留神经的PPG术后状况仍然较传统的远端胃切除术佳。日本Isozaki等比较PPG与传统的远端胃切除(CDG),手术后/前体重比率PPG(n=15)为0.99,而CDG为0.92,PPG术后腹部症状较少,胃排空减慢,胆囊收缩较佳,胃镜检查发现黏膜异常者较少见。

Sawai等通过血管造影了解幽门下动脉的解剖变异,采取不同水平的血管结扎切断,进行根治性的淋巴结清扫,以PPG手术治疗胃中部早期癌25例,没有手术死亡,并发症发生率很低。

综合治疗:
    众所周知,胃癌的治疗应首选手术治疗,但我国胃癌总的手术切除率为49.7%~76.9%,即使早期胃癌,仍有2%~5%的患者有淋巴结转移。对失去手术切除时机或无法进行根治手术,或手术后复发或(和)转移,以及发生残胃癌者都需进行化疗。更有学者建议,对所有胃癌患者无论采取何种治疗方法,均应辅助化疗。

20世纪70年代以前,胃癌的化疗多采用单一化疗,而其后逐渐趋向采用联合化疗。按照胃癌细胞动力学和不同药物的作用设计联合化疗方案,以期产生最大协同作用,减轻毒副反应,获得更宽的抗癌谱。在联合化疗方案中,一般应包括两类作用机制不同的药物,常应用周期性非特异性药物与作用于不同时相的周期性特异性药物配合,周期非特异性药物多主张在最大耐受剂量下,间断大剂量给药,而周期特异性药物多提倡小剂量给药。现已逐渐形成以氟尿嘧啶(5-FU)或同类衍生物为基础的联合化疗,5-FU是时间依赖性代谢药,持续静滴明显优于常规输注或快速输注。由于化疗药物的严重毒性,许多病人不能耐受强烈化疗,所以现在正努力开发新的化疗药,以使其毒副作用更低而疗效更强。喜树碱是从我国植物中提取的一种化合物,证明对恶性肿瘤有一定疗效,但毒副反应严重,尤其是出血性膀胱炎限制了其作用,10-羟基喜树碱是喜树碱衍生物,其抗癌谱宽,而毒副反应低。最近日本学者研究开发的CPT-11是10-羟基喜树碱的衍生物,以前作为转移的结直肠癌的二线用药,现研究发现它还可作为进展期胃癌的一线或二线用药,其单一化疗的疗效达18%~43%,在与其他化疗药联合应用时,发现CPT-11与顺铂的联合应用效果最好,疗效可达48%~59%。日本Kume更报道一例进展期胃癌术前应用CPT-11化疗,方案为CPT-11 30mg(m2d)第1、8天静推,同时CDDP 5mg/(m2d) 和5-FU 350mg/(m2d)静滴2周,副作用有轻度恶心、呕吐,化疗后手术病理活检发现胃和区域淋巴结的癌细胞完全消失。由于化疗药的非特异性毒性常杀伤大量正常细胞,所以定位于肿瘤部位的化疗成为研究方向之一。由于胃肿瘤表面广泛表达bombesin/促胃液素受体,美国Schally利用bombesin/促胃液素受体拮抗剂作为分子载体携带化疗药物,能达到定点化疗的目的。

胃癌术前化疗可杀灭血液中癌细胞及手术区域外的微小转移灶,并可预防手术造成的播散,增加手术切除率,但有增加手术并发症、抑制机体免疫功能、影响伤口愈合,易造成感染等缺点。目前在国内有关的前瞻性研究不多,需进一步观察以肯定疗效。

由于肿瘤主体被手术切除后,体内肿瘤负荷大为减少,处于G0期的癌细胞进入细胞周期,使瘤体倍增时间明显缩短。统计学未能证明早期胃癌辅助化疗能提高其生存率,而鉴于化疗的严重毒性,一般不主张化疗。一旦侵犯浅肌层则均需辅助化疗。以往过分担心化疗的毒副作用和对伤口愈合的影响,化疗常在术后4~6周开始,现发现术后胃癌倍增时间约为40~60d,而且术后纤维结缔组织短期内即包裹癌细胞,用药越晚,癌细胞越不易杀灭,所以主张化疗应在手术后当天即开始,由于化疗药杀伤细胞遵循一级杀伤动力学规律,用药剂量宜大,以期尽早杀灭残存癌细胞。

对于姑息切除、不能切除及术后复发胃癌的化疗,德国科学家研究出新的化疗方案即EAP和ELF方案。EAP方案:第1、7天静注阿霉素20mg/m2,第2、8天静注顺铂40mg/m2、第4、5、6天静注依托泊苷(Vp16)120mg/m2,每3~4周重复一次,最多6个疗程,对中晚期胃癌疗效显著。而ELF方案联用Vp-16、5-FU和甲酰四氢叶酸,其毒性低,易被接受,适用于高龄及有其他并发症的患者。

探讨新的用药途径是胃癌化疗的另一努力方向,目前对进展期胃癌强调术后早期腹腔内化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC)。研究表明,EPIC能清除腹腔内游离癌细胞及微小癌灶,预防腹腔内复发。日本有研究发现,Ⅲ期胃癌手术后应用EPIC 5年生存率达49.1%,明显优于对照组(18.4%)。在EPIC基础上发展起来的腹腔内温热灌注化疗(intraperitoneal hyperthermic perfusion,IPHP)和持续腹腔内温热灌注化疗(continuous hyperthermic peritoneal perfusion ,CHPP)使胃癌根治术的复发率进一步下降,生存率进一步提高。日本Hirose报道32例胃癌根治术行预防性或治疗性CHPP的患者,与单纯手术组相比,腹膜复发率下降,5年生存率提高,中位生存期明显延长,另外Yonenura对106例进展期胃癌伴腹膜转移者进行分析发现,手术后尽可能切除腹膜转移灶同时行CHPP组疗效最好,而手术后行CHPP组次之,术后系统化疗和单纯手术组稍差。CHPP疗效与基因表达也有关系。Ikeguchi研究发现,p21基因表达阳性病例用CHPP后5年生存率明显升高,而p21阴性者则无明显区别。淋巴结是胃癌术后复发并导致患者死亡的重要原因,但常规的全身给药不能集中于胃周淋巴结,且化疗药较高的血药浓度可产生严重毒副作用,目前通过改进用药途径及改变药动学可提高胃周淋巴结组织中化疗药的浓度,以提高疗效,减轻毒副反应。最近已开始应用的淋巴化疗(lymph node-targeted chemotherapy)正越来越受到重视,术前胃镜下癌周胃黏膜下给药、癌肿内给药以及术中局部动脉内给药,可提高胃癌淋巴化疗的效果。现已研制出多种药物载体,以尽可能使局部化疗药经淋巴管吸收,增加淋巴组织的化疗药浓度。

对胃癌患者免疫功能状况的研究发现,其细胞免疫功能显著降低,而单用免疫疗法对胃癌的疗效又十分有限,对中晚期胃癌的综合治疗中免疫化疗将起重要作用,应用免疫调节剂和生物反应调节剂可增强病人免疫功能,并使休眠期的肿瘤细胞进入细胞周期进行分裂,从而增加化疗的效果。尽管胃癌细胞对化疗药物不甚敏感,但随着技术的进步和科研工作的深入,新型化疗药的不断开发,化疗方案的改善以及用药途径的更趋合理,定可达到增加疗效,减少毒副反应的目的。胃癌的辅助化疗在综合治疗中正扮演越来越重要的角色,根据胃癌患者的具体情况和不同时机,选择不同的化疗方案和给药途径,结合药物的毒副反应等进行必要的调整,可达到最佳的治疗效果,以延长病人的生存时间及改善生存质量。


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