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    糖尿病

    【概述】

糖尿病是一组以胰岛素抵抗及(或)胰岛素分泌缺陷为基本病理改变所引起的以高血糖为主要临床特征的慢性内分泌代谢性疾病。糖代谢异常以及同时伴发的蛋白质、脂肪、电解质代谢异常,凝血机制异常、氧化应激异常等慢性代谢紊乱可导致多种脏器的慢性损害,出现大血管病变和微血管病变、神经病变。随着生活方式的改变,糖尿病在我国的发病率逐年递增,已经成为严重影响生活质量和预期寿命的常见病、多发病,糖尿病慢性并发症的防治是糖尿病治疗的重要内容之一。

    【病因与发病机制】

一、1型糖尿病
    免疫介导性的1型糖尿病,目前认为与遗传因素、环境因素及免疫机制有关。其发病机制可能是:在一定遗传基础上,由于病毒、化学毒物、药物等致少量β细胞损伤,释放胰岛自身抗原,胰岛自身抗原激活CD4和CD8T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等对胰岛的浸润引起的胰岛炎,选择性的损伤胰岛β细胞,致胰岛素分泌下降或缺乏。T淋巴细胞在1型糖尿病的发生、发展中起主要的作用,而胰岛自身抗体可能是β细胞损伤的结果。

(一)遗传因素
    遗传对1型糖尿病的发病有一定作用。对1型糖尿病单卵双胞长期追踪,发生糖尿病的双胞一致率可达50%。然而,从父母到子女的垂直传递率却很低,如双亲中一人患1型糖尿病,其子女患病的风险率仅为2%~5%。

遗传学研究显示1型糖尿病是多基因、多因素共同作用的结果。全基因组扫描确认由HLA关联分析检出IDDM1是1型糖尿病易患性的主基因,IDDM1位点实际并非单一位点,它包含HLA区域与1型糖尿病关联的一组连锁位点,主要是DRB1、DQA1和DQB1,有人甚至把HLAⅡ类抗原受体基因也包括在内。与1型糖尿病关联的DRB1、DQA1、DQB1基因,它们的易感或保护效应显示强弱的等级之差。IDDM1关联是DRB1、DQA1、DQB1的综合效应,关联效应在不同人群中是一致的,其差异由连锁不平衡和(或)DQαβ反位互补现象所致,HLAⅡ类易感基因频率及其连锁不平衡性在一定程度上导致不同人群之间1型糖尿病发病率的差异。

近年来研究者还发现了除HLA基因之外的约20个与1型糖尿病关联的易感位点,依次命名为IDDM2~18,有的位点目前尚需重复验证。目前认为除IDDM1外其他关联易感基因的作用都是微弱的(表1)。



(二)环境因素
    与1型糖尿病发病有关的环境因素主要有病毒感染、化学物质及饮食因素等,以病毒感染最重要。

1.病毒感染 已发现腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒等与1型糖尿病发病有关,其机制目前尚不清楚,可能是病毒诱导细胞溶解,直接破坏胰岛β细胞;也可能是通过引起胰岛的炎症反应,诱发β细胞的自身免疫反应破坏β细胞。目前研究认为,病毒感染主要是通过诱发β细胞的自身免疫反应而致病的,在其中可能有遗传因素参与,使胰岛β细胞或免疫系统易受病毒侵袭或使免疫系统对病毒感染产生异常免疫应答反应。

2.化学物质 对胰岛β细胞有毒性作用的化学物质或药物(如四氧嘧啶、链脲酶素、vacor等)侵入胰岛β细胞,导致β细胞破坏,如β细胞表面存在1型糖尿病的易感基因,β细胞就可成为抗原呈递细胞,诱发自身免疫反应,导致选择性的β细胞损伤和糖尿病。由于这些化学物品在日常生活中很难接触到,所以不大可能是人类1型糖尿病的主要环境因素。

3.饮食因素 有报道以牛奶喂养的婴儿以后发生1型糖尿病的风险高,有人认为牛奶蛋白与胰岛β细胞表面某些抗原相似有关。“分子模拟机制”(molecular mimicry)认为,当抗原决定簇相似而又不完全相同时,能诱发交叉免疫反应,破坏免疫耐受性,激发自身免疫反应,甚至产生自身免疫性疾病,牛奶蛋白可能具有抗原挑逗性,引发自身免疫反应使胰岛β细胞受损害而致病。

(三)自身免疫
    细胞免疫在1型糖尿病发病机制中发挥着重要的作用,其特征表现为CD4和CD8T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞对胰岛的浸润引起的胰岛炎,选择性的胰岛β细胞损伤,致胰岛素分泌下降或缺乏。T淋巴细胞在1型糖尿病的病理过程中起重要作用。

1.细胞免疫在1型糖尿病发生中的作用
    (1)CD4T淋巴细胞的作用:
    根据CD4T淋巴细胞分泌细胞因子的不同,分为辅助性T细胞Th1和Th2亚群。Th1-T细胞分泌白细胞介素(IL)-1、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、β。Th2-T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。

T辅助细胞(Th)1细胞介导细胞免疫、细胞毒性T细胞(CTL)和巨噬细胞活化以及迟发型超敏反应;Th2细胞介导体液免疫、B淋巴细胞和嗜酸性细胞活化以及IgE的生成。Th1细胞促进1型糖尿病的发生,而Th2细胞与之相反,对胰岛细胞具有保护作用。

Th1细胞和Th2细胞对细胞免疫和体液免疫的调节是通过其分泌的细胞因子实现的。调控这两个T细胞亚群的细胞因子以双向调节的形式存在,即提高Th2反应的细胞因子同时抑制Th1反应,反之亦然。1型糖尿病患者体内Th1细胞产生大量的IFN-γ,对1型糖尿病发病极其重要。有报道称注射IFN-γ单克隆抗体可使NOD鼠体内的T细胞反应性从Th1转向Th2,其脾细胞表达更多的ThⅡ型细胞因子,能有效阻止NOD鼠发展为1型糖尿病。还有研究表明TNF-α能促进CD4、CD8T细胞在胰岛聚集。IL-4、IL-10可下调抗原提呈细胞、抑制Th1细胞增生,抑制IL-1、TNF-α和其他一些炎症细胞因子如IL-6、IL-8的产生和功能。目前认为IL-1β、IFN-γ、IL-6可能参与了1型糖尿病的发病过程。IL-6产生过多,可促进B淋巴细胞分化,产生免疫球蛋白,也可促进杀伤性T细胞克隆的过度激活,从而加重了1型糖尿病的进程。

(2)CD8T淋巴细胞的作用:
    有研究表明CD8T淋巴细胞在1型糖尿病的起病阶段有重要的作用,而且是最终的效应细胞。目前这方面的研究较少,主要的研究来源于对NODβ2m null 2-microglobulin null )鼠的研究,这种鼠主要组织相容性复合物(MHC)-Ⅰ类分子表达很低,较少形成CD8T淋巴细胞,因而不发生胰岛炎或1型糖尿病。当1型糖尿病患者的脾细胞被转移到NODβ2m null 鼠时,则发生1型糖尿病,说明一旦细胞被激活,NODβ2m null 鼠胰岛可被当作靶器官。另外,实验证明将抗CD8抗体注入NOD鼠体内,前5周能完全阻止胰岛炎和1型糖尿病的发生。这表明CD4T淋巴细胞在1型糖尿病起始阶段有重要作用,而且NOD鼠β细胞MHC-Ⅰ类分子表达对CD8T淋巴细胞触发自身免疫过程是必要的。

实验证明NOD鼠的CD4T淋巴细胞转移给NOD-SCID(severe combined immunodeficiency)小鼠,则在CD8T淋巴细胞存在时方可转移疾病,如果只转移CD8T淋巴细胞,也不能使小鼠发生1型糖尿病。有实验表明:当两类细胞同时存在时,它们对胰岛或未知胰岛抗原有反应,不需别的细胞参与即可转移1型糖尿病。这表明CD8T淋巴细胞与CD4T淋巴细胞在1型糖尿病的发病中起协同作用。另有实验证明CD8T淋巴细胞浸润靶组织需CD4T淋巴细胞分泌的炎性细胞因子参与。

(3)细胞免疫介导的β细胞破坏:
    CD8T淋巴细胞通过分泌穿孔素和颗粒酶完成细胞毒功能,导致β细胞破坏。有实验将表达LCMV-GP (lymphocytic choriomeningitis virusglycoprotein)的转基因鼠与穿孔素缺乏鼠杂交,该鼠未发生1型糖尿病,证实了CD8T淋巴细胞的细胞毒作用。另有研究表明CD4或CD8T淋巴细胞通过增加细胞因子IFN-γ、IL-10的分泌,减少IL-4、TNF-α分泌而致β细胞破坏。

胰岛β细胞死亡的主要机制是凋亡,Fas/FasL相互作用非常重要。Fas在一些组织中有丰富的表达,FasL则在激活的T淋巴细胞上表达。细胞毒T细胞杀伤靶细胞的主要途径是Fas/FasL和穿孔素/颗粒酶。缺乏穿孔素的转基因NOD小鼠虽然可以表达Fas,可发生严重的胰岛炎,却很少发展为糖尿病,而缺乏Fas的转基因NOD-1pr/1pr小鼠尽管表达穿孔素却不会发展成胰岛炎或糖尿病,这提示糖尿病的发生中Fas/FasL和穿孔素都起作用。β细胞不表达Fas,当CD4、CD8T淋巴细胞大量浸润,产生炎症因子如IFN-γ等使胰岛Fas表达上调,而CD4T淋巴细胞可表达FasL,当CD8T淋巴细胞在识别表达Fas的β细胞后即表达FasL,通过Fas/FasL相互作用选择性地破坏β细胞。

2.胰岛自身抗体在1型糖尿病发生中的作用 
    1型糖尿病患者血清中可检出多种针对胰岛细胞及其细胞成分的自身抗体,如胰岛细胞抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素抗体(IAA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)等,是胰岛β细胞损伤和自身免疫的标志。

(1)胰岛细胞抗体(ICA):
    1974年,Bottazo在伴有多发性内分泌疾病的糖尿病患者血清中首先发现了ICA,这一发现为1型糖尿病自身免疫发病机制提供了直接证据。正常人群阳性者为0.1%~0.2%,新发现的1型糖尿病中,ICA阳性率平均为70%左右,后随病程延长而降低,5年后降至5%~10%,可能与抗原刺激减少有关。ICA是针对胰岛细胞的细胞浆成分的抗体,可直接攻击多种胰岛抗原,是1型糖尿病胰岛细胞破坏的标志。ICA是预判断将来是否发生1型糖尿病的最敏感的自身抗体标志物。

(2)谷氨酸脱羧酶抗体(GADA):
    1990年,Beakkeskov等首次证明GAD是1型糖尿病的自身抗原。GADA可于发病前10年测出,且呈高滴度持续存在。在诊断后的10~20年仍可测出抗体,仅滴度有所下降。GADA可在产生1型糖尿病很久以前产生,故GADA的测定可能替代ICA而视为最主要的1型糖尿病筛选预测标志。高滴度的GADA转变为1型糖尿病的速率较低滴度者慢,可能是因为高滴度GADA激发了免疫系统,但相对而言,并不激发细胞免疫系统。

(3)胰岛素抗体(IAA):
    在5岁以前发生的1型糖尿病IAA阳性率50%,IAA直接攻击胰岛素分子,而且不能与机体对外源性胰岛素所产生的抗体相区分。IAA滴度随发病年龄的增加而迅速下降,因此它对于预测糖尿病的早期发生有重要意义。

(4)IA-2Ab、IA-2βAb:
    综合文献报道,IA-2Ab存在于60%~80%的新诊断1型DM患者中,在DM前期个体中阳性率40%~60%,IA-2βAb在1型DM新诊患者中的出现率较IA-2Ab稍低,45%~60%。IA-2Ab水平与IA-2βAb水平显著相关。IA-2Ab阳性率在15岁以下新诊1型DM患儿中最高,且随着起病年龄增长而逐渐下降。其出现率与GADA、性别及种族无关,但1型DM男性患者子女的IA-2Ab阳性率比女性患者子女高,IA-2Ab水平与ICAs水平相关。在ICAs阳性一级亲属中,IA-2Ab出现较GADA晚,其出现预示近期可能发病,然而抗体水平与进展速度无关。起病后,IA-2Ab水平下降较GADA快,故1型糖尿病长病程患者IA-2Ab检出率较新诊病人低。

(5)胰岛自身抗体在1型糖尿病发生中的作用:
    1型糖尿病患者血清中存在胰岛自身抗体,而抗体阳性的糖尿病患者起病时或数年内C肽水平显著降低,需外源性胰岛素才能维持生命,这些事实为本病自身免疫机制提供了直接证据。患者自身抗体出现的种类和频率因种族、发病年龄、病程、临床亚型等而有所不同。不同抗体阳性者起病缓急、胰岛素需要量和发病一年内自发缓解等临床特点也存在差异,这提示本病的发病机制具有异质性。

目前认为HLA-DQA1*0301*DQB1*0302/DQA1*0501-DQB1*0201是最强的1型糖尿病易感基因,Gray则提出缺乏Ⅱ类主要组织相容性复合物(MHC)表达这一防止自身免疫反应必需的抑制性信号是本病的病因。Sabbah等研究了HLA与胰岛自身抗体的关系,发现HLA-DQB1*0302与IA-2A和IAA高度相关,而GADA与DQB1*02(非1型糖尿病特异性)相关。他们推测IA-2A代表胰岛β细胞特异性免疫,GADA仅代表全身性自身免疫倾向。

胰岛自身抗体对研究1型糖尿病发病的自身免疫过程具有重要意义。现已证实,GAD、IA-2A和胰岛素既是自身抗体的靶抗原,也是自身反应性T细胞的靶分子。细胞免疫反应致胰岛炎可直接破坏β细胞,β细胞内的多种抗原暴露于免疫系统,刺激机体产生多种针对这些细胞成分的自身抗体。这些抗体的出现标志着β细胞的损害,提示体内针对β细胞的免疫攻击反应正在进行。

二、2型糖尿病
    2型糖尿病的发病机制可能是多种基因联合作用造成一定的遗传背景,在高热量、高脂肪饮食、运动过少等环境因素的作用下导致胰岛素抵抗及B细胞功能障碍,两者相互影响、互相加重,导致B细胞数量减少,最终发展为糖耐量异常、2型糖尿病。

(一)遗传因素
    目前认为2型糖尿病的发生是遗传与环境共同作用的结果。大量证据表明2型糖尿病具有遗传背景,如:同卵双生子中2型糖尿病发病的高度一致性(高达95%)。父母均为糖尿病子代发病率达70%~80%,糖尿病一级亲属高发病率。2型糖尿病在家族的聚集现象。糖尿病一级亲属存在胰岛素分泌不足和(或)胰岛素作用不足。2型糖尿病在某些民族为高发病。2型糖尿病的遗传因素主要包括胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷两方面。

1.与胰岛B细胞功能缺陷有关的遗传因素
    (1)胰岛素基因:
    胰岛素基因位于11号染色体短臂(11p15.5),是第一个被设想在糖尿病发病中起作用的候选基因。胰岛素基因突变使胰岛素一级结构改变,造成胰岛素与受体结合困难,生物活性降低。现已发现5种由胰岛素基因突变所产生的结构异常的胰岛素:Chicago胰岛素(Phe→LeuB25),Los Angels胰岛素(Phe→SeB24),Wakayama胰岛素(Val→LerA3),Providence胰岛素原(His→AspB10),Tokyo胰岛素原(Arg→His65)。胰岛素基因突变的发生率很低,且患者均为杂合子。其对葡萄糖的影响通常很小,且与肥胖、年龄或其他一些相互作用的遗传因素有关。目前认为胰岛素基因的突变在2型糖尿病的发病中并不起主要作用。

(2)SUR基因:
    磺脲类受体(SUR)基因定位于11p15.1。磺脲类受体为B细胞ATP依赖的钾通道蛋白的两个亚基之一,另一个为BIR(属内向整流钾通道)。B细胞ATP依赖的钾通道对葡萄糖介导的胰岛素分泌起着重要的调节作用。葡萄糖代谢产生的ATP将抑制钾通道,使B细胞膜除化,刺激胰岛素分泌。磺脲类药物作用机制便是通过关闭钾通道刺激胰岛素分泌。目前关于此基因与糖尿病关系的研究结果各不相同。在墨西哥美国人的连锁分析中未发现此基因与2型糖尿病有连锁。在北欧白人中,SUR基因的变异与2型糖尿病有连锁。纪立农等发现SUR基因的第24内含子的多态性频率与中国人2型糖尿病相关。

(3)胰高血糖素受体基因:
    胰高血糖素受体基因(GCG-R)位于l7q25。Gly40Ser的错义突变可导致受体对胰高血糖素亲和力的下降,与晚发2型糖尿病有关。但患者中携带该突变的比例很少(5%糖尿病vs1%对照)。该突变的病理作用不详,可能因为GCG受体亲和力的下降降低了胰高血糖素刺激的胰岛素分泌,导致糖尿病;但它同时可以减弱胰高血糖素刺激的肝脏的糖原分解和糖原异生,从而降低血糖。

(4)胰淀素(amy1in)基因:
    胰淀素(amy1in)为含37个氨基酸的多肽,与胰岛素一起由β细胞分泌,是胰岛的淀粉样沉积物的主要成分。日本人群的研究提示胰淀素基因突变与早发的2型糖尿病有关。该突变为错义突变,引起氨基酸的改变,即S20G。在日本早发2型糖尿病S20G突变发生率为10%,高于普通2型糖尿病中的4.1%。所有携带该突变的患者均需要胰岛素治疗,同时这些患者都有晚发糖尿病的家族史。作者据此推测胰淀素基因本身仅有轻度致糖尿病的作用,但当同时伴有目前尚未确定的晚发糖尿病的易感基因时,此突变可导致糖尿病早发并且使临床表现更严重

2.与胰岛素抵抗有关的基因
    (1)胰岛素受体基因:
    由于胰岛素受体在胰岛素作用过程中十分关键,胰岛素受体基因被作为候选基因广泛研究。胰岛素受体基因位于19号染色体短臂(19p13.2~13.3),长150kb,包含22个外显子,它编码胰岛素受体酪氨酸激酶的单链前体,经过二聚体化和加工,变为胰岛素受体。成熟的胰岛素受体含两个α亚基(胰岛素结合)和两个β亚基(酪氨酸激酶),形成四聚体。目前已发现胰岛素受体基因上的60余种突变,包括错义、无义突变、插入缺失突变以及复合重排,所引起的胰岛素抵抗功能障碍包括受体合成障碍,受体与胰岛素结合能力降低,与ATP偶联能力降低,自体磷酸化或使底物磷酸化功能下降,部分为点酪氨酸激酶活性降低等。在不同人群的研究发现胰岛素受体基因突变发生率在0.4%~7.8%。受体基因的突变将导致严重的胰岛素抵抗:如矮妖精综合征、A型胰岛素抵抗综合征(重度胰岛素抵抗、黑棘皮病、女性高雄激素血症、脂肪营养不良等)。但在普通的2型糖尿病中,胰岛素受体基因突变的作用受到质疑。如在糖尿病高发的Pima Indians人群中,测序未发现胰岛素受体基因突变。在其他不同人群2型糖尿病的基因多态性研究中,突变率并不比非糖尿病人群中高。因而胰岛素受体基因突变仅与少数合并严重胰岛素抵抗的特殊类型的糖尿病有关,与普通的2型糖尿病无关。

(2)IRS-l和IRS-2:
    IRS-l基因(胰岛素受体底物l)位于2q36,编码一个131KD的细胞浆蛋白质。IRS-l是胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF-l)受体的特异底物,在细胞内胰岛素信息的传递中起重要作用。胰岛素通过与胰岛素受体α亚基结合并激活β亚基的酪氨酸激酶导致β亚基的自磷酸化,并进一步使细胞内的IRS-1磷酸化。IRS-l包含70余个酪氨酸磷酸化位点,40个丝氨酸磷酸化位点和3个SHZ区域;后者可修饰IRS-1,以便和PI-3激酶及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)结合。PI-3激酶活化后可致细胞脂质磷酸化而激活蛋白激酶B(PKB),从而促进蛋白质合成、葡萄糖转运,脂肪及糖原合成等复杂代谢作用。现已发现4种IRS-1基因突变与2型糖尿病有关。最常见的IRS-1基因突变为Gly972Arg,发生率为15%。研究发现Gly972Arg突变在2型糖尿病人群发生频率增高,在存在明显胰岛素抵抗的2型糖尿病亚组频率增加2倍。功能研究显示Gly972Arg 突变使PI-3激酶活性明显受损,同时减少了IRS-1与PI-3激酶调节亚基p85的结合。Stumvoll等通过口服糖耐量试验及葡萄糖钳夹试验发现,携带Gly972Arg突变的个体(Arg/Arg和Gly/Arg)胰岛素分泌减少,提示这一突变可能影响B细胞功能。

IRS-2基因(胰岛素受体底物2)位于13q34,IRS-2也是胰岛素和IGF-1受体的底物。IRS-2基因敲除鼠(IRS2-/-)8周时表现出全身组织对胰岛素介导的葡萄糖转化能力下降,胰岛素抑制肝糖产生的作用部分受损,提示肝脏和骨骼肌存在胰岛素抵抗。10周时出现明显的糖尿病。同时IRS2-/-的动物胰岛减少50%,缺乏IRS-2的B细胞无法分泌足够的胰岛素克服胰岛素抵抗,这是IRS2-/-动物发生糖尿病的另一机制。IRS-2基因在人类2型糖尿病的发病中所起的作用尚待进一步明确。

(3)GLUT2及GLUT4基因:
    葡萄糖转运是葡萄糖稳态的关键步骤,它由一组葡萄糖转运蛋白介导。GLUT2即葡萄糖转运子2是肝细胞、B细胞特异性的葡萄糖转运蛋白,是B细胞葡萄糖敏感通道的重要部分。GLUT2基因,位于3号染色体长臂(3q26),含1l个外显子。GLUT2主要在β细胞上表达,具有对葡萄糖分子低亲和力和大结合容量的特点,这使它仅在血糖浓度极高的情况下方能发挥作用。

GLUT2基因突变可引起B细胞葡萄糖敏感性的异常和(或)肝脏葡萄糖的释放异常。但其突变的频率很低或与种族有关,如仅在英国人群中发现GLUT2基因TaqI的限制性片段多态性(RFLP)和2型糖尿病存在相关,在其他人群中则无此发现。目前还发现的Vall97Ile突变可减弱酶的活性,但仅在一例病人中发现。Thr110Ile突变和Ser686/687缺失在2型糖尿病和对照组中频率无差别。虽然GLUT2突变在2型糖尿病的发病中不起主要作用,但可能通过与其他突变基因的共同作用增加糖尿病的遗传易患性。

GLUT4即葡萄糖转运蛋白4,主要存在于肌肉和脂肪组织中。GLUT4基因位于l7p13。虽然已确定了GLUT4启动子和编码序列的突变,但其突变十分少见,或在2型糖尿病和非糖尿病对照中的频率相同,故目前认为依赖胰岛素的葡萄糖转运蛋白4与2型糖尿病遗传易患性无关。

(4)糖原合成酶(glycogen synthase,GS)基因:
    糖原合成酶基因(GYS1)位于19p13.3,其表达产物糖原合成酶(GS)是骨骼肌糖原合成的关键酶,因此此基因被作为胰岛素抵抗的重要候选基因。该基因内含子XbaI的RFLP多态性与芬兰家族性2型糖尿病、无氧葡萄糖代谢障碍和高血压有关,但在其他人群中未发现这种相关性。尽管GYS1与印第安人、日本人的2型糖尿病有相关,但未发现该基因表达的改变和编码子的突变。因此,2型糖尿病患者中GS活性的下降可能是继发于GSY磷酸化活性的下降的结果。2型糖尿病发病可能与GSY突变无关,而是与其相邻的其他基因有关。

(5)脂肪酸连接蛋白2基因(fattyacid binding protein2,FABP2):
    此基因定位于4q28~q31。脂肪酸连接蛋白是脂肪酸代谢的重要调节因子,尤其对FFA在小肠的吸收有重要作用。因为脂肪酸代谢常与胰岛素抵抗相关,FABP2基因也作为2型糖尿病的候选基因之一。研究发现此基因Ala54Thr多态性,具Thr的Pima印第安人空腹胰岛素水平较高、胰岛素刺激的葡萄糖摄取率下降。在2型糖尿病中,Thr/Thr者血浆三酰甘油及胆固醇水平高于野生型者。有研究显示,FABP2与Pima印第安人的胰岛素抵抗有连锁,但与白种人2型糖尿病似乎无关。

(6)己糖激酶Ⅱ基因(HexokinaseⅡ,HKⅡ):
    己糖激酶Ⅱ是在骨骼肌内表达的主要己糖激酶,它通过催化葡萄糖转化为6磷酸葡萄糖调节细胞内葡萄糖的代谢。此基因定位于2p12,胰岛素可增强此基因的转录。已发现l个普通的及3个罕见的氨基酸变异,但无证据表明与胰岛素抵抗或2型糖尿病有关。

(7)RAD基因(ras associated with diabetes):
    1993年,Reynet为了解2型糖尿病基因与胰岛素抵抗的关系,在研究糖尿病病人及正常人的骨骼肌组织时发现:2型糖尿病病人骨骼肌中有一种选择性异常表达的蛋白,即RAD蛋白(也称为与糖尿病相关的RAS蛋白),而在正常人及1型糖尿病病人中无此现象。RAD的mRNA主要在骨骼肌及心肌中表达,而在2型糖尿病病人中的水平较正常人明显升高。1995年RAD基因被定位于16q22,同时发现了该基因内的一个三核苷酸重复多态性,即RAD1。RAD1等位基因分布频率在美国白人2型糖尿病及正常人中存在明显差异。由此推测,RADl多态性序列不同的等位基因与转录因子间的相互作用导致了2型糖尿病肌肉中RAD的过度表达。1996年,对芬兰2型糖尿病患者及正常人扫描RADl及另一个位于RAD1附近的位点Dl6S265,未发现两个位点等位基因频率的分布在病人及正常人中有差别。

(8)糖蛋白PC-l(glycoprotein PC-1)基因:
    PC-1是一种细胞膜糖蛋白,从一例具有严重胰岛素抵抗的患者身上分离出PC-1,发现它可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性。PC-1基因位于6q22~23,其外显子4存在Lys121Gln变异,此变异与胰岛素抵抗和代谢综合征相关,携带Gln者空腹血糖升高。体外研究显示此变异使胰岛素受体酪氨酸激酶自磷酸化受损,从而影响了胰岛素信号传导。

(9)β3肾上腺能受体基因(β3adrenergic receptor,β3AR):
    β3AR基因位于8p11.1~12,是一种在脂肪细胞表达的跨膜蛋白,通过调节脂肪分解和产热作用调节脂代谢。β3AR基因突变位于其第一个胞内襻上,突变为Trp64Arg。携带此突变者具有更加明显的胰岛素抵抗表现:高胰岛素血症,更加严重的腹型肥胖和高血压。不同种族中该突变的发生率有差异,如芬兰人为10%,日本人为20%。瑞典人群的研究发现,2型糖尿病家系中携带Trp64Arg的同胞对空腹非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acids,NEFA)的水平升高。NEFA水平增高可导致患2型糖尿病的危险增加。这可能是β3AR基因突变增加2型糖尿病遗传易患性的原因之一。

(10)PPARγ(Peroxisome ProliferatorActivated Receptor γ):
    PPARγ基因位于3p25,包含9个外显子。PPARγ在脂肪细胞的分化中起重要作用,它也是胰岛素增敏剂作用的部位。PPARγ基因最初被作为肥胖的候选基因,近年研究发现PPARγ基因外显子B存在突变Pro12Ala,Ala的频率与低BMI、高胰岛素敏感性及高HDL血症有关。在日裔美国人群中,与正常人相比,2型糖尿病携带Ala的频率明显降低。在斯堪的那维亚人群的研究显示Pro12Ala降低2型糖尿病发生的危险。胰岛素敏感性增加可能是这一基因突变降低糖尿病的危险性的原因。Pro12Ala使PPARγ转录活性降低,PPARγ减少使胰岛素抑制脂肪分解的作用加强,继而使胰岛素刺激肌肉利用葡萄糖增加。

(11)TNF-α基因:
    TNF-α,即肿瘤坏死因子α,是一种细胞因子,肥胖患者可在脂肪及肌肉组织过度表达TNF-α。TNF-α通过抑制胰岛素受体β亚基及IRS-1的酪氨酸磷酸化而导致胰岛素抵抗。研究已证实脂肪组织TNF-α的mRNA水平与高胰岛素血症相关。研究还发现男性血浆中TNF-α水平与胰岛素刺激的糖代谢有关。TNF-α基因位于6p21.3,在其5′非翻译区发现2个多态性,及第308个碱基G→A和第238个碱基G→A,家系研究未发现238多态性与糖尿病相关。TNF-α基因在2型糖尿病中的作用有待进一步研究。

(12)Calpain 10基因:
    Calpain 10基因(CAPN10)是第一个被成功定位克隆的2型糖尿病易感基因。它位于2q37.3,即糖尿病易感基因区NIDDM1中。2000年,Horikawa等在对美国墨西哥人的基因组扫描中发现,CAPN10基因内含子3的UCSNP43位点G等位基因与2型糖尿病相关。其家系研究得出UCSNP43与糖尿病连锁的依据为:所有2型糖尿病患病家系(102)的LOD值为2.75;UCSNP43G/G纯合子的患病家系(67)LOD值为3.88,其余家系LOD值为0。在对所有170个家系检测UCSNP43位点后发现,至少有一对同胞为G/G纯合子的占52%;330对患病患病同胞对中,G/G纯合子占44%;这些G/G纯合子的患病患病同胞对LOD值显著升高,为9.03。在其他种族的研究中也发现CAPN10基因影响2型糖尿病的易患性,如芬兰2型糖尿病UCSNP43等位基因G的频率高于对照组。陈陵霞等对中国人群的研究发现,CAPN10基因UCSNP43位点等位基因G的频率在2型糖尿病中明显升高,但家系研究不支持连锁。Pima Indians人群中的研究发现,携带等位基因G的正常糖耐量者利用葡萄糖的能力降低,显示存在明显的胰岛素抵抗。由此推测胰岛素抵抗可能是CAPN10基因多态性增加2型糖尿病遗传易患性的机制。

3.2型糖尿病的易感基因区或基因位点 
    与1型糖尿病相比,2型糖尿病全基因扫描研究相对滞后,目前已有多个基因组扫描结果报道,结果见到提示与2型糖尿病或其中间性状相连锁的易感基因已遍及10多个染色体。目前对于2型糖尿病的易感基因区的研究相对较少,结果也不一致。

NIDDMl位于2号染色体长臂,定位于2q37.3,由Hanis等在1996年发现。他们在对330对墨西哥美国人2型糖尿病同胞对的基因组扫描中发现,2q37区的D2S125位点与墨西哥美国人的2型糖尿病有关,并将可能存在于该位点附近的2型糖尿病易感基因命名为NIDDM1。

NIDDM2定位于12号染色体长臂。1996年,Mahtani对包括26个2型糖尿病家系(217人)在内的4 000个芬兰人进行连锁分析的研究。当所有家系一起分析时,无连锁证据。但当根据口服葡萄糖耐量的平均胰岛素水平分组后,具低胰岛素水平的家系显示与12号染色体D12S1 349附近位点有强连锁。这一区域包含了MODY3基因,但这些家系平均发病年龄为58岁,不符合MODY的临床特征。Mahtani由此推测此区域存在一个引起低胰岛素分泌的NIDDM2基因,NIDDM2与MODY3可能为同一基因的不同等位基因。此后研究也提示NIDDM2区域与2型糖尿病发病有密切关系。

尽管有大量证据证明遗传因素在2型糖尿病发病中起重要作用,但其遗传方式尚不清楚。目前的研究结果表明2型糖尿病的遗传方式不符合常染色体孟德尔单基因遗传或线粒体母系遗传规律,亦即2型糖尿病并非单基因遗传病。目前认为参与2型糖尿病发病的遗传因素多于一个,可能达数十个,每个基因直接或间接对中间性状发生影响,最终效应为血糖水平的正性或负性变化。每个基因参与发病程度不等,大多数基因的作用较小或是微效的,称之次效基因(minor gene),但可有一个或几个基因的作用呈明显的主效效应,为主效基因(major gene)。在2型糖尿病高患病率种群如Pima印第安人、美籍墨西哥人、美国Utah地区多发2型糖尿病家系及南印度人研究中提示存在主效基因。每个基因只是赋予个体某种程度的易患性。就每个易感基因而言,均非发病所必需。没有其他基因及(或)环境因子参与,个体存在单个易感基因并不致病。各基因致病效应之累积加上环境因子的作用构成个体的2型糖尿病易患性(liability),例如个体的日常血糖水平。易患性超过一定阈值时即致2型糖尿病发病。

(二)胰岛素抵抗
    胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病的特征之一。IR的基本概念是:IR是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态,本意指需要超过正常量的胰岛素始能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应,现代的IR概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。胰岛素主要的生理效应包括其介导的葡萄糖的摄取及处置(糖的氧化及贮存),促进蛋白质合成,促进脂肪合成,抑制糖异生,抑制脂肪分解及酮体生成等。

1.遗传因素与IR 
    IR的发生可能发生在胰岛素受体前、受体及受体后三个不同的环节。上文中提到的一系列基因突变可能以各种方式参与IR的发生,例如胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素,使胰岛素的生物活性下降或丧失;基因突变造成受体功能与结构的异常;以及基因突变对于胰岛素受体“下游事件”的影响,包括信号传递、放大,蛋白质蛋白质交联反应,磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应等多种效应的异常。

2.代谢异常阻碍胰岛素信号传导
    (1)葡萄糖毒性作用:慢性高血糖可通过两种机制引发IR:①己糖胺途径强化;②高血糖致细胞内二酰甘油(DAG)增多,后者为第二信使,可激活蛋白激酶C(PKC),PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。

(2)脂毒性作用:2型糖尿病及肥胖症患者空腹FFA较不肥胖的正常人高,餐后血FFA的抑制于2型糖尿病患者也受损。过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应,下文对FFA与IR的关系进行了描述。

3.脂肪细胞因子与IR 
    随着研究的进展,人们发现脂肪组织不仅具有储存能量的功能,而且是全身重要的内分泌器官。它所分泌的非酯化脂肪酸(FFA)及一系列的脂肪细胞因子以自分泌、旁分泌及内分泌的方式发挥着生理及病理生理的作用。这些脂肪细胞因子包括:瘦素(leptin)、TNF-α、脂联素(adiponectin,APN)、抵抗素(resistin)、IL-6、IL-8、性激素、前列腺素E2及前列腺素I2、纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白3、维生素A(视黄醇)结合蛋白(retinal binding protein,RBP)、酰化刺激蛋白(acylation stimulating protein,ASP)、补体D、固醇酯转化蛋白( cholesterol ester transfer protein,CETP)、磷脂转化蛋白( phospholipid transfer protein,PTP)及血管内皮生长因子等。目前研究发现,其中的一部分脂肪细胞因子与IR密切相关。

(1)脂肪组织不断进行脂肪的合成、分解,并向血液释放FFA,导致FFA浓度升高,高浓度的FFA可通过多种途径影响胰岛素的作用及葡萄糖代谢,与IR的发生有着密切的关系。FFA可能通过以下几条途径导致IR的发生:①影响胰岛素合成与分泌,Newgard等认为FFA对胰岛B细胞的影响是双时相的:在短期内,表现为基础高胰岛素分泌及对葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose stimulated insulin secretion,GSIS)高敏;长时间温育,则表现为基础高胰岛素分泌和GSIS障碍。后者为肥胖型2型糖尿病患者胰岛素分泌的特征。研究发现,FFA可抑制葡萄糖代谢的关键酶丙酮酸脱氢酶的活性,从而抑制丙酮酸向乙酰辅酶A的转化,导致葡萄糖氧化障碍,导致胰岛B细胞对葡萄糖刺激的敏感性下降,胰岛素释放功能下降,认为是FFA在B细胞内氧化代谢水平的增高,抑制了葡萄糖的氧化代谢,从而引起GSIS障碍;②影响胰岛素的信号转导;③导致高胰岛素血症,间接引发IR;④抑制外周组织对葡萄糖的摄取,抑制葡萄糖的有氧氧化,对葡萄糖代谢的影响;此外,FFA还有促进胰岛B细胞凋亡的作用。

(2)脂肪组织是产生内源性TNF-α的主要来源,已证实大多数肥胖的噬齿动物模型和人的脂肪组织TNF-α mRNA表达增加,而当体重减轻时TNF-α mRNA表达减少。TNF-α与IR密切相关,可能通过以下途径参与IR的发生:①TNF-α影响重要代谢部位的基因表达。TNF-α抑制脂肪组织对NEFAs和葡萄糖摄取和储存相关酶的基因表达,抑制有关脂肪合成和脂肪代谢酶的基因表达;TNF-α抑制肝脏中有关于葡萄糖摄取和代谢及脂肪酸氧化酶的基因表达。②抑制胰岛素信号转导,减少胰岛素受体底物1和底物2的酪氨酸磷酸化;TNF-α还可以通过增加血浆NEFAs含量的方式间接抑制胰岛素信号转导。③与过氧化物酶增殖物激活γ受体相互拮抗,负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。

(3)瘦素(leptin):
    瘦素通过抑制食欲,减少能量摄取,增加能量消耗,抑制脂肪合成等途径来调控进食、能量消耗及体重。胰岛素对脂代谢的作用主要为促进脂肪合成和抑制脂肪分解,瘦素对脂肪的分解作用本身就已造成了IR。其次,瘦素能削弱胰岛素的生物效应。有人发现低浓度瘦素与脂肪组织胰岛素敏感性的下降呈剂量依赖性,高浓度瘦素几乎完全抑制胰岛素的作用,当瘦素去除数小时后,脂肪细胞又重新获得对胰岛素的敏感性,从而证明在一定浓度下瘦素可特异而强有力地削弱胰岛素的作用。再次,肥胖者组织瘦素分泌量的增加本来是一种生理性反应,当某种因素使瘦素抵抗想象出现时,瘦素对肥胖个体的生物作用降低,肥胖者肥胖程度加重,导致胰岛素敏感性进一步降低。

(4)脂联素(adiponectin):
    脂联素在血浆中的浓度约占总血浆蛋白的0.05%,是所有脂肪细胞因子中最高的,脂联素还是迄今为止惟一的一种在脂肪容量增大时分泌减少的白色脂肪组织蛋白产物。与其他脂肪细胞因子不同,脂联素与IR呈负相关,具有改善IR的作用。

Hotta等发现血浆脂联素水平低的恒河猴体内胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取(M值)明显下降,脂联素水平与M值正相关。而且,血浆脂联素水平在糖尿病前期已随胰岛素敏感性平行下降,而出现糖尿病症状后进一步降低,表明低血浆脂联素水平可导致IR和糖尿病。多因素分析显示Pima印第安人和高加索人低脂联素血症的严重程度与高胰岛素血症及IR的关系比它们与肥胖的关系更密切。此外,对不同肥胖程度的IR个体的研究显示脂联素与IR的相关性不受肥胖程度的影响。

脂联素改善糖代谢和IR的作用可能与增加骨骼肌脂肪酸氧化,并抑制肝糖异生及与TNF-α有关。

(5)抵抗素(resistin):
    抵抗素是由Steppan等人于2001年在研究新一代胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)作用机制时被发现的。抵抗素的发现曾被人们认为可能是联系肥胖与IR及糖尿病的重要信号,但是随后也有许多与之相反的报道发表,目前对于抵抗素在IR中起调节作用还是只起着一个旁观者的作用还不十分清楚。

(三)B细胞分泌功能障碍
    胰岛素分泌缺陷主要表现包括:胰岛素对葡萄糖刺激的第一相分泌消失,第二相延迟;对葡萄糖刺激的感知选择性丧失或反应迟钝,但保留了对氨基酸刺激的反应。胰岛素分泌的脉冲数、频率及振幅变化以及节律紊乱等,以致胰岛素水平与血糖水平不同步。胰岛素分泌缺陷与遗传因素有关,上文已对其进行了描述,但是环境因素,如高糖血症,血脂异常亦可诱发或加重胰岛素分泌缺陷,即所谓的“葡萄糖毒性”及“脂毒性”。

1.糖毒性学说 
    2型糖尿病发病机制中,糖毒性学说最可能用来解释获得性胰岛细胞功能障碍。此学说认为,长期的高血糖使B细胞对急性高血糖的反应能力下降。有许多研究支持这一学说。例如,无论通过饮食控制,还是磺脲类药物、胰岛素治疗,糖尿病患者的血糖得到控制后,胰岛的分泌功能均可提高。动物实验研究发现,给糖尿病鼠(切除90%胰腺)注射葡萄糖,其胰岛第一时相分泌完全消失,第二时相分泌明显受损。在给予糖尿病鼠根皮苷(phlorizin)治疗,纠正了长期的高血糖状态后,胰岛的第一和第二时相分泌均恢复到正常。根皮苷可以抑制肾小管葡萄糖的转运从而降低血糖,但不改变血中胰岛素、氨基酸、FFA及其他物质的浓度,对细胞代谢无直接作用。这更加有力的证实了糖毒性假说。Robertson等研究发现,B细胞长期暴露于高血糖中可影响胰岛素基因的转录,进而导致胰岛素合成及分泌的减少。 由此可见,血糖升高不仅仅是观察糖尿病患者病情的临床指标,它可以影响胰岛细胞的分泌功能,在糖尿病的发病过程中有重要作用。

2.脂毒性学说 
    脂毒性学说是近年来提出的另一个解释B细胞功能障碍的学说。有确实的证据显示脂代谢异常在葡萄糖介导的胰岛素分泌过程中起着重要作用。正常状态下,FFA进入B细胞转化为酯酰CoA,继而转运至线粒体内进入三羧酸循环和B氧化。血糖升高时这一过程被抑制,使细胞浆中的长链酯酰CoA浓度增高。长链酯酰CoA及其产物可作用于酶、离子通道及基因表达来影响胰岛B细胞的分泌功能。长链酯酰CoA不仅可直接促进胰岛素分泌到细胞外,还可通过以下机制促进胰岛素分泌到细胞外:①长链酯酰CoA促进磷脂酸和二酯酰甘油的合成,此两种物质进一步激活特异的蛋白激酶C亚型,后者促使胰岛素分泌到细胞外;②长链酯酰CoA可刺激内质网中的Ca2+ATP酶,使细胞内Ca2+浓度增加,从而促使胰岛素分泌。但长期暴露于高血糖及FFA中时,会导致胰岛素分泌减少甚至抑制胰岛素的分泌。此外,长链酯酰CoA可下调乙酰CoA羧化酶基因的表达,上调CPT-1(将酯酰CoA转运至线粒体)基因的表达。乙酰CoA羧化酶可将乙酰CoA转化为丙二酸单酰CoA,后者抑制CPT-1的作用。因此乙酰CoA羧化酶表达减少,则丙二酸单酰CoA减少,其对CPT-1的抑制作用减轻。由此可见,影响这些基因表达的结果就是使转运至线粒体中的长链酯酰CoA增加,而细胞浆中浓度减少,最终抑制了胰岛素的分泌。

(四)环境因素
    1.饮食因素 
    已经发现,发达国家和地区饮食结构主要以高脂肪和高蛋白为主,这些国家和地区的2型糖尿病患病率较高。而发展中国家随着经济的发展和生活水平的提高,饮食结构也正发生类似变化,2型糖尿病的患病率也不断上升。其饮食结构的改变主要体现在高热量食物摄入增加。过去以淀粉为主要食物的中国、日本、韩国等亚洲国家,饮食中的脂肪和蛋白质比例比过去明显增多,而糖类的比例降低。高脂肪饮食是导致肥胖和2型糖尿病发生的重要因素。

2.体力活动减少 
    体力活动减少也是诱发2型糖尿病的重要因素。随着社会经济的不断发展,交通工具、信息网络、家庭设备的不断进步、方便和普及、生活习惯发生明显的改变,其中最明显的是体力活动不断减少。人体骨骼肌是最大的葡萄糖利用的器官,长期缺乏体力活动将会导致肌肉葡萄糖利用减少,肌肉萎缩,肌肉组织中的脂肪含量增加,肥胖、IR及2型糖尿病。

3.超重和肥胖 
    超重和肥胖与2型糖尿病密切相关。原因可能与上文中提到的脂肪细胞因子有关。目前,脂肪的分布对于健康的影响越来越受到人们的重视,中心型肥胖被认为是2型糖尿病发生的重要因素。

2型糖尿病的发病机制十分复杂并且具有高度异质性,迄今为止任何研究结果难以完全解释其复杂的发病机制。在由NGT→IGT→DM的演变过程中,IR与B细胞功能障碍相互作用,遗传易患性与环境因素共同作用。目前多数学者认为,遗传与环境因素,IR与β细胞功能障碍同时具备才能发生糖尿病。

三、其他类型糖尿病
    (一)线粒体基因突变糖尿病
    线粒体DNA占细胞中总DNA的3%~5%,主要为母系遗传。线粒体DNA编码许多与代谢有关的酶及大部分转运RNA酶。线粒体中进行的氧化磷酸化参与葡萄糖代谢及葡萄糖刺激的B细胞的胰岛素分泌。由于线粒体DNA缺乏组蛋白的保护以及线粒体中DNA修复系统十分有限,线粒体DNA发生突变的几率比核DNA高出10~20倍。线粒体DNA突变主要有两种类型:点突变和大范围的重排(缺失和重复)。最常见的导致糖尿病的线粒体DNA点突变是位于3243碱基的A→G突变。此突变导致的糖尿病以胰岛素分泌受损、母系遗传及伴神经性耳聋为特征。大量研究发现线粒体糖尿病的发病主要由于线粒体基因突变导致B细胞氧化磷酸化功能障碍,进而影响胰岛素分泌。另外骨骼肌糖氧化障碍,糖无氧分解增强,乳酸生成增多,肝糖异生亢进致血糖升高。另外一种可能性是突变也影响了线粒体的其他功能,如氧化脂肪酸功能、产生谷氨酸来调节凋亡的功能。不同突变对这些功能可能产生不同影响。

(二)青少年发病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of young,MODY) MODY是常染色体显性遗传的单基因疾病 。MODY表现为青年发病,发病年龄通常<25岁,至少在3代连续出现。自20世纪50年代Fajans报告首例美国MODY家系(RW)以来,其他国家也已陆续报道,占所有糖尿病的2%~5%。1999年WHO将MODY归为单基因突变所致的胰岛B细胞功能遗传缺陷性糖尿病。MODY存在遗传异质性,目前已发现6种MODY基因,分为两类:一类为葡萄糖激酶基因(GCK)突变(MODY2),另一类为不同的转录因子突变,包括肝细胞核转录因子(HNF)4α(MODY1),HNF-1α(MODY3),HNF-1β(MODY5),胰岛素启动因子-1(IPF-1)(MODY4)和神经源性分化因子(NEUROD1),也即B细胞E框反式激活物2(BetaA2)(MODY6),所有这些基因均在B细胞内表达,突变后可引起B细胞功能障碍和糖尿病。

1.MODYl 
    MODY1为转录因子HNF-4α基因突变,临床表现为进行性糖代谢恶化,主要为葡萄糖刺激的B细胞分泌反应障碍,但糖尿病较轻。HNF-4α基因位于20号染色体长臂(20ql2~13.1),含ll个外显子。目前至少已发现Q268X,K99fsdelAA,F75fsdel,R127W,R154X及E276Q等6种以上的基因突变与MODY1有关。MODYl患者的B细胞对葡萄糖和非葡萄糖刺激的反应均不足。HNF-4α是类固醇(甲状腺激素)受体家族成员,它是肝细胞基因表达的主要调节因子以及HNF-lα的主要激活因子。HNF-lα激活与糖、胆固醇和脂肪代谢有关的基因在肝脏细胞的表达。HNF-4α催化腺嘌呤核苷(A)和脱氧腺嘌呤核苷(dA)的代谢,使它们脱氨,生成肌苷和脱氧核苷。HNF-4α突变,导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其浓度升高,同时其相应的5′-三磷酸衍生物dATP浓度升高,dATP浓度升高将抑制核糖核苷酸还原酶活性,阻断肠氧腺嘌呤核苷酸前体合成,使DNA复制受阻。脱氧腺嘌呤核苷对B细胞的毒性最强。这是因为在未成熟的B细胞中嘌呤核糖核苷代谢旺盛,B细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性升高,使dATP消耗增加,蛋白合成减少,B细胞得不到代谢所需的能量和营养物质,导致细胞死亡,随着年龄的增长,病情加重,临床体征出现,由此最终导致MODY1发生。

2.MODY2 
    MODY2为葡萄糖激酶基因突变。GCK基因位于7号染色体短臂(7pl5.l3),含l2个外显子。葡萄糖激酶在B细胞起“葡萄糖感受器”的作用,是调节葡萄糖代谢的关键酶,它催化葡萄糖磷酸化形成6-磷酸葡萄糖,刺激B细胞分泌胰岛素。GCK在B细胞和肝脏中表达,调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌和肝脏的糖摄取。目前已发现GCK基因突变中,主要集中在外显子5~8,由于这一区域是GCK与葡萄糖结合的点密码区,这些突变引起GCK活性降低。GCK突变导致了葡萄糖和ATP磷酸化葡萄糖代谢动力学的改变,其中它的无义突变导致有活性酶的缺乏。GCK的缺陷将导致胰岛B细胞和肝脏对葡萄糖敏感性的下降,葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力下降。GCK突变的MODY患者,高血糖发生早,出生后即可发现,但其高血糖多不严重,很少有糖尿病血管合并症,并不需要特殊治疗。

3.MODY3 
    MODY3为HNF-1α基因突变。HNF-lα基因位于12号染色体长臂(l2q24.2)。HNF-lα是一种转录因子,在大量组织中表达,调节其他基因在不同组织的特异性的肝脏基因表达。HNF-lα通过改变胰岛素基因表达和影响胰腺胚胎发育,致使B细胞发育不良和进行性功能下降而发生糖尿病。研究认为HNF-lα突变基因所合成的蛋白质与正常HNF-1α等位基因产物或其他蛋白质如HNF-1β结合形成无功能的二聚体,使HNF-lα不能发挥正常功能。另一方面,HNF-1α还使某些基因在肝、肾等的表达受影响,因而可致相应脏器的功能改变。MODY3为MODY中最常见的类型,临床症状重,常需磺脲类药物或胰岛素(31%)治疗。

4.MODY4 
    MODY4为胰岛素启动因子(IPF-1)基因突变,位于13号染色体长臂(13ql2.1)。IPF-l是一种胰同源区转录因子,调控胰腺早期发育和B细胞特异性基因(主要是胰岛素基因)的表达,IPF-l基因突变的纯合子表现为先天性胰腺发育不良,导致新生儿糖尿病,并伴有胰腺外分泌功能障碍。而杂合突变发展为MODY,糖尿病的发病年龄晚于其他类型的MODY,平均为35岁左右。

5.MODY5 
    MODY5基因为HNF-1β基因突变,即肝细胞核因子lβ,该基因位于l7号染色体长臂(l7cen.q2l.3)。HNF-1β含有转录因子的同源区,结构上与HNF-1α相关,两者结合成异质四聚体复合物并增强转录作用,两者都在胰岛表达并调控胰岛基因的表达。最先报道的HNF-1β基因突变为R177X,随后发现的突变有A263fsinsGG、R137-K161del。这些糖尿病患者血糖程度不一,同时发现HNF-1β基因突变家族的所有成员,无论有无糖尿病均有多囊肾和肾功能减退且肾脏改变可先于糖尿病,提示HNF-1β基因对肾脏发育和肾单位的分化形成起着重要作用。此外,女性患者还可出现生殖器异常,如阴道发育不全、子宫未发育或双角子宫等。由此可见,HNF-1β基因的杂合突变有多种临床表现,与HNF-1β基因的特异性突变以及对其功能的影响有关。

6.MODY6 
    MODY6为BetaA2/NeuroD1基因突变,此基因位于2号染色体长臂(2q32)。NeuroD1是一种螺旋-拌-螺旋(helix-loop-he1ix,HLH)蛋白,是胰岛素基因转录的重要调控因子。NeuroD1基因在胰岛、肠道和脑表达,其产物作用于胰岛素基因E-box调节胰岛素表达,缺乏该基因或基因功能失常的小鼠患糖尿病或在出生前死亡。功能研究表明它能与E-2A,PDXl共同作用于胰岛素启动因子,刺激胰岛素分泌。美国Joslin糖尿病研究中心的研究人员对94个呈常染色体显性遗传的2型糖尿病家系的先证者筛查了外显子2和侧翼的内含子序列,发现两种基因变异。两种突变均使得NeuroD1激活胰岛素启动子的活性大大减低。一种突变为第111密码子G→T,即RlllL,导致Arg→Leu。RlllL突变恰位于bHLH区域近端与DNA结合的部位,阻断了与E-box的结合。携带RlllL突变的家系成员4人为糖尿病,2人为IGT。另一种突变为206+C,导致移码突变并且提前产生终止密码子,结果产生一种缺乏羧基终端转录激活区的去顶端多肽。所缺乏的转录激活区含有重要的反式激活区和与共激活子P300作用的部位。携带206+C突变的家系成员7人为糖尿病,2人非糖尿病。同时发现的另外两个变异位点A45T及P197H,被证实与2型糖尿病发病无关。

四、妊娠糖尿病
    妊娠期一系列代谢变化,主要是胎盘分泌的各对抗胰岛素的激素分泌量随着孕周增加而增多,包括糖皮质激素、黄体酮、胎盘泌乳素、垂体泌乳素和雌激素等,使孕妇IR程度加重。另外一个原因是妊娠引起的血浆非酯化脂肪酸水平的升高,不论是妊娠糖尿病的妇女还是非糖尿病的妊娠妇女血浆非酯化脂肪酸的水平均增加。妊娠末期非脂化脂肪酸水平升高相当常见,部分是由于胎盘促脂肪分解激素的水平升高,而且非酯化脂肪酸清除率也有明显下降。这些变化可导致对抗胰岛素,分解葡萄糖作用增强和对胰岛素敏感性下降,妊娠晚期,孕妇对胰岛素的敏感性可下降45%~70%,明显低于非孕期,从而致周围组织对胰岛素反应得敏感度下降而具有抗胰岛素作用,包括肌肉和脂肪摄入葡萄糖量减少、肝脏分解糖原与糖异生受损。其结果,致高血糖、高胰岛素、高脂血症伴血胰高糖素下降,使正常妊娠具有致糖尿病形成倾向。若孕妇同时具有一定的遗传背景,及其他GDM的危险因素,如妊娠前有糖耐量受损史、2型糖尿病家族史、妊娠前肥胖史、吸烟史、出生时体重>4kg,年龄>35岁,GDM史及先前妊娠死产或流产史等,则可能发生GDM。

    【诊断要点】

     分型分期

一、WHO对糖尿病的分类过程
    (一)WHO第一次分类
    人类对于糖尿病的认识是一个逐步深入的过程。1965年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家委员会第一次报告将糖尿病分为原发性糖尿病和继发性糖尿病两大类。当时的所谓原发性糖尿病是指病因不明的糖尿病,占糖尿病的大多数,即通常所说的糖尿病。继发性指继发于某些已明确的疾病,如类固醇性糖尿病、胰腺疾病等疾病所引起的糖尿病。其后糖尿病的分类中又有其他一些分类方法,但这些分类方法并不能全面反映糖尿病的病因及疾病发生的病理生理机制。

(二)WHO第二次分类
    1980年WHO糖尿病专家委员会根据美国国家糖尿病资料组(National Diabetes Data Group,NDDG)的建议,为统一各国流行病学的统计标准,将原发性糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(1型,insulindependent diabetes mellitus,IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型,non insulindependent diabetes mellitus,NIDDM),于1980年颁布了WHO糖尿病专家委员会的糖尿病分型的第二次报告,分型如下:

1.原发性糖尿病
    (1)胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,1型)。

(2)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,2型),即旧分类的MOD。

2.继发性糖尿病
    (1)胰腺疾病:如胰腺切除、胰腺炎、血色病等。

(2)内分泌疾病:如肢端肥大症、库欣综合征(即氢化可的松增多症)、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤等。

(3)药物性:如长期服用肾上腺皮质激素、排钾性利尿药、酚噻嗪类等。

(4)某些合并有糖代谢异常的遗传综合征:如强直性肌萎缩等约30种。

3.糖耐量减低(IGT,即旧分类的隐性、化学性及糖尿病前期)

4.妊娠糖尿病

(三)WHO第三次分类
    与以往的分型相比,1980年的分型方法有一定进步,在一定程度上有助于流行病学的研究及指导治疗,但并不能反映糖尿病的异质性。为此,1985年WHO糖尿病专家委员会对上述分型做了修订,并公布了第三次分型报告:

1.临床分类
    (1)胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,1型)

(2)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,2型)

①不胖型NIDDM;②肥胖型NIDDM。

(3)营养不良性糖尿病(MRDM,Ⅲ型)。

(4)继发性糖尿病

①胰腺疾病;②内分泌疾病;③药物或化学毒物;④胰岛素或其受体异常;⑤某些遗传综合征;⑥其他。

(5)糖耐量减低(IGT)
    ①不胖性;②肥胖性;③继发性。

(6)妊娠糖尿病(GDM)。

2.统计学糖尿病危险性分类

(1)既往有糖耐量异常。

(2)潜在性糖耐量异常(表2)。


(四)目前分类
    1985年以来糖尿病的研究获得了新的进展,当时所提出的分类、分型和诊断标准已不能很好地适应目前的情况。1995年,美国糖尿病协会(ADA)邀请19位糖尿病专家组成专家委员会,研究了1979年以来的文献资料,经过反复讨论和征求相关意见,于1997年提出了关于糖尿病新的病因学分类及新的诊断标准建议,1999年WHO专家咨询委员会就此分型进行了评议,认可并推荐使用。该分型和诊断标准目前被广为采用。分型如下:

1.1型糖尿病(B细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏)
    (1)自身免疫性:急发型及缓发型[GAD抗体及(或)ICA抗体阳性]。

(2)特发性:无自身免疫证据。

2.2型糖尿病[胰岛素抵抗及(或)分泌缺陷]

3.特异型糖尿病
    (1)B细胞功能基因缺陷

①染色体12,HNF-lα(MODY3);②染色体7,葡萄糖激酶(MODY2);③染色体20,HNF-4α(MODYl);④线粒体DNA(mtDNA);⑤其他。

(2)胰岛素作用的基因缺陷

①A型胰岛素抵抗;②妖精貌综合征(Leprechaunism);③Rabson-Mendenhall综合征;④脂肪萎缩性糖尿病;⑤其他。

(3)胰腺外分泌病

①胰腺炎症;②外伤或切除;③肿瘤;④囊性纤维化;⑤血色病;⑥纤维钙化性胰腺病;⑦其他。

(4)内分泌病

①肢端肥大症;②库欣综合征;③胰高糖素瘤;④嗜铬细胞瘤;⑤甲状腺功能亢进症;⑥醛固酮瘤;⑦生长抑素瘤;⑧其他。

(5)药物或化学制剂

A:vacor(N-3-吡啶甲基N-P-硝基苯尿素);B:戍双脒;C:烟酸;D:糖皮质激素;E:甲状腺激素;F:Diazoxide(二氮嗪);G:β-肾上腺素受体激动药;H:噻嗪类利尿药;I:苯妥英钠;J:α-干扰素治疗后;K:其他。

(6)感染

①风疹;②巨细胞病毒;③其他。

(7)非常见型免疫介导糖尿病

①Stiffman综合征;②抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗);③胰岛素自身免疫综合征;④其他。

(8)伴糖尿病的其他遗传综合征

A:Down综合征;B:Klinefelter综合征;C:Turner综合征;D:Wolfram综合征;E:Friedreich共济失调;F:Huntington舞蹈病;G:Laurence-Moon-Beidel综合征;H:强直性肌萎缩;I:卟啉病;J:Prader-Willi综合征; K:其他。

4.妊娠糖尿病 
    新分型的特点是基于目前对糖尿病病因的认识,对其病因学进行分类,与既往分型方法相比更有利于糖尿病的预防和治疗。新分型的要点如下:①废除IDDM和NIDDM的名称,保留1型和2型糖尿病的类型,以阿拉伯字1和2取代罗马字Ⅰ和Ⅱ。因为这种分类名称主要针对治疗而非病因,而IDDM和NIDDM都可能需要胰岛素治疗,既往分型易误导治疗。②提出了缓发型或迟发型成人自身免疫性糖尿病(LADA)。1型糖尿病主要由于胰岛B细胞发生自身免疫性破坏所致,在儿童及青少年中多见,但也可见于任何年龄。多数患者的血中可测得胰岛细胞自身抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA,)、胰岛素自身抗体(IAA)等自身抗体。新分型中将症状典型、发病年龄轻、酮症倾向明显者称之为急发型,而对于发病年龄相对偏大(尤其是成年人),B细胞受损进展缓慢,起病后若干年仍保留一定数量的B细胞,但最终进展为典型的1型糖尿病,需要胰岛素替代治疗者称为缓发型或迟发型成人自身免疫性糖尿病(LADA)。③新分型在1型糖尿病中新增列了1型特发性糖尿病。起病时表现为急性胰岛B细胞功能衰竭,必须立即用胰岛素,但是胰岛自身抗体检测阴性。④取消了营养不良相关性糖尿病(MRDM)的诊断,将其中纤维钙化性胰腺疾病划归胰腺外分泌病。⑤保留妊娠糖尿病的诊断,但是含义与既往不完全相同。新分型包含了以往的妊娠糖尿病和妊娠糖耐量减低两部分。⑥新分型中糖耐量减低(IGT)不作为一种临床分型,而被认为是糖尿病发展过程中的一个阶段,而1985年的分型IGT被认为是对早期糖尿病的定义与诊断。1997年新分型增加了空腹血糖受损(IFG)的定义,也被认为是糖尿病发展过程中的一个阶段,与IGT一同被定义为葡萄糖调节异常(IGR)的不同情况。⑦将以往归类于2型糖尿病中的MODY及胰岛素分子病等病因已经查明的单基因突变糖尿病归属于病因明确的特异型糖尿病项下。

新的分型基本能反映各种类型糖尿病的病因及发病机制,有助于指导诊断和治疗。但糖尿病是一组在遗传因素和环境因素的作用下所发生的以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的异质性疾病,目前人类的认识还很有限,随着科学的发展和相关研究的深入,可能会有新的发现和改进。

二、糖尿病的自然病程
    糖尿病的自然病程可因类型不同而不同。一般将其分为4个阶段:①糖尿病发病前阶段:此期可长达10年左右。由于遗传因素和环境因素的作用致使胰岛B细胞合成、分泌胰岛素的功能障碍以及周围组织胰岛素作用减退。1型糖尿病已存在B细胞免疫性破坏,其主要标志是:出现GAD抗体或ICA抗体等自身抗体;HLA标志;胰岛素早期释放相消失以及葡萄糖稳态受损(impaired glucose homeostasis,IGH)或葡萄糖调节异常(impaired glucose regelation)包括IGT(impaired glucose tolerance)或IFG(impaired fasting glycaemia)。2型糖尿病在此阶段虽没有特定的血清学标志,但通常伴有血脂异常、葡萄糖调节异常、高胰岛素血症及腹型肥胖、高尿酸血症等代谢综合征,患者已经伴有胰岛B细胞功能异常,OGTT可以显示IGT及(或)IFG。②糖尿病期:空腹及餐后血糖达到糖尿病的诊断标准。③糖尿病慢性并发症期:糖尿病所合并的慢性并发症或伴发病。主要是微血管病变和大血管病变。微血管是指直径在100μm以下的血管,微血管病变指糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病末梢神经病变。大血管病变的基本病理改变以动脉粥样硬化为主要改变,包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管病变、糖尿病脑血管病等。同时可以出现与糖尿病相关伴发疾病。④糖尿病致丧残期:糖尿病的终末阶段。糖尿病控制不良,各种并发症及合并症持续加重,受累器官及脏器功能进行性衰退,直至出现功能衰竭,出现与糖尿病相关的致残致死事件。

需要说明的是,由于糖尿病临床症状的不典型性,致使诊断延误,很多患者在诊断糖尿病时就已经出现了与糖尿病相关的慢性并发症。而糖尿病大血管病变可以在糖尿病之前就已经出现。

对糖尿病自然病程的识别、早期针对性干预治疗延缓和阻滞糖尿病及其慢性并发症的自然演变有一定的指导作用。

     临床表现

(一)代谢紊乱症候群

包括口渴、多饮、多尿、体重减轻、疲乏无力等慢性表现,急性代谢紊乱还可以出现酮症、酮症酸中毒、酮症酸中毒昏迷、高渗综合征、乳酸酸中毒、严重低血糖等。

(二)餐后迟发性低血糖

多见于2型糖尿病尤其是肥胖的2型糖尿病患者。

(三)糖尿病并发症和合并症相应表现

有些糖尿病是以并发症或合并症为首发表现就诊。需要注意的是一部分病人没有典型的临床症状,仅在体检或行OGTT筛查时诊断。

     实验室检查

(一)葡萄糖测定(GLU)
    1.血液葡萄糖测定 

2.尿液葡萄糖测定

3.葡萄糖耐量试验(GTT)

(二)糖尿病的监控试验
    1.糖化血红蛋白(GHB)

2.糖化血清蛋白(GSP)

3.β-羟基丁酸的测定

4.乳酸测定(LAC)

(三)胰岛功能试验
    1.胰岛素和C肽 

2.胰高血糖素(Glucagon)

3.抗胰岛素自身抗体(IAA)

4.抗胰岛细胞自身抗体(ICA)

(四)糖尿病性肾病相关试验
    1.尿微量清蛋白测定(mAlb)

2.尿α1-微球蛋白测定(α1-MG)

3.尿NAG酶测定

(五)糖尿病相关血脂试验
    1.血清胆固醇

2.三酰甘油

3.高密度脂蛋白胆固醇

4.低密度脂蛋胆固醇

5.载脂蛋白

6.脂蛋白(a)

7.非酯化脂肪酸

     诊断标准

(一)目前糖尿病的诊断标准
    有糖尿病的典型症状如多饮、多尿、多食、体重减轻、乏力等症状,且空腹血糖≥126mg/dl(7.0mmol/L)和(或)随机血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl),排除其他引起血糖升高的原因。如果没有糖尿病的症状,则要求行75g葡萄糖的口服葡萄糖耐量试验(OGTT),餐后2h的血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)或空腹血糖≥7.0mmol/L(126mg/dl),排除其他导致血糖增高的因素才可以诊断。IGT的诊断标准是空腹血糖<140mg/dl,餐后2h血糖140~199mg/dl,空腹葡萄糖受损(IFG)的诊断标准是仅空腹血糖异常,餐后2h血糖<140mg/dl,空腹血糖>100mg/dl。进行OGTT时应注意严格按照操作要求进行。试验前3d,每日的主食量不少于150g,禁止饮酒。空腹时间应达到至少8h,晨起取肘静脉血。75g葡萄糖为无水葡萄糖(一般市售葡萄糖每一分子葡萄糖含有一分子水,应为82.5g),葡萄糖应与250~300ml水充分混合,并在5min内喝完。儿童按1.75g/kg计算,但总量不超过75g,计时要准确。整个试验过程中禁止吸烟与饮水、进食、剧烈活动。如条件许可,应同时测定胰岛素、尿糖。对于胃大部切除术、胃切除术、胃空肠吻合术后、吸收不良综合征的患者不适合进行OGTT,可进行静脉注射葡萄糖耐量试验(IVGTT)。

新的诊断标准是要求静脉血浆血糖,应用葡萄糖氧化酶法进行检测(3)。


进行糖尿病诊断时应注意以下几个方面:
    (1)明确是否达到糖尿病的诊断标准根据空腹血糖或OGTT结果,结合临床症状,排除其他原因所导致的血糖升高。

(2)明确糖尿病的类型按照WHO推荐的糖尿病病因学分类及分型标准,明确糖尿病的类型。

(3)确定糖代谢异常的临床分期如糖调节异常阶段、糖尿病阶段。

(4)确定是否存在合并症或伴发病,合并症的分期诊断如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变分期等。

(5)伴发疾病的诊断如肥胖、血脂异常、高血压分期等。

(二)糖尿病的高危人群确定
    糖尿病是一个重要的公共健康问题,其慢性并发症可以致残致死,严重影响预期寿命和生活质量。明确高危人群,早期筛查、早期干预可以减少糖尿病的发生。一般认为下列情况属于糖尿病的高危人群:

(1)年龄≥45岁。

(2)糖尿病家族史,尤其1级亲属中有糖尿病史者。

(3)肥胖或超重肥胖,指超过理想体重20%,或体重指数(BMI)≥28kg/m2

(4)血脂异常:高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤0.9mmol/L及(或)三酰甘油2.82mmol/L。

(5)高血压(BP≥140/90mmHg)。

(6)既往糖代谢异常病史(IGT,IFG)。

(7)妊娠糖尿病、妊娠糖调节异常、有巨大胎儿(体重>4.0kg)生育史者。

(8)工作或生活压力大,久坐或脑力劳动者,从传统生活方式转变为西化生活方式者。

对高危人群,应进行定期的筛查,包括进行OGTT等检查。同时进行生活方式干预,以阻滞或延缓糖尿病的发生发展。

    【并发症】

(一)糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态
    糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高血糖高渗状态(HHS)是糖尿病严重的并发症。如得不到及时治疗,可引起休克、昏迷、甚至死亡。所以一定要在昏迷前诊断和治疗。治疗原则是:纠正脱水,高血糖和酸碱失衡、电解质紊乱,发现和治疗诱因,避免并发症,防止复发和严密观察。

早期轻症仅需给予足量皮下胰岛素,并鼓励患者多饮水,治疗诱因,多能得到控制。中度及重症病例,血酮>5mmol/L,pH<7.35,CO2结合力<20容积%,HCO3<10mmol/L,甚而伴循环衰竭或神志异常,应积极抢救。

1.补液方面 补液的目的首先应该是纠正体液丢失,改善血液循环,为身体的恢复创造一个基础条件。无论是DKA还是HHS,第一步治疗就是尽快补充等渗盐水。目的是补充细胞外液,进而恢复血容量,提高心搏量,增加肾灌注,促进葡萄糖排泄,还能降低对抗性调节激素浓度,增加胰岛素敏感性。决定输液量、补液成分和补液速度时必须要考虑病人的脱水程度、年龄、心脏和肾功能状态。开始以生理盐水为宜,以后可作调整。低渗液体如0.45%氯化钠最好不用或慎用。对于清醒的病人鼓励多饮凉开水,通过胃肠道补充水分,可靠和安全。因为患者血糖很高,开始治疗不用含葡萄糖液,当血糖降至250mg/dl,才开始换用5%葡萄糖生理盐水。补液量及速度视失水程度及病人心、肺、肾功能状态而定。较重病例,开始治疗的1~2h可补1L,以期尽快补充血容量,纠正失水,改善循环,以后根据病情调整。对于老年有冠心病或心功能下降者防止发生肺水肿和脑水肿。一般第1日的补液量多为3 000~5 000ml,已能够纠正失水。

2.胰岛素的应用 胰岛素治疗是糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态处理中的重要措施。DKA和HHS患者的胰岛素治疗相似,治疗前需了解患者的电解质水平,要排除是不是低血钾患者。患者的理想血糖下降速度是2.8~5mmol/(L?h)。如达不到此标准应重新评估患者的脱水程度或适当增加胰岛素剂量,胰岛素应用的途径首选为静脉给药。皮下及肌肉给药有可能会因脱水引起的血液循环不良影响药物的吸收。静脉小剂量连续滴注已被国内外广泛采用,有效、安全和可靠性高。目前临床建议每小时静点短效胰岛素按0.05~0.1U/kg或平均5~6U/h已能够治疗大多数病例。如用药后2h血糖下降不足原来的30%,胰岛素剂量可加倍。当血糖降至250mg/dl,改用5%葡萄糖或5%葡萄糖生理盐水静点,按葡萄糖:胰岛素=2~6g∶1U的比例加用短效胰岛素。治疗过程中应避免血糖下降过快,以免发生脑水肿。

3.纠正电解质紊乱 DKA初期的血钾水平并不能实际反映体内钾的情况。当开始补生理盐水后血钠容易补足,但随着血容量增加,肾循环改善,尿量增加,血钾可骤降,尤其是连续补给胰岛素、葡萄糖后发生大量钾进入细胞内。因此,肾功能正常时,补液同时必须补钾。开始每小时可补氯化钾1g,如血钾≤3mmol/L时可补1.5~2.0g/h,补钾2~6h后须复查血钾,调整剂量。

4.纠正酸中毒 在酮症纠正过程中,酸中毒可自行纠正。故在糖尿病酮症酸中毒患者一般不必采用碳酸氢钠治疗酸中毒。但如血pH<7.1,可应用碳酸氢钠。如pH<7.0,可使呼吸代偿能力下降,损伤心脏功能,使碳酸氢钠储备降低到危险的程度,此时碳酸氢钠剂量可增加。5.其他 包括补磷、补镁、祛除诱因、并发症的处理等。

(二)糖尿病与严重急性呼吸综合征(SARS)
    糖尿病患者本身就存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不足,使用超大剂量糖皮质激素必然增加胰岛素抵抗。同时促进糖原异生,减少机体组织对葡萄糖的利用,使血糖恶化,有些甚至发生酮症酸中毒或高渗非酮症昏迷。高血糖本身即可造成免疫功能紊乱和各类病原体感染,是增加SARS死亡率的一个重要原因,因此控制血糖十分重要。由于大多数SARS患者发病极期存在低氧血症,肝肾功能异常,不宜口服降糖药物(特别是双胍类降糖药物)应积极采用每天多次胰岛素注射。许多病例每日需60U以上胰岛素治疗,静脉点滴或胰岛素泵治疗。频繁进行血糖监测,同时防止低血糖。SARS的治疗主要包括抗病毒、抗生素、糖皮质激素、呼吸支持等4个方面。在大剂量使用糖皮质激素时不仅要注意消化道出血、低血钾、高血压、精神错乱等常见副作用,更要注意结核播散,真菌感染和难以克服的严重高血糖。

二、糖尿病的慢性并发症
    糖尿病的慢性并发症主要为大血管病变和微血管病变。其中大血管病变主要包括冠心病、脑血管意外以及糖尿病足等。主要与长期高血糖、高血脂以及高血压相关。微血管病变主要包括糖尿病肾病(DN)、糖尿病眼底改变(DR)和糖尿病神经病变。其主要与高血糖相关。这些并发症均与遗传易患性、糖尿病发病年龄、病程长短、代谢紊乱程度和病情控制程度密切相关。

(一)2型糖尿病血脂异常
    糖尿病患者心脏疾病的危险性明显增高,糖尿病人群中心血管事件发生率是非糖尿病人群的2~4倍,在糖尿病患者中近75%的死亡原因是CHD。脂代谢异常是2型糖尿病患者常伴有的多项CHD发病的危险因素之一,由于危险因素具有累积性或倍增性,即使轻度血脂异常也可能造成CHD风险升高。2型糖尿病患者常有血脂异常,而使冠状动脉粥样硬化过程明显加快,故在制订2型糖尿病患者的管理策略时,应认识到血脂控制和血糖控制是同样重要的。

1. 2型糖尿病患者血脂异常的特点 
    2型糖尿病,其病理特征是胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏,血脂紊乱的特点是TG升高,HDL-C降低。TC和LDL-C可以是基本正常的,合并其他病理情况也可以升高。中间密度脂蛋白(IDL)通常是增加的。脂蛋白颗粒中的成分也发生变化,表现为IDL和VLDL中胆固醇与三酰甘油的比值增加、小而密LDL、糖基化和氧化LDL增加,这种改变在AS的形成中起重要作用。2型糖尿病的血脂异常与遗传因素、胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗、肥胖、饮食成分等因素有关。TG的升高与LPL活性下降(胰岛素作用不足致)有关,LDL-C改变多见于肥胖的2型糖尿病患者,由于胰岛素作用不足,LDL受体活性下降,同时LDL的糖基化与氧化降低了LDL与受体的亲和力,使LDL清除减少。在胰岛素抵抗的状态下,肝脂酶(HL)活性增强,LDL易于水解为小而密的LDL。而HDL-C降低的原因与VLDL增高,使HDL中的胆固醇与VLDL核心中的TG交换增加有关。HDL降低的其他原因与HDL的糖基化(易被清除),LPL活性降低和肝脂酶(HL)活性增强导致HDL-C降解增加有关。

除疾病本身的病理特征外,糖尿病患者的血脂紊乱也可由于其合并症或继发因素所引起,也可能由于控制糖尿病的药物所加重,并同时出现一些特异性改变,在诊断和处理上应予注意。

2.2型糖尿病调脂治疗的目标及依据 
    血脂代谢异常是心血管疾病的危险因子之一。2型糖尿病出现血脂和脂蛋白异常是非常普遍的现象,病人血脂异常是代谢异常的一个组成部分,是心血管疾病独立的危险因素(表10)。与非糖尿病病人相比,糖尿病病人的心血管疾病、周围血管疾病的发病率增加2~4倍。据统计,75%~80%的糖尿病病人最终死于心血管疾病,尤其是缺血性心脏病。


糖尿病已被认为是心血管疾病的等危症。包括美国糖尿病学会(ADA,1998~2001)、美国国家胆固醇教育项目第三次成人治疗专业组会议(NCEP-ATPⅢ)等一些组织建议;糖尿病病人应与冠心病病人一样接受严格的调脂治疗。芬兰1998年的研究资料显示:原先无血管病变的糖尿病病人,发生血管病变的危险性近似于有血管病变的非糖尿病病人。此研究结果最近被缺血综合征评价策略组织(OASIS,2000)研究结果所肯定。在UKPDS证实:强化控制血糖不能完全消除,2型糖尿病病人患冠心病的危险性。强化血糖控制可使发生微血管病变的危险性下降25%,(P<0.01),而心肌梗死的危险性下降16%(P=0.052)。此外,在UKPDS中由Stratton等提供的HbA1C从5.5%~11%的模型提示心梗的患病率可增加2倍,而微血管并发症可增加10倍。这些研究提示虽然在糖尿病病人中,血糖水平与心梗有明显的相关,但其相关程度是有限的。

鉴于糖尿病患者中冠心病(CHD)发病率和死亡率的增高,美国糖尿病协会(ADA)推荐,无论是否合并CHD、外周血管疾病或冠脉血管疾病,只要LDL水平>100mg/dl的糖尿病患者都应接受医学营养治疗,治疗目标是使LDL水平降至≤100mg/dl。对于合并临床CHD且LDL>100mg/dl的糖尿病患者,在进行医学营养治疗和血糖控制干预后,还应进行药物治疗。对于目前尚未合并CHD的糖尿病患者,ADA的建议是在LDL≥130mg/dl的患者中进行药理学治疗。ADA建议,在治疗2型糖尿病患者时,除采用医学营养治疗外,还应同时进行非药理学治疗,让体重超重的糖尿病患者增加体育活动来调节脂蛋白水平的异常,但在进行运动计划之前需要对患者的心脏功能进行评价。在一些体重超重的糖尿病患者中,降低体重和增加体育运动可改善血糖控制,并使三酰甘油和LDL水平下降及HDL水平升高。ADA还建议减少饮食中饱和脂肪的含量,增加高纤维糖类或单不饱和脂肪的消耗。有研究显示,富含单不饱和脂肪的饮食可比高糖类饮食在改善血糖控制、降低三酰甘油和VLDL水平、增加HDL水平方面产生更多更好的代谢影响,但这种饮食却很难使糖尿病肥胖患者降低体重,因此2型糖尿病患者应通过减少总能量摄入和适当运动、增加能量消耗来控制体重。

血糖控制不好的糖尿病患者可能继发血脂异常,在这种病例中控制高血糖可在一定程度上改善血脂异常,理想的血糖控制可使导致动脉粥样硬化的LDL颗粒减少及作用降低,LDL水平可降低10%~15%,但通常不能完全逆转血脂异常。降糖药物有时可一定程度上降低三酰甘油水平,但只能使HDL水平略微升高。虽然控制血糖和降低体重可减轻血脂异常的程度,但为了降低糖尿病患者的CHD风险,还是应该使用调脂药物。

3.治疗策略 糖尿病调脂治疗的“优先顺序原则”
    基于大量的循证医学研究结果,并依据不同类型的脂质紊乱在糖尿病血管病变尤其是大血管病变所起作用的多寡,ADA提出糖尿病调脂治疗的“优先顺序原则”,ADA建议:在糖尿病病人中,调脂治疗首先应使LDL-C降低至100mg/dl(2.9mmol/L)以下;其次使HDL-C上升至45mg/dl(1.16mmol/L)以上;TG降低至200mg/dl(2.3mmol/L)以下。新近的NCEP-ATPⅢ研究提出了各方面均相似的建议。在糖尿病病人和其他人群中,调脂治疗的主要目标是降低LDL-C。与NCEP-ATPⅢ研究结果一致,现在糖尿病已被公认为是冠心病的主要危险因素(表11),糖尿病LDL-C的控制目标为100mg/dl(2.9mmol/L)以下。


在推荐的治疗方案中,生活方式的干预是重要的基础治疗措施。行为干预的方式包括合理的饮食与适当的运动。合理的饮食包括减少饮食中饱和脂肪的含量,增加高纤维糖类或单不饱和脂肪的消耗。控制血糖达标也是改善血脂异常的重要措施,血糖控制不好的糖尿病患者可继发血脂异常,有效控制高血糖可在一定程度上改善糖尿病患者的血脂紊乱。理想的血糖控制可使导致动脉粥样硬化的LDL颗粒减少及作用降低,LDL水平可降低10%~15%,但通常不能完全逆转血脂异常。多种降糖药物也能直接地调节血浆TG、TC、HDL-C及各种载脂蛋白的水平。在糖尿病病人中,纠正脂质代谢紊乱的非药物治疗有加强血糖控制、改善饮食结构、减肥、控制其他冠心病的危险因素包括吸烟、饮酒等。在非药物治疗不能够达到要求的水准,不足以控制脂质代谢紊乱时,就应该选择合适的药物进行调脂治疗。

4.调脂药物治疗 
    虽然控制血糖和行为干预可减低血脂异常的程度,但为了降低糖尿病患者的CHD风险,还是要应用调脂药物。

目前主要用于调节血脂异常的药物大致分为4类:烟酸及其衍生物、胆酸螯合剂、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药和苯氧酸衍生物。

(1)烟酸及其衍生物:
    烟酸可降低肝脏VLDL的生成,使VLDL和LDL水平降低,HDL水平升高。由于VLDL升高和HDL降低是许多2型糖尿病患者的特征性异常脂蛋白模式,因此从理论上说烟酸似乎可以用于糖尿病血脂异常的治疗,但事实上2型糖尿病是烟酸治疗的相对禁忌证,因为烟酸可能会加重胰岛素抵抗,可能导致血浆尿酸水平升高,尽管它可以改善血脂和脂蛋白水平,但烟酸治疗导致的高尿酸血症可能损害肾功能,因此,烟酸不能作为2型糖尿病血脂异常的一线治疗。一般认为烟酸的衍生物阿昔莫司的副作用相对较轻。

(2)胆酸螯合剂:
    因肠肝循环可使更多的胆固醇在肝脏中转化为胆酸,而胆酸螯合剂在肠道中与胆酸结合,可阻断肠肝循环;同时,这种肝脏胆固醇内容物的耗竭可刺激肝脏LDL-C受体的合成,促进LDL-C从循环中清除。但是由于胆酸螯合剂可致血清三酰甘油水平升高,因此不推荐用于有显著高三酰甘油血症的患者,胆酸螯合剂的使用应限制在只有单纯的LDL升高,而血清三酰甘油水平正常的部分2型糖尿病患者中。因而,部分专家认为该类药物在糖尿病调脂治疗中的应用受到一定限制。

(3)HMG-CoA还原酶抑制药(他汀类):
    这类药物可通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶,减少脂蛋白的形成和增加LDL受体的合成而降低胆固醇的合成,特别是在肝脏中,增加肝脏LDL受体的活性可导致受体介导的LDL和VLDL残余物的清除,上述作用可显著降低LDL及轻中度降低三酰甘油水平而对糖代谢无明显的不良影响。这类药物包括:辛伐他汀、阿托伐他订、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等。

(4)苯氧酸衍生物(氯贝特):
    可通过降低肝脏VLDL三酰甘油的生成、增加脂蛋白脂酶(LPL)活性来促进血清三酰甘油的脂肪分解,降低血脂水平;苯氧酸衍生物还可通过降低三酰甘油浓度和直接增加ApoA-Ⅰ的合成,使HDL水平升高。在三酰甘油水平正常的患者中,苯氧酸可通过刺激LDL从循环中清除而降低LDL浓度。此类药物包括吉非诺齐、氯贝丁酯(安妥明)和非诺贝特等,由于此类药物有显著降低三酰甘油的作用,因此它们应被视为高三酰甘油血症和乳糜微粒血症患者的首选药物。由于糖尿病及代谢综合征合并高三酰甘油血症的发生率高,故此类药物应用较为广泛。

5.糖尿病患者血脂异常治疗的推荐药物 
    ADA推荐治疗成年糖尿病患者血脂异常的方案为:
    (1)降低高LDL水平以减少CHD的风险,首选药物为他汀类,其次选择胆酸结合树脂或非诺贝特。

(2)升高HDL水平,除减轻体重、增加体育运动及戒烟等行为干预外,还应严格控制血糖,首选调脂药物为氯贝丁酯类药物,其次为烟酸,服用烟酸时应严密监控血糖水平。

(3)降低三酰甘油,首先应控制血糖,其次是使用氯贝丁酯类药物如吉非诺齐或非诺贝特。高剂量的他汀类药物可用于伴高LDL水平的三酰甘油血症患者。

(4)混合性高脂血症患者,除控制血糖外,应首选高剂量他汀类药物治疗;其次是选择他汀类加氯贝丁酯类(吉非诺齐或非诺贝特)或他汀类加烟酸治疗,但需严密监控血糖水平。

(二)糖尿病合并高血压
    高血压是最常见的心血管疾病之一,已成为一个日益严重的社会公共卫生问题,而糖尿病患病率的持续增加使之成为另一个严重的公共卫生问题。

研究显示,约30%的1型糖尿病和20%~60%的2型糖尿病合并有高血压,高血压可以是糖尿病所并发,也可能在诊断糖尿病之前就已经出现。研究显示,与血压正常的非糖尿病患者相比,糖尿病患者心血管事件的危险性增加4倍。糖尿病与高血压的合并存在是一个极为常见的临床上问题。二者均是大血管病变与微血管病变的高危因素,其合并存在大大增加了患者出现心脑血管事件的可能性,加速其病理进程。美国JNV-Ⅵ、WHO/ISH及《中国高血压防治指南》一致指出,高血压患者一旦发现有糖尿病即应列入高危组或很高危组。糖尿病合并高血压使心血管的发生率和死亡率显著增加,降压治疗可使糖尿病合并高血压患者的死亡率显著下降。因此,糖尿病患者的强化血压控制中降压目标及降压措施的有效性备受关注,严格的血压控制在糖尿病的强化治疗中占有重要位置。

1.糖尿病高血压患者的血压控制目标 
    基于大量临床研究的结果,相关机构提出血压控制目标如下:JNC-Ⅵ(1997)和WHO/ISH(1999):<130/85mmHg;高血压和糖尿病执行工作组(2000)推荐的血压控制目标:<130/80mmHg,在合并肾脏损害或有蛋白尿(24h尿蛋白>1g)的患者,有学者提出控制血压应该更加严格,建议血压控制在125/75mmHg为宜。

在综合近期完成的大量临床研究的结果并评判不同血压分层对心脑血管事件的影响后,2003年5月JNC-Ⅶ再次修改有关标准将正常血压确定为120/80mmHg以下(表12,表13)。


强适应证是指心力衰竭、心肌梗死后、冠脉疾病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发等。有直立性低血压危险者起始治疗时应谨慎联合用药。

2.糖尿病患者降压治疗的药物选择
    (1)血管紧张素转换酶抑制药(ACEI):
    临床研究证实,ACEI能显著降低糖尿病患者的主要终点危险性,即降低糖尿病心梗、卒中发病率、心血管死亡、总死亡率、减少血管重建术和显性肾脏病变的发生,具有明显的临床益处。相关研究显示,ACEI对高血压和正常血压的糖尿病患者均有益处,可逆转血管、心脏的不良重塑,恢复其结构和功能,改善胰岛素抵抗。对1型糖尿病,能延缓糖尿病肾病(预防/逆转基膜糖化),而对2型糖尿病,能延缓早期糖尿病肾病从尿微量清蛋白期(UAER)向临床糖尿病肾病和肾功不全的进展。在糖尿病高血压的治疗中可作为首选药物之一。

(2)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药:在受体水平阻断AT1与AT1-R偶联,对RAS的酶解过程无直接干扰作用。同时并不影响血管紧张素的产生和缓激肽的代谢,有心脑肾保护作用,较少发生咳嗽。目前,已有部分试验显示其在糖尿病高血压治疗的良好作用,但尚需要更大样本的随机对照试验的可靠证据证明这类药物对糖尿病心脑血管疾病风险的影响。一些相关的大型试验尚在进行中。

(3)钙拮抗药(CCB):
    欧洲老年收缩期高血压临床试验(Syst-Eur)显示,钙拮抗药尼群地平可使收缩期高血压患者的血压降低近10/5mmHg,卒中风险降低42%。STONE研究和中国老年收缩期高血压临床研究中观察到相似结果。但钙拮抗药对于CHD风险影响的数据较少。有关糖尿病并发高血压的研究数据显示CCB在其中的良好作用。钙拮抗药对血糖、胰岛素、血脂影响较小,与其他降压措施相比,有可能减少高血压患者中新发生糖尿病的发生率。在INSIGHT研究显示,在肾脏保护方面的作用与ACEI类似。在糖尿病高血压的治疗中,CCB是应该较优先选用的药物之一。

(4)利尿药:
    糖尿病患者可选用利尿药进行降压治疗。ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死实验)研究显示,多数高血压患者包括糖尿病合并高血压需要包含噻嗪类利尿药在内的药物联合治疗。在应用中应注意利尿药对心血管系统和代谢的不良反应。以往认为,利尿药可增加血清胆固醇水平,并引起血尿素氮、尿酸、肌酐、血糖水平的增高和血清钾的降低。一般认为利尿药影响血糖的作用是由于其所导致的血钾降低以至于抑制胰岛素分泌的结果。利尿药和其他降压药联合应用(如ACEI类)可使其不良反应降低并大大提高降压效果,部分利尿药所引起的不良反应也将得到纠正。研究中观察到小剂量DHCT比大剂量能更明显降低大血管事件的发生,且对糖脂代谢、电解质无不利影响。目前已有应用利尿药对糖尿病高血压患者作用影响的较大样本的临床研究,显示其可显著降低高血压糖尿病患者的心血管事件的发生率与死亡率,对糖脂代谢影响并不显著。但在临床应用中选择适当剂量,一般不作为糖尿病高血压的首选用药,除关注其带来的降压效果外还应关注其对代谢的影响。

(5)β受体阻滞药:
    研究发现高血压糖尿病患者对去甲肾上腺素升压反应增加,β阻滞药能使其交感神经活性降低。小剂量β阻滞药不影响糖脂代谢,研究显示可降低此类患者CHD的发生与死亡率。循证医学的证据显示,在高血压糖尿病患者中应用β阻滞药可获得显著的临床收益,对β阻滞药在糖尿病高血压治疗中的地位也得到了内分泌学者及心血管学者的认可,2002年发表的ALLHAT研究也证实了这一点。然而β阻滞药可引起糖类和脂肪代谢紊乱,其可抑制胰岛素的释放,使血糖升高。临床上曾有普萘洛尔引起高渗性非酮症昏迷的报道。在低血糖期间,儿茶酚胺可刺激胰升糖素通路的β2受体,这些受体被抑制使糖原分解和糖原异生障碍,可延误低血糖的恢复,并使低血糖的特异症状被掩盖。另外,β阻滞药可使TG和LDL-C增高,HDL-C降低。因此,在应用中还应注意观察。

近年来研究认为更大程度取得治疗高血压的疗效要求更大程度地降低血压,而要做到这一点仅应用单药治疗常力不能及,糖尿病患者往往比其他人群更难以控制血压。单药剂量过大易引起较多的不良反应。国际大规模临床试验证明联合用药的必要性及其优点。联合用药可以用两种或多种降压药,每种药物的剂量不必过大,选择有协同作用或有相加作用,或其不良作用可以相互抵消的药物。如糖尿病高血压可选择ACEI+CCB,或与利尿药的联合等。联合用药所选用的种类不宜过多,过多者有可能有复杂的或未明的相互药理作用。合理的联合还应考虑到各种药物作用时间的一致性,还应该有利于提高患者的治疗顺应性。

3.糖尿病高血压治疗的推荐药物选择 
    中国高血压防治指南认为:兼患高血压和糖尿病的患者,血压降至更低目标水平(DBP<80mmHg),有利于降低心血管事件危险。糖尿病常与高血压、异常脂蛋白血症、肥胖和血小板凝血机制异常等并存,因果关系不详,共同的病理生理基础可能是胰岛素抵抗,综合性防治上述代谢异常及戒烟尤为重要。指南建议血压超过140/90mmHg在非药物治疗的基础上给予药物治疗,希望能下降到130/85mmHg以下,否则应选用降压药物治疗。指南认为:糖尿病患者常合并性功能不全、血脂异常、位置性低血压、肾功能不全。冠心病和胰岛素抵抗。选择降压药时应兼顾或至少不加重这些异常而与非糖尿病病人有所不同。首选的有血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、钙拮制药、需要时可用小剂量利尿药和α-受体阻滞药。一般认为这些药物不引起胰岛素敏感性、血糖和血脂的代谢异常。已有临床试验证明ACEI能防止或改善糖尿病肾病的发生和发展。如患者不能耐受ACE-I可选用血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。对β-受体阻滞药的应用尚有争论,有人认为它可使糖尿病病人的运动耐力减退、性功能差、影响血糖、脂质代谢和胰岛素敏感性,接受胰岛素治疗的患者如出现低血糖时可掩盖临床症状,除非合并心肌梗死,一般应慎用。

(三)糖尿病足部溃疡及感染
    糖尿病足部溃疡及继发感染的发病机制十分复杂,包括三个相互作用的过程血管病变、神经病变和免疫病变。Pecoraro等人的研究显示,缺血是造成下肢截肢的重要因素。而McNeely等人则发现,以下三项表现是糖尿病足部溃疡的重要独立预测因子:跟键反射消失、尼龙单丝探针(monofilament)检查阈值高于5.07、跨皮氧分压(TcPo2)低于30mmHg。

1.发病机制
    (1)血管病变:
    糖尿病性血管病变可能是导致患者发生并发症和死亡的最常见原因。糖尿病性血管病变分为两类:大血管病变和微血管病变。大血管病变通常见于双侧下肢,特别是腘下动脉,是导致糖尿病足部溃疡和感染的第二大要素,仅次于缺血性皮肤改变。而对微血管病变在糖尿病足部溃疡中的作用仍存在争议。Tooke和Brash提出了糖尿病微血管病变发病机制的血流动力学假说。该假说指出,在疾病早期,糖尿病患者毛细血管压力和流量增加,造成微血管内皮发生损伤反应,致使血管外基质蛋白释放,从而导致微血管硬化。硬化在小动脉中表现为透明变性,在毛细血管中表现为基膜增厚,即糖尿病微血管病变的超微结构特征。

随着糖尿病病程的进展,硬化导致血管舒张受限,伴随最大血容量和自动调整能力的降低。主要证据之一就是1型糖尿病早期甲床毛细血管压力增高,与血糖控制(测压时的糖化血红蛋白值)呈正相关。另外,在微血管病变高风险的个体中,该压力特别高,而在患病多年未发生临床并发症的糖尿病患者中相对正常。

(2)神经病变:
    神经病变参与了糖尿病足部病变的早期发病机制,也是糖尿病足部溃疡最重要的危险因素。在此过程中,所有的神经功能都受到了损害,但通常是最长、最细的神经纤维首先受损,包括支配足部肌肉的运动神经,蚓状肌功能的丧失导致足部畸形,使趾骨关节下、足趾背部或趾尖等部位压力或摩擦增加,容易发生溃疡。自主神经功能受损也在神经病变的早期出现,导致动静脉血管短路,组织灌注率降低出现脱发、皮脂腺和汗腺功能丧失,导致皮肤干燥、鳞屑和容易皲裂。

振动觉、痛觉和温度感觉受损较触觉或本体感觉受损常见。诊断神经病变最常用的方法是尼龙单丝探针。不能感觉到5.07厚度的单丝表示缺乏保护性感觉,可导致对压力伤害或外伤知觉能力的减退。感觉减退和运动神经所致的畸形导致了溃疡的发生,当皮肤损伤发生在缺乏神经炎症反应(neuroinflammatory response)时,可能发生感染,但不伴随通常的红、肿、热、痛症状。

(3)免疫病变:
    免疫病变在糖尿病患者感染的发生中所起作用仍存在争议大多数研究者相信血糖控制不满意使患者易于感染。但是糖尿病患者的体液免疫似乎是正常的,循环中免疫球蛋白水平正常或偏高,B淋巴细胞数目正常。糖尿病患者的宿主防御机制缺陷可能存在于细胞水平,包括白细胞功能和细胞内杀伤机制的受损。血糖浓度升高还可明显损害细胞介导免疫反应。在血糖控制不满意的患者中,植物血凝素导致的淋巴细胞转化现状降低。而另一项研究显示,无论血糖控制的程度如何。糖尿病患者中淋巴细胞对葡萄球菌抗原的反应均降低。

2.预防 
    在许多患者中,糖尿病足部溃疡是可以预防的。预防措施包括严格的血糖控制和良好的患者教育。血糖水平控制满意有利于减少糖尿病足部病变的发生。而让患者了解可能发生的足部问题和基本的足部护理知识也是必不可少的。包括:①每日检查足部和脚趾;②穿着合适的袜子和鞋子,每日检查鞋子以防异物或不平处损伤足部皮肤;③脚趾甲必须修剪整齐,边缘打磨光滑;④每天洗脚并擦干,保持足部温暖干爽;⑤要使用护肤液避免皮肤干燥皲裂;⑥注意锻炼,适当营养,戒烟。

3.理学治疗
    (1)保守治疗:
    糖尿病足部溃疡及感染的治疗分级系统很多,其中最常用的是Wagner分类系统:Ⅰ期(蜂窝织炎期):局部红肿,淋巴结肿大,发热,全身不适。治疗原则:①大多数蜂窝织炎可通过局部护理和口服抗生素治愈;②严重的蜂窝织炎需要静脉点滴抗生素,甚至急诊手术治疗。Ⅱ期(溃疡期):水疱、角化,浅表至全层病变,深层病变累及肌键、骨骼或关节。治疗原则:①伤口护理:勤换药。②有感染征象时应用抗生素。③角化边缘或坏死部分进行清创。Ⅲ期(脓肿期):局部皮肤水疤至足底深部脓肿,累及肌腱或浅表组织。治疗原则:①坏死和感染组织清创;②培养后进行敏感抗生素治疗;③重建手术。Ⅳ期(骨髓炎期):局限性骨髓炎(死骨)或弥散性骨髓炎。治疗原则:①坏死和感染组织清创;②培养后进行敏感抗生素治疗;③重建手术。Ⅴ期(坏疽期):干性、湿性、气性坏疽或坏死性筋膜炎。治疗原则:所有坏疽组织都必须切除,之后进行重建。

(2)辅助治疗
    ①高压氧治疗(HBO):高压氧治疗作为糖尿病足部溃疡的辅助治疗已应用多年。HBO可增加组织中氧水平,对抗局部缺血的影响,增加创伤边缘与坏死组织的氧梯度,刺激纤维母细胞分裂,促进创伤愈合组织氧浓度升高还可以改善白细胞的杀伤功能,抑制厌氧菌的繁殖。正常下肢经皮氧分压TcPo,应高于40mmHg,如果低于该值,应该进行HBO治疗。②新技术:包括最近出现的组织工程皮肤替代物、交互式伤口敷料和becaplermin。后者是一种含有重组人血小板生长因子的外用凝胶。上述新型治疗法与传统治疗方法合用时,可有效治疗糖尿病足部溃疡对传统治疗无反应的患者也有帮助。

(3)手术治疗:
    当保守治疗无效时,必须进行手术治疗。治疗的目标是治愈伤口和重建功能。

①血管手术:溃疡迁延不愈,怀疑有外周血管缺血的情况下应进行血管手术。外周血管缺血诊断较困难,间歇性跛行是下肢缺血的首要表现,但神经病变也会出现跛行。其他缺血症状还包括:溃疡迁延不愈、足部脉搏消失、脱毛、皮肤萎缩或趾甲角化。超声多普勒、tcPO2、脉搏描计和足趾血压评价均有助于诊断。手术前应进行血管造影,血管手术包括经皮腔内血管成形术、血管移植重建术。②整形手术:包括切除坏死组织或死骨,矫正畸形,局部减压,恢复下肢生物力学的完整性,在不得已的情况下,如无法治愈的感染性溃疡,还要行部分或全下肢切除术,目标是治愈伤口和重建下肢有效功能。

(四)糖尿病肾病
    糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要并发症,以早期肾小球高滤过、肾小球肥大,晚期肾小球系膜区细胞外基质增生、肾小管间质纤维化为特征。DN在1型糖尿病患者中占30%~40%,2型糖尿病中占20%~30%。在许多国家,DN是导致慢性肾衰的首因,我国也有这种趋势。因此,采取有效措施,防止糖尿病出现肾脏并发症至终末期肾病至关重要。

1.发病机制
    (1)一氧化氮(NO)与DN:研究提示,NO升高多表现在糖尿病早期,而NO下降则表现在糖尿病晚期。出入球小动脉对NO敏感性不同,局部产生的NO只控制入球小动脉的阻力和超滤系数,而出球小动脉对NO不甚敏感。因此,局部大量生成的NO强烈舒张入球小动脉而出球小动脉舒张甚弱,致使肾小球内压升高,肾小球高滤过形成。糖尿病早期肾小球高滤过是DN发生的始动因素,长期高滤过将导致系膜细胞与基质增生,引起肾小球硬化。同时,NO发挥细胞抑制和毒性效应,损伤血管内皮细胞,引起血管通透性增加。而糖尿病后期NO明显下降则促进了肾小球基膜增厚和系膜基质增生,加剧了肾小球血管壁结构和功能紊乱。因生理浓度NO作为一种抗细胞增生因子,不仅能影响细胞中转化生长因子(3-TGF)的合成、抑制细胞外基质蛋白积聚,同时还能刺激系膜细胞中水解胶原的金属蛋白酶活性,促进细胞外基质的降解。

(2)激肽前列腺素系统与DN:激肽前列腺素系统与肾素血管紧张素系统相拮抗,共同维持机体血压和内环境的相对稳定。前列腺素(PG)是调节肾血管血流动力学和肾小管水盐重吸收的重要生物介质,PGEz PGIz舒张肾血管,而TXAz则对肾血管起收缩作用。另外,糖尿病早期肾脏PG 12含量升高、PG1z/TXAz比值增加参与高滤过。而糖尿病后期激肽水平下降、TXAz/PG1z比值增加,这种平衡失调不仅可以增加血管收缩,使肾小球滤过率进行性下降,还可激活血小板,使血小板聚集增加,释放促分裂因子,刺激血管平滑肌及结缔组织增生,血小板活性增强还可增加血管通透性,导致蛋白尿。

(3)转化生长因子O(TGFO)与DN:TGFO是一种多功能细胞介质,能够控制细胞周期G期向S期转化,抑制细胞增殖、诱导细胞肥大,TGFO主要参与细胞外基质(ECM)形成过程,主要作用为:直接刺激ECM中多种成分如层黏蛋白、胶原及蛋白多糖合成;通过增加基质纤溶酶原激活剂抑制药-1(PA I-1)的活性,进而抑制基质降解;调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉积。近年来,许多研究证实糖尿病肾组织TGFO含量增加可导致肾小球硬化。

(4)蛋白非酶性糖基化与DN:高糖状态下蛋白质、核酸等大分子物质发生非酶性糖基化,最终形成不可逆的晚期糖基化终末产物(AGE),肾小球基底AGE的形成可引起结构改变、滤过膜电荷减少、滤过孔径增大,造成基膜通透性增加。AGE作用于系膜细胞表面受体,促进基质成分纤维连接蛋白、w型胶原、层黏蛋白等合成及分泌增加,参与肾小球硬化机制。AGE还可刺激单核巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、白介素等参与炎症反应,并可促进一系列生长因子的释放,参与动脉硬化、系膜增生。AGE还可刺激脂质过氧化,使自由基生成增多,而脂质过氧化又可促进AGE生成,形成恶性循环,共同促进DN的发生、发展。

(5)蛋白激酶C(PKC)与DN:PKC通过对底物蛋白的磷酸化而广泛参与细胞内信号传导、离子通道调节、基因表达控制等一系列重要过程。目前认为,高糖增加TGF和细胞外基质生成的机制可能与PKC活化后诱导原癌基因的表达有关,后者可通过AP-1结合位点调节基因转录,而TGFO、纤维连接蛋白等的启动子均含有AP-1结合序列。

2.防治 
    DN防治的关键是在早期即采取有效的治疗措施,而进入DN中期后,治疗的重点则在于防治或延缓慢性肾衰的发生。

(1)胰岛素强化治疗:血糖持续升高是引起DN的根本原因,胰岛素是迄今为止最有效的降糖药物。20世纪80年代以来,随着对糖尿病微血管病变研究的深入,人们认识到胰岛素治疗的目的已不再是单纯控制及消除糖尿病的临床症状,更为重要的是为了防治糖尿病慢性并发症。

(2)血管紧张素转换酶抑制药(ACEI):自1985年Taguma等将卡托普利用于DN病治疗以来,以卡托普利为代表的ACEI对DN的疗效已被肯定。但卡托普利保护肾脏的确切机制尚不清楚,目前认为其机制不仅局限于改善肾脏血流动力学,还可能与其影响一氧化氮合酶活性、调节NO生成以及增加抗氧化酶活性,加速自由基清除等因素有关。

(3)牛磺酸又名二氨基乙磺酸:是体内分布广泛、效应多样的自调素。有研究发现,牛磺酸能促进肌肉对葡萄糖的摄取、利用,降低血糖,并可通过保护胰岛细胞,增加胰岛素分泌而发挥降血糖作用。DN时肾脏中牛磺酸含量降低,给予牛磺酸可延缓肾病发生,可能与其降低血糖、抗氧化作用有关。

(4)蛋白非酶性糖基化抑制药氨基肌:作为一种蛋白非酶性糖基化抑制药,在高糖条件下可有效地防止糖基化终未产物(AGE)生成,同时氨基肌还可通过影响NO生成调节糖尿病早期的血管功能失调。但由于氨基肌毒副作用较大,故临床应用受限。最近发现磺胺嘎哩衍生物OPB-91 95可抑制AGE形成,阻断肾小球硬化及AGE在肾小球中的沉积。

(5)基因治疗:基因治疗为糖尿病肾病治疗开辟了一条新的途径。

(6)中草药:近年研究发现,多种中药成分可防治糖尿病肾病,如大黄、橙皮苷、水飞蓟宾、槲皮素等药物,可通过抑制糖基化终产物形成,抗氧化,清除自由基,抑制醛糖还原酶活性等多种作用保护肾脏。

(五)糖尿病视网膜病变
    糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathyl DR)是糖尿病严重并发症之一。国内近年资料表明,糖尿病患病率大约为1%,1/4的糖尿病患者有糖尿病视网膜病变,约5%有增生性视网膜病变。目前糖尿病视网膜病变致盲率仍呈上升趋势。其发病机制未完全明了,由于近年玻璃体切割手术等眼科手术、激光技术以及药物的不断发展为DR治疗带来很大进步,虽不能完全阻止病情发展,但目前对其治疗的研究也取得了一定的进展。

1.药物治疗 
    药物治疗对早期DR预防和治疗,药物起到了重要的作用,DR的临床用药主要是两大类;改善视网膜微循环的药物和针对病因的药物。过去对DR的药物治疗偏重于对症治疗,主要针对视网膜微小血管血流障碍和阻塞治疗。目前针对DR成因的药物也在积极研制中,主要有蛋白非酶糖基化终产物(AGE)抑制药,醛糖还原酶抑制药(ARI),蛋白激酶C(PKC)抑制药等。

(1)改善视网膜微循环的药物:此类药物是目前临床应用最广泛药物,相对较为成熟,其代表药物是导升明(2,5-二羟基苯磺酸钙)。导升明主要通过抑制组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素和血栓素β2等血管活性物质合成,改善高血糖引起的视网膜微循环障碍,防止脂质过氧化,保护视网膜血管内皮细胞,抑制过量胶原蛋白合成,阻止毛细血管基膜增厚,并降低胶原、凝血酶和ADP诱导血小板聚集反应,抑制血栓形成,降低大分子血浆蛋白,如纤维蛋白原和α球蛋白水平,调节清蛋白、球蛋白比值,增强纤维蛋白酶活性,从而降低全血和血浆高黏滞性,并抑制醛糖还原酶,从而减少红细胞内山梨醇形成,有助于降低毛细血管高通透性,降低血细胞的高聚性。但导升明只是对早期DR有一定延缓作用,对于增生期或增生前期DR,应及时行激光光凝或手术治疗。

临床上常用的药物还有递法明(difrarel)主要成分为花青苷,它能抑制胶原酶,对胶原有降解作用,能稳定基膜和胶原纤维网,使毛细血管通透性恢复正常,增强血管的抗性,清除自由基,对抗过氧化,对早期DR有一定疗效,可作为预防和治疗药物。

(2)针对病因治疗的药物:此类药物目前还在临床前期研究中。多元醇通路是当今研究最广泛的糖尿病并发症生化基础理论。由于高血糖的刺激引起多元醇代谢亢进,使醛糖还原酶活性增强,细胞内大量山梨醇、果糖积聚,细胞内渗透压上升,细胞水肿,导致组织缺氧。醛糖还原酶抑制药通过抑制多元醇代谢途径中的醛糖还原酶来改善多元醇代谢途径的平衡,恢复神经传导速度,防止视网膜组织中蛋白异常渗漏。醛糖还原酶抑制药有羧酸类(如Toltrestat)和螺海类(如Sorbinil),但是否能延缓DR的发展还有一定的争议。

目前研究较多的蛋白非酶糖基化终产物抑制药。由于近年人们发现,高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的AGE大量堆积是导致视网膜毛细血管周围细胞衰亡、DR发生的主要原因。而AGE抑制药胺基胍已被证实对DR发生具有一定防治作用,其机制主要是胺基胍能抑制AGE和胶原蛋白的交联,而且与抑制一氧化氮合酶(NOS)活性有关,还能抑制脂质氧化,具有抗动脉硬化作用,对于胺基胍是否有抑制山梨醇作用目前还有争议,处在临床前研究的AGE抑制药还有ALT-462、ALT-482等。

目前许多学者对二酯酰甘油蛋白激酶C(DAG-PKC)非常关注,认为β型PKC抑制药可能是防治DR最具前景的药物之一。研究表明,持续高血糖是PKC,特别是β型PKC活化的直接作用或对VEGF、TNF、NO产生亢进的间接作用,血管通透性增强,另外使视网膜内皮素增加,导致视网膜血流障碍。选择性β型PKC抑制药LT333531抑制DAG PKC通路过度激活,能改善视网膜血流异常。目前就LT333531安全性和临床试验尚需进一步研究。

2.激光光凝治疗 
    近年激光技术发展迅速,目前眼底激光光凝已成为治疗单纯性DR和预防新生血管最主要的治疗方法。激光光凝配合药物治疗对DR防治起到重要作用,大大减少DR新生血管的发生。激光光凝主要机制是光凝使视网膜内微血管瘤和扩张的毛细血管闭塞,从而相对减少视网膜缺血缺氧面积,改善了视网膜氧供,减少了因缺血诱导的新生血管生长因子VEGF、IGF-1等的分泌。在临床治疗中,根据具体情况选择不同的激光种类和激光术式。

DR视力下降的主要原因是黄斑水肿和新生血管。DR在黄斑的损害包括黄斑局部性水肿、弥漫性水肿、脂质沉着、缺血性黄斑病变和增生性病变。应用局灶光凝封闭黄斑渗漏,格栅或改良格栅光凝主要用于黄斑弥漫渗漏引起的水肿,对患者虽有黄斑水肿但视力1.0暂不做光凝,药物治疗并追踪3个月,如视力下降再做光凝,缺血性黄斑水肿不适合做激光光凝;对于单纯性DR,对血管闭塞区远离黄斑部的单纯性DR,若不影响视力多不做光凝,可用药物治疗并严密随访。对弥漫性视网膜水肿,眼底荧光血管造影显示血管广泛扩张和透过性亢进,有向增生前期发展趋势的DR,可对后极部以外病灶光凝治疗;增生前期DR,分为急性型和慢性型,对急性型可见多数软性白色棉绒斑、视网膜血管异常及静脉串珠状扩张,可做黄斑以外病灶光凝,慢性型见视网膜血管呈白线化及视网膜血管异常,可做血管闭塞区光凝。此期若不及时治疗,一年左右可发展为增生性糖尿病视网膜病变(PDR)。PDR最重要的临床特征是新生血管增生,是影响视力严重的病变,若FFA见广泛血管闭塞及新生血管荧光素渗漏,可做全视网膜光凝(PRP),若合并黄斑水肿应先做黄斑局部或格栅光凝,然后再做PRP,或同时做黄斑局部光凝和PRP,以减少黄斑水肿。

3.手术治疗 
    对PDRⅣ期仅有新生血管,可做PRP延缓DR发展,但对PDRⅣ期有玻璃体积血或PDRV期、Ⅵ期应行玻璃体切割术,术中或术后及时做PRP。目前认为玻璃体切割术加眼内激光光凝是PDRⅣ期有玻璃体积血的终极手术。玻璃体切割术适应证有:①不易吸收的玻璃体积血;②合并牵拉性视网膜脱离和(或)视网膜裂孔;③视盘或周围视网膜牵拉;④黄斑牵引;⑤浓密黄斑前出血;⑥进行性纤维血管增生;⑦临床明显而持久的黄斑水肿或脂质渗出。

既往对于合并白内障的PDR患者人工晶体(intraocularlen,IOL)置入被列为禁忌,由于IOL材料发展和手术的进步,PDR患者玻璃体切割术中可同期植入IOL。DR经过积极防治后仍有部分患者可能并发新生血管性青光眼(neovascularglaucoma,NVG),目前认为白内障和玻璃体切割术是发生NVG的危险因素。随着IOL的应用和玻璃体切割术的改进以及光凝的应用,NVG的发生率有所下降。NVG的治疗是非常棘手的,重在预防。早期发现虹膜和房角新生血管,即行PRP可预防NVG的发生发展。若合并玻璃体积血,目前认为玻璃体切割术加眼内光凝是其较好的治疗,可有效缓解视网膜缺血。

    【治疗概述】

急慢性并发症是糖尿病的致残致死原因,尤其是慢性并发症严重威胁人类健康,影响生活质量。葡萄糖代谢异常患者发生冠心病(coronary heart disease,CHD)的风险明显增加,预防糖尿病可降低CHD发生率。美国国家胆固醇教育计划(National cholesterol Education Program,NCEP)成人治疗组Ⅲ2001年把糖尿病界定为冠心病的等危症(risk factor equivalent)。芬兰东西部研究对2型糖尿病患者随访7年时发现死于心肌梗死(myocardial infarction MI)的风险与非糖尿病CHD相似。UKPDS研究显示,HbAlC可预测2型糖尿病患者冠状动脉疾病(CAD)的风险,HbAlC水平每升高1%,MI风险增加14%。很多研究显示HbAlC水平与2型糖尿病患者CAD风险存在相关性,因急性心肌梗死(AMI)而住院的患者既往未诊断的糖尿病和IGT发生率较高,入院时有高血糖症的亚组人群死亡风险增高。凡此均提示血糖水平与心血管病变之间存在联系。

很多循证医学的证据都显示血糖控制对预防糖尿病急慢性并发症的意义。在DCCT研究中,强化治疗组严格控制高血糖达到接近正常血糖标准,可以明显减少或延缓糖尿病微血管并发症的发生。随后的糖尿病干预及并发症的流行病学研究(EDIC)经过6年的观察显示DCCT原来强化治疗组与非强化治疗组的HbAlC已经趋于一致(8.1%vs8.2%),但是强化治疗组颈动脉内中膜厚度(IMT,动脉粥样硬化的早期临床标志之一)明显低于非强化治疗组的增加,提示在一定时期内强化血糖控制对心血管病变会有长远的有益影响,即使在强化血糖控制结束后这种治疗益处依然持续存在,研究显示严格血糖控制对糖尿病并发症的防治具有积极的和长远的意义。

越来越多的证据显示严格的血糖控制对预防糖尿病患者慢性并发症的益处。有糖尿病学者将为达到血糖良好控制所采取的非胰岛素的降糖治疗称为糖尿病强化血糖治疗。糖尿病患者易合并多种代谢紊乱,研究显示仅仅控制血糖并不足以预防糖尿病患者的并发症,2001年ADA主席Robert SSherwin提出“超越以葡萄糖为中心(glucose centricity)”的理念,得到了广大糖尿病学者的共识。近年来国际大规模多中心临床试验,尤其是联合王国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示单纯降糖减少糖尿病血管病变的作用有限,提示糖尿病血管病变的机制复杂,除了高血糖的毒性作用外还用其他危险因素发挥作用。为达到减少或延缓糖尿病血管病变的目的必须对其他代谢异常进行干预。糖尿病的强化治疗主要包括以下几个方面:①血糖的强化治疗;②纠正血脂代谢紊乱;③合并或并发高血压的强化治疗;④血细胞凝集异常状态的处理;⑤氧化应激异常状态的处理;⑥其他代谢紊乱的综合控制;⑦肥胖或超重的控制;⑧生活方式改进等。对多种与糖尿病血管病变有关的代谢紊乱采取综合的强化治疗,以减少糖尿病慢性并发症的发生,其基本理念是“严格血糖控制,超越血糖控制”。

糖尿病的治疗目标
    (1)糖尿病一经确诊即应采取积极的治疗措施,使血糖得以长期稳定的控制,使血糖、血脂、血压等代谢异常接近正常水平。

(2)防止或延缓各种并发症的发生、发展。

(3)使糖尿病儿童能够正常的生长、发育、生活,使糖尿病成人有与健康人一样的工作能力,保持良好的心理状态,提高生活的质量(代谢控制目标见表4和表5)。



需要注意的是,治疗目标也要因人而异,尤其是合并其他严重疾病以及出现严重的糖尿病远期并发症患者和老年患者。

     一般治疗

糖尿病教育
    1.目的
    (1)教育可提高患者对糖尿病的认识,积极与医师配合,使生活方式科学化、合理化。

(2)发挥患者主观能动性,加强自我监护和自我保健能力。使患者认真监测病情﹑做好记录﹑定期复查﹑执行医嘱。

(3)教育使得患者遇有特殊情况,如发热﹑活动量明显增加﹑不能按时进餐等,会及时采取对策,至少能及时来医院就诊,以保持血糖稳定和防止病情恶化。

(4)教育可减少低血糖的发生并降低其危害。

(5)教育可减少或避免发生糖尿病急性并发症,如酮症酸中毒﹑高渗性昏迷﹑乳酸酸中毒等。

(6)教育可使患者了解糖尿病慢性病发症的危害,从而与医师配合,控制并发症的危险因素,减缓并发症的发生、发展,定期检查,及时发现问题并采取科学的治疗措施。

(7)教育可以使患者免受封建迷信、愚昧、庸医之害。

2.糖尿病教育的内容
    (1)糖尿病流行病学。

(2)糖尿病病因学及发病机制。

(3)糖尿病的诊断标准和临床分类分型。

(4)糖尿病治疗目标及现代综合疗法。

(5)糖尿病的危害。

(6)糖尿病的各种急性、慢性并发症的防治。

糖尿病的监测
    糖尿病的监测是预防和减缓多种并发症的有效措施。糖尿病的监测是调整治疗方案的依据,是糖尿病患者病情得以良好控制的有力保证。通过糖尿病的监测,加深对糖尿病知识的理解。

同时,糖尿病的监测又是患者自我管理的重要手段,其内容包括:
    1.临床表现方面 从症状到体征。

2.化验指标 主要检测血糖、尿糖、酮体、糖化血红蛋白、血脂、血压、尿微量蛋白、肾功能、眼底等。

     药物治疗

降糖药物包括口服降糖药、胰岛素和胰岛素类似物。目前批准临床应用的口服降糖药包括促胰岛素分泌药和非促胰岛素分泌药。前者包括磺脲类药物和格列萘类药物,后者包括双胍类药物、α-糖苷酶抑制药及胰岛素增敏药。

1.磺脲类药物 
    磺脲类药物(SU)是促胰岛素分泌药,在临床应用已有50余年,目前全球大约有2 000万2型糖尿病患者应用磺脲类降糖药。此类药物作用于β细胞必须首先与细胞表面的SU受体(SUR)相结合。SU通过关闭β细胞膜上的K ATP 通道,使部分细胞膜除极,细胞膜上电压依赖的Ca2+通道开放,Ca2+流入β细胞,促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。近年发现不依赖K ATP 通道的SU分泌途径。研究发现格列苯脲可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65kD蛋白相结合,而直接加强C2+依赖的胰岛素的分泌。

对于大多数新诊断的2型糖尿病患者,磺脲类药物可以使空腹血糖下降50~80mg/dl,使HbA1C下降1.0%~2.5%。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减,磺脲类药物对临床上新诊断的糖尿病患者血糖降低十分有效,而对于临床诊断超过10年的2型糖尿病患者疗效相对较差。可作为非超重或磺脲类药物肥胖2型糖尿病患者的一线用药,FPG<250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。第一代磺脲类药物发现于1956年,主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等。因其受体亲和力低、作用弱、剂量大、低血糖发生率高和其他不良反映较多等原因,第一代磺脲类药物已被淘汰。第二代药物有格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(吡磺环己脲)、格列齐特(甲磺吡脲)、格列波脲(甲磺冰脲)和格列喹酮等,第二代的降血糖活性较前者大数十至上百倍,口服吸收快、作用强,且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。尤其是1996年上市的格列本脲,上述优点尤为突出,此药兼有胰岛素增敏作用,FDA已批准单独口服或与胰岛素合用治疗糖尿病。不同结构的SU药物与SUR相结合的亲和力和药代动力学等因素有差别,最终影响到各自的作用强度和作用时间等。各种磺脲药物的药理作用特点(表7)。


磺脲类药物每日使用剂量范围较大,在一定剂量范围内,磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性,取决于病人尚存的胰岛功能,但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强,相反副反应明显增加。本类药物不适用于没有和几乎没有胰岛β细胞分泌功能的1型糖尿病患者及部分久病的2型糖尿病病人。或胰源性糖尿病、2型糖尿病患者合并严重感染、应激或外伤、酮症酸中毒、高渗型昏迷,进行大手术、伴有肝肾功能不全、合并妊娠以及对磺脲类药物有不良反应的患者。SU不宜一开始就用于以胰岛素抵抗为主要表现的2型糖尿病病人。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时,可以合并使用其他降糖药如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物、α-糖苷酶抑制药、和胰岛素联合应用。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。当β细胞功能下降到胰岛素分泌很少或丧失时,磺脲类药物将不再有效,应该停用磺脲类药物,换用外源性胰岛素进行治疗。磺脲类药物的不良反应有①低血糖反应发生率为2%~5%;②体重增加;③其他不良反应,包括恶心,呕吐,胆汁淤积性黄疸,肝功能异常,白细胞减少,粒细胞缺乏,贫血,血小板减少,皮疹等。

2.双胍类药物 
    该类药物可抑制肠道葡萄糖的吸收,对胰岛β细胞功能无影响,故不会引起高胰岛素血症。其降糖作用是可直接作用于胰岛素的靶器官如肝脏、骨骼肌和脂肪组织,增加胰岛素受体的数目及亲和力,尤其是受体后作用,因而增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗,促进周围组织对葡萄糖的利用,使血糖下降。双胍类药物通过抑制糖原肝糖生成率,减少肝糖输出。另外,双胍类药物还有降脂作用,能降低血浆总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白,能升高高密度脂蛋白。此外,二甲双胍能针对糖耐量减低(IGT)的基本缺陷即胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常进行治疗,从而减轻糖代谢恶化,防止IGT向糖尿病转化,对减少糖尿病的发病率具有重要的意义。双胍类药物能改善糖代谢、降低体重,但不影响血清胰岛素水平,对血糖在正常范围者无降血糖作用。此类药物目前临床应用的主要有苯乙双胍(Phenformin,降糖灵)、二甲双胍(Metformin,降糖片)。苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒,在有些国家已经禁用。我国仍在应用,但一般多采用小剂量(<75mg/d)。二甲双胍与胰岛素和磺脲类相比,在超重糖尿病患者中应用二甲双胍强化血糖控制。显著降低了糖尿病相关的大小血管并发症的危险,且不引起体重增加,很少有低血糖发作,因此二甲双胍仍作为超重糖尿病患者的一线治疗药物。双胍类药物本身不损害肾脏,但当其用于慢性肾功能减退的患者时,排泄障碍,有在体内蓄积致乳酸性酸中毒的危险。糖尿病患者使用双胍类药物治疗发生乳酸性酸中毒者多存在有其他因素,如心、肾功能不全,而后者可致乳酸性酸中毒。下述情况时停用或禁止应用双胍类药物:

(1)肾功能减退:男性血肌酐≥132μmol/L;女性血肌酐≥124μmol/L;或GFR<60ml/min(1.73m2)。

(2)心脏和呼吸功能不全引起中枢性缺氧或外周组织灌注不足。

(3)曾发生乳酸性酸中毒。

(4)严重感染导致组织灌注不足。

(5)肝病,包括酒精性肝损害,有肝功能异常的依据。倘若定期监测血中乳酸值,或在感到身体不适时进行测定,二甲双胍还是可以安全使用的,仍是今后临床广泛使用的药物。二甲双胍口服后从小肠吸收,口服2h血浓度达高峰。基本上以原型从肾脏排出。血浆半衰期为1.7~4.5h,12h内90%被清除。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应,餐时服用可减少此副作用。

3.α-葡萄糖苷酶抑制药 
    α-葡萄糖苷酶是一族小肠黏膜结合酶,参与糖类的消化和吸收,α-糖苷酶抑制药通过抑制α-葡萄糖苷酶而起作用。α-糖苷酶抑制药与肠道内葡萄糖苷酶特异性竞争结合,抑制了α-葡萄糖苷酶,从而达到抑制和延缓糖类、多糖和寡糖分解的目的。用药后,由于吸收大部分发生在回肠,餐后血糖升高不明显,具有降低餐后高血糖的作用。不增加循环中胰岛素和胰岛素原有的水平,从而避免了餐后高胰岛素血症。不增加胰岛β细胞的负担,能够改善胰岛素抵抗,对不同年龄、BMI人群都适用,安全性突出,因此是降低餐后血糖的首选药物。目前,STOP-NIDDM研究已经证实,干预IGT可显著降低心血管事件发病危险。此类药物有阿卡波糖( 拜唐苹)、伏格列波糖等。此类药物适用于1、2型糖尿病,可作为2型糖尿病的一线药物,尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高及伴有胰岛素抵抗的糖尿病患者。该类药物为一线用药,可单药使用,也可以与其他类降糖药联合应用。最常见的副作用是由于肠道内未吸收的糖类酵解而引起的腹胀,偶见病人产生腹泻,尤其在治疗最初的4~8周。4~8周后副作用呈显著减少的趋势。低于0.1%的人会出现转氨酶升高,偶尔可出现急性肠梗阻、肠壁囊样积气症和急性眩晕。与其他降糖药合用时会出现低血糖,可给予葡萄糖。严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前的患者,严重感染的患者、手术前后的患者或严重创伤的患者及对本品过敏的患者禁用。正在服用其他降糖药、有腹部手术史或肠梗阻病史、伴有消化和吸收障碍的慢性肠道疾病、严重肝、肾功能障碍者以及妊娠、哺乳期妇女和老年患者应慎用。α-糖苷酶抑制药起始治疗剂量要小,逐渐加量,可以减少胃肠道副作用的发生。

4.格列奈类药物 
    格列奈类药物包括瑞格列奈和那格列奈,是一种新的具有特异性作用模式的药物,能够恢复胰岛素分泌的第一时相,增加胰岛素高频脉冲分泌量、幅度、及基础胰岛素分泌量,从而有效控制餐后血糖,同时使患者的进食时间更随意。作为一类非磺脲类胰岛素促泌剂其作用机制与磺脲类药物相似。瑞格列奈是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物,其结合位点与磺脲类不同,但在其附近。第一个用于治疗2型糖尿病的餐时血糖调节剂,商品名诺和龙,该药为胰岛素促泌剂,作用机制与磺脲类药物相似,通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合,关闭ATP敏感性钾通道,抑制K+外流,造成细胞膜除极,导致细胞外Ca2+通过电压依赖性钙通道流入细胞,细胞内Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌。瑞格列奈对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。瑞格列奈促胰岛素分泌的作用更依赖于葡萄糖,因此在未进食时低血糖的发生率更低。此药引起的低血糖较磺脲类药物少见。其最大优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,口服给药后迅速经胃肠道吸收入血,15min起效,1h内达峰值浓度,瑞格列奈主要在肝脏经细胞色素酶P450(CYP3 A4异构体)代谢,其半衰期较短,仅1h左右,约经4h代谢基本清除。服药后4h不能检出循环中的瑞格列奈,因此患者未进食时发生低血糖的危险较小。如在餐前服药,刺激β细胞在餐时快速分泌胰岛素,可有效控制餐后高血糖,而在两餐之间瑞格列奈并不刺激胰岛素释放,对控制全日平均血糖水平,减少并发症,保护胰岛的正常β细胞有重要意义。瑞格列奈极其代谢产物92%自胆汁排泄,8%以代谢产物自尿排出。该药主要适用于2型糖尿病患者,老年糖尿病患者也可服用,且适用于糖尿病肾病者。其与任何组织的SUB亚型结合无明显特异性,但结合和解离快。那格列奈是D-苯丙氨酸衍生物,既没有磺脲类结构也没有苯甲酞氨基,其结合于磺脲类受体(SUR)的位点与磺脲类药物相同。那格列奈与SURl的结合迅速且可逆并仅与胰腺SURs结合,从而引起并出现与生理状况下餐后胰岛素分泌特征相似的快速、短期胰岛素效应。那格列奈能引起胰岛素迅速释放,从而有效恢复第一时相分泌,避免磺脲类药物引起的不必要的胰岛素持续性分泌。临床研究表明,那格列奈与进食有协同作用。空腹服用那格列奈时仅有少量胰岛素分泌,然而餐前10min服药后可引起一过性胰岛素的迅速分泌。那格列奈引起的胰岛素分泌在餐后1h即可出现,高峰出现在餐后1.5~4.0h。与安慰剂相比,那格列奈组血浆血糖降低3.3~3.9mmol/L。临床研究表明,瑞格列奈和那格列奈的疗效及安全性均较好,餐前服用后能够迅速引起餐后胰岛素分泌。无论单用或是与其他降糖药物联用,均有很好的控制血糖效果。最近的资料表明,轻、中度肾衰竭对瑞格列奈的药物动力学无明显影响,因此可用于轻、中度肾衰竭患者。单用或与其他降糖药物联用的不良反应相似。目前资料显示其安全性较好,不良反应罕见。适应证:用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病患者。用法与用量:餐前15min服用,剂量根据个人血糖而定。最大的推荐单次剂量为4mg,最大日剂量不应超过16mg。不良反应:罕见,包括低血糖、腹痛、恶心、及瘙痒、皮疹等过敏反应,腹泻、呕吐、便秘、视觉异常、肝功能异常等不良反应非常罕见。禁忌:已知对该类药物过敏的患者;1型糖尿病患者;糖尿病酮症酸中毒患者;妊娠或哺乳期妇女;12岁以下儿童;严重肝功能不全的患者。

5.胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZDs) 
    是一类新的胰岛素增敏剂,包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。目前我国临床上应用的主要是罗格列酮和吡格列酮。因其具有恢复组织对胰岛素的敏感性以及保存β细胞功能的作用,现在被提倡早期使用或者作为首选治疗,尤其是与其他降糖药物联合使用。目的是为了改变糖尿病的自然病程,尤其是延缓其向终末期事件特别是心血管病进展。大量资料显示,TZDs不仅降低2型糖尿病患者的血糖,而且能保存胰腺β细胞功能。这是与其他降糖药物的重要区别,后者只是降低血糖水平而对β细胞功能没有直接的益处。UKPDS研究显示,磺脲类药或二甲双胍治疗患者的β细胞功能进行性下降,而TZDs保护β细胞的作用已经在罗格列酮和曲格列酮的临床和实验研究中得到证实。噻唑烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖激活受体-γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动药。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中,均存在PPAR受体。通过激动过氧化物酶增殖体激动受体-γ(PPAR-γ),可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外,PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。从而来减轻胰岛素抵抗,同时改善并保护β细胞功能,并具有减少心血管危险因素的作用。对于肥胖(超重)的2型糖尿病患者以及非肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者,早期使用格列酮类药物,不仅仅意味着糖尿病患者血糖、糖化血红蛋白水平的下降,更多潜在的益处在于对患者β细胞功能的保护而延缓病情进展,以及对诸多心血管危险因素的改善。这不仅意味着患者个人的益处,同时也有效地节约了整个社会的卫生资源。安慰剂对照研究表明,罗格列酮和吡格列酮能够有效控制血糖,单独应用最大剂量时可使糖化血红蛋白(HbA1C)值平均降低1.0%~1.5%。噻唑烷二酮类药物可引起体重增加、液体潴留和血浆容量增加,从而导致水肿,并可能增加心力衰竭的发病率,同时使血红蛋白和红细胞比容轻度减小。噻唑烷二酮类药物的疗效在一定的剂量范围内呈剂量依赖性。此外,对于该类药物(如马来酸罗格列酮)的起效时间应该有比较清晰的认识,即因作用机制不同,马来酸罗格列酮起效需要一定的时间,并非短期内就能达到最理想的疗效。但此类药物的疗效非常持久,研究表明,在应用马来酸罗格列酮4~6个月后仍可见到HbA1C水平的下降。所以,应用马来酸罗格列酮治疗时,还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下,才能更好地保护β细胞功能,减少心血管危险因素,延缓病情进展。欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮,但临床应用中发现,曲格列酮最严重的副作用是对肝脏的毒性,已有使用曲格列酮导致肝坏死的报道,因此,国外目前已禁止使用曲格列酮。罗格列酮及吡格列酮作用更强且无明显毒副作用,已被美国FDA批准应用于临床。2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到控制目标时,加用罗格列酮或吡格列酮可显著降低高血糖,胰岛素抵抗者也可单独使用。罗格列酮目前在临床有两种使用剂量,即4~8mg和每天服用1次或分2次服用,TZDs副作用有:由于水钠潴留导致的水肿,发生率为3%~4%,停药后会消失。消化道症状,如腹泻,全身反应还有头痛头晕、嗜睡、血液稀释、肌肉和骨骼痛等。单独使用该药不会引起低血糖反应,但与其他药物联用可能会出现低血糖。偶有引起体重增加的报道。有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限2.5倍),则不推荐服用本品。在开始服用本品之前,应检测肝功能(表8)。


6.胰岛素治疗
    (1)注射用胰岛素:
    ①按起效作用快慢和维持作用时间,胰岛素制剂可分为超短效、速(短)效、中效和长(慢)效胰岛素(表9)。


②按胰岛素来源分类,有猪、牛、人胰岛素及人胰岛素类似物。猪胰岛素与人胰岛素相比,只有一个氨基酸差异,而牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸差异。人胰岛素起效比猪胰岛素快,但作用时间也较短,牛胰岛素起效最慢但作用最长。人胰岛素是通过重组DNA技术产生出来的。而人胰岛素类似物,是通过重组DNA技术将人胰岛素B链28位上的脯氨酸与29位的赖氨酸互换得到的,它的立体结构改变后不易聚合成大分子的六聚体,皮下注射后很快进入血液而比短效胰岛素起效更快。

③胰岛素浓度:U40(40U/ml)、U100(100U/ml)、U500(500U/ml)、U800(800 U/ml)。U500和U800是腹腔内埋置型胰岛素泵专用的胰岛素。

④预混型胰岛素:由胰岛素生产的厂家按固定比例预先将短效及低糖蛋白胰岛素混合的制剂。预混型胰岛素可满足临床对餐后血糖的良好控制及减少注射次数的需求。分为不同比例,满足不同的临床需要。现临床常用的有两种:一为短效胰岛素占30%、低糖蛋白胰岛素占70%的30R;一为短效胰岛素、低糖蛋白胰岛素各占50%的50R。

⑤胰岛素类似物:目前已经出现两种速效胰岛素类似物和两种低糖蛋白胰岛素类似物。

A超短效胰岛素类似物:
    人胰岛素的基本结构为六聚体,皮下注射后要解离成为二聚体和单体才能吸收。因此常规人胰岛素的吸收存在滞后现象。这使胰岛素起效时间后延,需要餐前30min注射。降低胰岛素的自联特性可使皮下注射胰岛素后吸收更快、作用时间更短。现有的超短效胰岛素类似物为赖脯人胰岛素类似物(Lispro)和门冬人胰岛素(诺和锐)。Lispro是采用基因技术把人胰岛素氨基酸链B28位点的脯氨酸和B29位的赖氨酸互换。门冬人胰岛素(诺和锐)为将人胰岛素氨基酸链B28位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。它们虽然以六聚体形式存在,但皮下注射后迅速分离,很快吸收并迅速发挥作用。皮下注射40min后血浆浓度达到峰值,且其血浆特性与正常人餐后胰岛素分泌的特征相似。其峰浓度高于常规胰岛素,吸收变异率低于常规胰岛素,免疫原性与常规胰岛素相似。临床研究表明,速效胰岛素类似物能更好地模拟正常人进食后胰岛素分泌的情况,其疗效确切,低血糖发生率低。所有研究都表明,与常规胰岛素相比,速效胰岛素类似物可更好地改善餐后血糖,使餐后2h血糖降低1~4mmol/L(21%~57%)。与常规胰岛素相比,餐后血糖波动幅度降低(24%~10%)。

研究发现,与常规胰岛素相比,赖脯人胰岛素可降低严重低血糖的发生率。速效胰岛素类似物与IGF-1受体结合可能导致细胞有丝分裂的增加、促进细胞生长和致癌性。赖脯人胰岛素与IGF-1受体结合的能力稍强于常规胰岛素(30%),然而门冬人胰岛素与常规人胰岛素相似。多中心的研究未发现赖脯人胰岛素比常规人胰岛素会引起更多心血管事件。

B精蛋白锌胰岛素类似物:
    目前常用睡前注射鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)作为补充基础胰岛素分泌的手段。一直以来,大家都希望有一种长效的胰岛素制剂能满足基础胰岛素分泌的要求。现有的中效NPH胰岛素作用时间不够长,需要每日注射2次。中效或长效NPH胰岛素的吸收和作用时间存在较大的个体差异。注射中效NPH胰岛素4~6h后出现明显的高峰,容易导致夜间低血糖和清晨空腹血糖波动性增加,因此,需要一种新的可溶性、吸收具有可重复性、作用更平稳的精蛋白锌胰岛素类似物。甘精胰岛素通过改变等电位点使其可溶于酸性溶液,但注射后酸性溶液被中和,导致局部形成微小沉积。determir胰岛素是通过将该类似物与非酯化脂肪酸脂酰化的胰岛素结合后使其具有可溶性。人体内使该类似物与清蛋白结合,从清蛋白解离后可发挥其作用。

甘精胰岛素(21A Gly 30Ba L Arg 30Bb L Arg人胰岛素)是首个精蛋白锌胰岛素类似物,是将人胰岛素A链21位用甘氨酸替换原来的天门冬氨酸,并在B链30位苏氨酸后面连接2个精氨酸。这些改变使其等电位点更接近中性,pH值由5.4变为6.7,从而可溶于酸性环境,导致局部形成微小沉积,在皮下体液的中性环境中沉淀而延长其吸收入血的时间。所以在2h内有相对恒定的浓度,不伴有明显的高峰。甘精胰岛素的平均作用时间为23h,在前12h内个体间差异低于NPH。多数研究发现,与中效NPH胰岛素相比,甘精胰岛素使1型糖尿病患者空腹血糖下降更多,两者降低糖尿病血红蛋白的作用相似。目前针对2型糖尿病患者的研究发现,甘精胰岛素与中效NPH对HbA1C、空腹血糖的降低作用相似。甘精胰岛素引起的不良反应与中效NPH胰岛素相似,注射部位出现反应(红、痛、肿、痒、荨麻疹和炎症)是最常见的不良反应。甘精胰岛素的免疫原性与NPH胰岛素相似,其与IGF-1受体的结合力强于常规胰岛素,但并不引起糖尿病视网膜病变的恶化,动物实验表明其没有IGF-1受体相关的致癌性。

detemir胰岛素是将人胰岛素B链29位上的赖氨酸用脂肪环酰基化并去掉B链30位上的苏氨酸而制成。目前的研究表明,detemir胰岛素皮下注射后,能与血清和间液中蛋白上的非酯化脂肪酸结合位点可逆地结合,解离和吸收缓慢。其半衰期约为14h。与中效NPH胰岛素对总体血糖控制的作用相似,但更少引起低血糖。

⑥胰岛素治疗的适应证
    A1型糖尿病:妊娠糖尿病及2型糖尿病合并妊娠。

B对难以分型的消瘦糖尿病患者胰岛素应为一线治疗,及早实施。

C饮食治疗及口服降糖药无效或继发性失效的持续高血糖患者。

D严重消瘦的持续高血糖患者。

E并发糖尿病急性并发症。

F慢性肝、肾功能不全的糖尿病患者。

G围手术期、严重创伤、感染、精神应激下的高血糖患者。

⑦胰岛素的使用方法
    A剂量:该制剂应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行,根据患者血糖水平、进食量、活动量等调整。并按患者反映情况和治疗需要做适当调整。

B初始应用胰岛素类型及剂量的选择:初始应用胰岛素宜选用短效胰岛素。其初始剂量宜从小剂量开始分3次于三餐前皮下注射。初始剂量的确定还需根据患者的血糖水平、年龄、肾功能、既往治疗情况、活动量、进食量等。建议使用每日0.3~0.6U/kg体重作为参考剂量。

C注射方式:可使用胰岛素注射器、胰岛素笔、胰岛素泵、及无针注射器等。胰岛素泵能模拟正常胰岛素分泌模式,治疗时胰岛素“输注”方式较为符合生理状况,吸收更有预测性,可减少发生严重低血糖的危险,患者能保持良好的血糖控制,提高生存质量。胰岛素泵不失为一种新的强化治疗手段。

D注射部位:胰岛素通常采用皮下注射方法。皮下注射部位在上臂三角肌、脐周、大腿外侧及臀部,多处轮换,以免固定在一处注射造成局部脂肪萎缩。肌内注射较皮下注射吸收快。酮症酸中毒、高渗性昏迷等危重病人抢救时应静脉点滴。

⑧胰岛素的不良反应
    A低血糖反应:是胰岛素治疗最常见的副作用,主要由于胰岛素剂量过多或注射胰岛素后未按时进餐。

B胰岛素局部与全身过敏反应:注射局部瘙痒或起硬结,一般在继续注射后可自行消失,全身过敏反应罕见,有荨麻疹﹑血管性水肿。过敏反应多半是由于不纯的动物胰岛素或者胰岛素变质,也可能由于对胰岛素内某种添加成分如鱼精蛋白、酚等过敏所致,如对不纯的动物来源胰岛素制剂过敏,则应换用高纯度胰岛素或人胰岛素,持续过敏者则需进行脱敏。

C脂肪萎缩与肥厚:胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩,局部脂肪肥厚常见于在同一部位重复注射胰岛素的病人。

D胰岛素抗体形成与胰岛素抵抗:多见于使用不纯的牛和猪胰岛素,体内产生抗胰岛素抗体,胰岛素抗体形成使胰岛素作用降低。

(2)胰岛素给药的其他途径
    由于注射用胰岛素的不方便及患者的恐惧心理,使胰岛素的使用受到限制。

非注射途径给药的胰岛素目前正在研究中。
    ①鼻内给药:虽然有研究表明鼻内给药具有可行性,但是其生物利用度低,而且与皮下注射胰岛素相比血糖控制无改善反而恶化。因此,还需要进一步研究其长期的有效性和安全性。

②口服给药:传统的胰岛素为皮下注射,胰岛素在外周血管滞留较长,不能模拟生理性胰岛素分泌,且具有创伤性,其吸收也因注射部位、深浅、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响,病人依从性较差。口服胰岛素模仿生理性胰岛素分泌,用药方便且几乎无不良反应,成为一个较有发展前途的药物。口服胰岛素在小肠及升结肠段被吸收,吸收率回肠>结肠>空肠。现已明确证实口服胰岛素有降低血糖、C肽,升高血浆胰岛素的作用。有研究认为,口服胰岛素可常规给予那些有25%~50%可能在5年内发展为1型糖尿病的患者。目前已研发的口服胰岛素如HIM2,为一种天然重组胰岛素,在氨基酸链B29位点的赖氨酸处增加一小聚乙烯糖化7-已基基团。1期和2期临床试验表明,口服HIM2的生物利用度为5%,而且可以降低血糖。经颊黏膜和口咽给药后胰岛素的吸收似乎更迅速。研究表明,上述方法与皮下注射胰岛素对2型糖尿病患者餐后血清葡萄糖、胰岛素和C肽作用相似。两者对1型糖尿病患者餐后血糖作用的差异无显著性。

③经肺给药:肺表面积大且渗透性好,肺泡毛细血管的总面积为50~140m2,使肺成为胰岛素给药的理想途径。研究表明,肺部吸收胰岛素后10~20min,血中胰岛素浓度达到峰值。健康人群中的研究表明,与注射胰岛素相比,吸入胰岛素的生物利用度约为10%,吸入胰岛素开始起效的时间短于注射胰岛素(31min∶52min),甚至短于赖脯人胰岛素。其作用时间介于赖脯人胰岛素和常规胰岛素之间(分别为382、309和413min)。糖尿病患者吸入胰岛素后仍出现快速吸收。这种快速起效的特性使其能更好地控制餐后血糖,因此吸入胰岛素比常规胰岛素更生理化。

目前这些非注射途径胰岛素正处于临床验证阶段,预计不久的将来将用于临床

7.肠促胰岛素肽
    (1)胰高血糖素样肽1(Glucagon like peptidel,GLP 1):
    胰高血糖素样肽1是一种肠促胰岛素,主要由分布于空肠、回肠、和盲肠的L细胞分泌,具有促进胰岛素释放、延缓胃排空、降低食欲、降低胰高血糖素等生理作用,能促进糖尿病患者和正常人的胰岛素分泌并调节葡萄糖稳定。GLP 1由胰高糖素基因表达,前激素转换酶(prohormone convertasel,PC1)在L细胞剪切胰高糖素为其羧基端的肽链顺序,即GLP1。脂质和糖类是促进GLP 1分泌的重要因素。GLP 1在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase,DPP Ⅳ)降解而使其失去活性,其半衰期不足2min。

体内、外试验均表明,GLP 1能够刺激胰岛素分泌,且可上调胰岛素基因的表达,促进胰岛素的合成。这种促胰岛素的作用严格依赖于葡萄糖,空腹血糖水平时促进胰岛素分泌的作用非常微弱。GLP 1还能抑制糖原合成和延缓胃排空。GLP 1信号通路还能刺激前体细胞向β细胞分化和成熟,抑制β细胞凋亡。健康人和2型糖尿病患者皮下注射GLP 1后均能促进胰岛素分泌,抑制糖原合成并改善葡萄糖耐量。更重要的是,GLP 1不仅能使2型糖尿病患者空腹血糖正常,还能恢复胰岛素分泌的双时相,改善葡萄糖耐量和日间血糖情况。近来合成的GLP 1类似物NN 2211半衰期为10~15h,适于每日1次给药,更适于临床应用。

(2)exendin 4:
    由于GLP 1的血清半衰期很短,为1.0~1.5min,在体内迅速降解,该特点使得天然存在的GLP 1无法应用于临床治疗糖尿病,因此其作用受到限制。exendin 4是一种从毒晰属动物的毒素中分离的肽,与GLP 1受体结合力强于GLP 1,且由于其2位点为甘氨酸残基,因此能不被DPP Ⅳ降解。最近研究表明,人工合成的exendin 4(AC 2993,exenatide)可明显降低空腹血糖并减少餐后血糖波动。经二甲双胍或磺脲类药物治疗,血糖控制不理想的患者在皮下注射exenatide后,β细胞功能和葡萄糖耐量得到改善,HbA-1C降低0.7%~1.1%。其常见的不良反应为恶心、低血糖。此外,临床研究表明DPP Ⅳ抑制药可改善葡萄糖代谢和HbA1C水平。其优势之一在于口服有效。DPP Ⅳ还参与多种肽的代谢,这些肽能够调节T细胞的活性和趋化性,因此还需研究DPP Ⅳ抑制药对多种肽作用的影响。

8.普兰林肽(pramlintide,胰淀素) 
    普兰林肽是一种肠促胰岛素类似物,具有调节摄食和维持血糖稳态的作用。研究显示,普兰林肽可显著降低1型糖尿病患者在标准餐后的血糖水平,更为重要的是,普兰林肽单次治疗就可以抑制患者餐后氧化应激指标水平的升高。普兰林肽的临床研究表明,它们能抑制餐后血糖波动,抑制餐后胰高血糖素分泌,从而减少肝脏生成过多的葡萄糖,同时能调节胃排空,减少胃肠道的葡萄糖,并减轻体重。

9.B细胞替代治疗 
    目前,B细胞替代治疗既能恢复持续性的血糖正常又没有低血糖危险的治疗方法是替代糖尿病患者分泌胰岛素的胰岛B细胞。替代的方法包括胰腺移植和胰岛移植。

(1)胰腺移植:
    胰腺移植的受者通常有3类:①患有糖尿病的尿毒症患者,其同时接受死者或活体的胰腺和肾脏移植(SPK);②肾移植后肾功能不全得到纠正的患者再接受胰腺移植(PAK),供体多为活体;③ 非尿毒症的糖尿病患者,其仅接受胰腺移植(PTA)。根据UNOS(United Network for Organsharing)的资料,美国境内第1次移植后SPK、PAK和PTA的1年生存率分别为95%、95%和98%(P≤0.05),美国境外的胰腺移植几乎全为SPK,其移植结果与美国境内相似。1996~2002年,美国境外SPK移植后患者、肾脏和胰腺的1年生存率分别为96%、91%和85%。在全世界,肾脏胰腺联合移植的3年器官存活率为70%~80%,该存活率与大多数其他类型的器官移植相似。在患有1型糖尿病并有自主神经功能不全的病人中(这些病人正与血糖控制、直立性性低血压、胃轻瘫和腹泻进行抗争并且预期寿命将极大地缩短),胰腺移植一旦取得成功就会特别有效。与DCCT中使用的强化胰岛素治疗方法相比,胰腺移植更能使糖化血红蛋白水平恢复正常。有关运动、感觉和自主神经病变的长期研究已经证实,在胰腺移植后,这些并发症变得稳定。自体肾活检也显示,通过胰腺移植使血糖水平恢复正常10年后,肾小球系膜增多和基膜增厚的情况发生明显逆转。大血管并发症也在胰腺移植后变得稳定。生活质量的研究表明,胰腺移植获得成功的病人感觉到,血糖水平恢复正常和摆脱每日注射胰岛素的好处胜过移植所致问题和移植后需要免疫抑制的害处。

(2)胰岛移植:
    多项评价移植成功的指标显示,胰腺移植和胰岛移植后2年成功率都在80%左右。虽然胰岛移植后对外源性胰岛素依赖性的解除率不如胰腺移植后高,但胰岛移植是一种苛求程度不太高的β细胞替代治疗法,该方法不需要进行大手术,允许较低程度的免疫抑制,并且可能降低移植受者的费用。近来通过增加移植胰岛的质量和减少使用有致糖尿病不良反应的免疫抑制药,已使胰岛移植的成功率明显提高。采用改良的胰岛移植方案可使胰岛移植的结果更好。动物实验表明,新的不含糖皮质激素和神经钙蛋白抑制药的无致糖尿病作用的免疫抑制药的有效性和安全性良好,这为进一步提高胰岛移植的成功率带来了希望。需要解决的问题:首先,总共需要移植多少胰岛;其次,是否需要多次胰岛输注,如果是的话,两次输注之间间隔多长时间;第三肝脏是否是胰岛移植的最佳部位;此外改进胰岛分离和纯化,提高胰岛存活率的技术也有待改进。

10.口服药物的联合应用
    (1)联合治疗的目的
    ①增加总的疗效,降低不良反应,改善糖代谢,取得长期良好的血糖控制;②保护β细胞功能,延缓其衰退,从而改变糖尿病的自然病程;③恢复组织对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗;④延缓、减少并发症的发生和死亡。

(2)联合疗法的原则①单一药物不能满意控制血糖; ②不同作用机制的药物可以联合,扬长避短;③一般联合应用2种药物,必要时可用3种药物;④考虑费用——效果因素。

(3)口服药物的联合应用


总之,糖尿病的药物治疗方面现已取得较大进展。虽然目前还不能根治,但经合理用药、严格控制血糖,同时控制血压、血脂及纠正代谢紊乱,可减少慢性并发症的发生及发展,达到延长寿命及提高生活质量的目的。

     运动治疗

运动治疗也是糖尿病的一个基本的治疗方法,适当运动能增强个人体质,运动可促进肌肉摄取葡萄糖。运动使胰岛素和受体结合的亲和力增加,提高胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。适当运动,可促进肌肉更多地利用脂肪酸,降低三酰甘油,脂肪也被消耗了。长期运动,肥胖患者体重也随之下降。通过适当运动能有效的控制糖尿病的一些并发症发生,如心血管事件的发生。

1.治疗原则是 持之以恒,量力而行,有氧运动。运动后最大心率以达到(220-年龄)的60%~85%为宜,每周至少运动5次,每次至少半小时。

2.运动类型
    (1)最轻运动:如散步、购物、做家务。持续30min消耗90kcal热量。

(2)轻度运动:如打太极拳、做体操等。持续20min消耗90kcal热量。

(3)中度运动:如骑自行车、爬山等。持续10min消耗90kcal热量。

(4)强度运动:如跳绳、自由泳等。持续5min消耗90kcal热量。

3.运动治疗禁忌证
    (1)血糖未得到较好控制(血糖>14mmol/L)及不稳定的脆性糖尿病患者。

(2)自身胰岛素严重分泌不足的1型糖尿病患者。

(3)合并各种急性感染的糖尿病患者。

(4)伴有心功能不全、心律失常,且活动后加重。

(5)严重糖尿病肾病或眼底病变或糖尿病足。

(6)新近发生的血栓。

(7)收缩压>180mmHg的患者。

(8)有明显酮血症或酮症酸中毒。

4.运动治疗注意事项
    (1)了解运动前、中、后的血糖变化,注意调整降糖药用量。血糖>14mmol/L不要运动。

(2)运动要有规律,一般每周3~5次,或每天1次;强度应循序渐进,运动量由小到大。

(3)运动时间可自10min开始,逐渐延长至30~60min。不要过于太长,中间要适当有一到两次休息的机会。

(4)运动之前先做5~10min的低强度的热身运动,对肌肉和关节先来一下伸展活动;在运动中要循序渐进,不能一下增加你的运动量。

(5)同时不要在饥饿和饱餐后马上运动,以免出现胃肠不适或低血糖。

(6)选择适合自己的运动,避免高强度运动,防止意外伤害。

(7)运动前多饮水,如运动前血糖较低应先加餐。

(8)选择合适的着装,舒适为主要基准,佩戴胸卡;避免空腹,要随身携带糖果及饮料,以防低血糖。

(9)胰岛素注射患者应把注射时间与运动时间相隔1h以上。

(10)注意控制饮食。运动会引起食欲增加,故应注意饮食控制。

(11)缓慢减重。运动减体重以缓慢为宜,一般每周减400g。

     饮食治疗

合理饮食是糖尿病治疗的一项基础措施之一,适当控制饮食可减轻胰岛β细胞负担,无论是哪一类型糖尿病以及病情处于任何阶段,合理的饮食控制都有利于病情的控制。应严格执行、长期坚持,进餐定时、定量。

1.目的
    (1)达到和维持理想体重。

(2)为身体生长和发育提供足够营养。

(3)稳定血糖,延缓并发症的发生与发展。

2.估算每日所需总热量 
    首先估算标准体重,标准体重(kg)=身高(cm)-105。再计算每日所需总热量。每日所需总热量需要根据患者的标准体重、工作性质、劳动强度、生活习惯以及病情等计算。见表6


根据以上计算结果,儿童、孕妇、营养不良及伴有消耗性疾病者总热量酌情增加,肥胖或超重患者及老年糖尿病患者总热量酌减。

肥胖度计算公式:肥胖度(%)=(实际体重-标准体重)/标准体重×100%。

肥胖度为±10%为正常范围,>10%为超重,20%为肥胖,>20%~30%为轻度肥胖,>30%~50%为中度肥胖,>50%为重度肥胖,>100%为病态肥胖。

总热量(kcal)d=标准体重(kg)×热量(kcal)/(kg·d)。

3.饮食中成分及比例 
    食物总热量由糖类、蛋白质、脂肪三大营养素提供。糖类提供的热量占总热量的50%~60%,是食物能量的主要来源。提倡用粗制米、面和一定量杂粮。每克糖类产热4kcal,为便于计算,相当于90kcal热量的谷薯类举例如下:大米、小米各25g,馒头、烧饼各35g,各种挂面25g,马铃薯100g,咸面包、窝窝头各35g。蛋白质提供的热量占总热量的10%~20%,其中应至少有1/3来自动物蛋白。有微量清蛋白尿的患者,蛋白质的摄入量应限制在低于每千克体重0.8~1.0g。有持续性蛋白尿的患者,蛋白质的摄入量应限制在低于每千克体重0.6g。每克蛋白质产热4kcal,为方便计算,相当于90kcal(一个交换单位)热量的肉蛋奶和大豆类举例如下:鸡蛋60g(一大个带壳),瘦猪、牛、羊肉各50g,鱼80g,腐竹20g,南豆腐150g,北豆腐100g,奶粉20g。脂肪提供的热量占总热量20%~25%。饱和脂肪酸不超过应摄入脂肪量的1/3,其余2/3由不饱和脂肪酸提供。饱和脂肪酸主要指动物脂肪,不饱和脂肪酸又分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸,主要存在于植物食品中。脂肪每克产热9kcal,为便于计算,相当于90kcal热量的油脂类举例如下:植物油10g,黄油10g,核桃、花生米、葵花子(带壳)各25g。饮食中增加高纤维成分有助于降低餐后血糖,血脂亦可降低,还可防治便秘,故鼓励患者多吃富含膳食纤维的食物如莜麦、荞麦和魔芋等。限制钠盐摄入,一般主张每天钠摄入量应为5~6g或更少。

4.饮食的合理分配 
    按照上述方法,将热量换算为食物重量,再根据食物成分表和食品交换安排食谱。每日热量可按3餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。鼓励患者少食多餐。在使用降糖药过程中,按血糖变化再做调整,但不能因降糖药物剂量过大,为防止发生低血糖而增加饮食的总热量。

5.随访 
    随访的重点是患者的体重。以上饮食治疗方案仅是原则估计,如果肥胖患者体重不下降,应进一步减少饮食总热量。体形消瘦者的体重如已恢复,饮食方案也应做适当调整,以避免体重继续增加。


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审核人:陈静      
最后修改人:陈静      





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