好医生首页   医学数据库首页   疾病   症状   辅助检查   操作规范   手术   视频   资讯   课件   病例    登录  
高级
搜索
   疾病 >> 普通外科

    原发性肝癌

    【概述】

原发性肝癌是指肝脏和肝内胆管的原发性恶性肿瘤。

    【流行病学】

     流行病学概述

肝癌发病情况因地理区域不同而有显著差异,高发于非洲东南部和东南亚,欧美发病率则较低。我国发病率约为欧美地区的10倍,全国每年新增肝癌患者约13万人,约占全世界每年新增患者的43%。主要多见于东南沿海,但分布很不均匀,其中江苏启东和广西扶绥为高发区。

我国1990~1992年抽样调查表明,肝癌死亡率在癌症死亡率中已上升为第2位,在城市农村中分别位于肺癌、胃癌之后。肝癌可发生于任何年龄,高峰在中壮年,较其他成年人肿瘤为早。通常发病率越高的地区,患者中位年龄越低,如非洲30~40岁,我国40~55岁,美国55~65岁。一般以男性居多,我国肝癌男女之比为3~5∶l,在欧美等低发区,这一现象则不明显。

    【病因与发病机制】

迄今尚未最后阐明。目前认为肝癌发生是多因素、多步骤过程,与肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮水污染关系较密切,微量元素缺乏和遗传因素亦可能与肝癌发生有关,肝癌发生应有多基因参与,为多突变所致。此外,肝癌尚可能与饮酒、吸烟、性激素、社会心理因素等有关。

1.病毒性肝炎 乙型肝炎病毒(HBV)是肝细胞癌(HCC)发生的重要因素,是发展中国家的主要病因。相关性研究显示,HBV表面抗原(HBsAg)携带者中肝癌发病率明显高于非HBsAg携带者,而HBV感染、肝硬化和肝癌呈家族性聚集现象,HCC患者的癌细胞中存在HBV-DNA整合。Becker等研究发现HBV的X基因可阻止细胞有效修补损伤DNA,从而导致DNA突变的积聚而致癌。Kobayashi报道约 85%的肝癌患者合并肝硬化,我国肝癌患者中约 90%有HBV感染背景。但是目前研究仍仅提示 HBV与肝癌关系密切,尚不能证明其因果关系,如果通过接种乙肝疫苗排除HBV感染后能预防大多数肝癌病例,才能提供较确切的病因证据。

西方国家肝癌患者中HCV感染率远高于HBV。日本HBsAg(+)肝癌的比例正在逐步下降,而合并HCV的肝癌却逐步增加,每年有7%慢性丙型肝炎、肝硬化患者发生肝癌,这可能与输血传播 HCV有关。肝癌患者中 HCV-Ah(+)在日本达 50%~83%,在意大利达 61%~76%,我国HCV-Ab(+)仅为8.3%~29.2%,提示HCV感染可能是发达国家肝癌发生的重要原因。

2.黄曲霉毒素 为动物和人体的致癌剂,其中毒性和致癌性最强的是黄曲霉毒素B1(AFB1),一般以霉变食物中含量较高。流行病学研究表明人肝癌发生的相对危险度与玉米、花生中黄曲霉毒素摄入量呈正相关。启东34例HBSAg(+)肝癌中AFBI白蛋白加成物阳性检出率为73.5%,平均水平为1.65pmol/mg白蛋白;170例对照组阳性检出率为50%,平均水平为1.45pmol/mg白蛋白,两者有显著差异。同时黄曲霉毒素与HBV、酗酒有协同作用。

3.饮水污染 是肝癌的另一重要危险因素,在农村尤为明显。已发现水中许多有机化合物与人类癌症有关,但水中具体何种致癌物质与肝癌有关尚不清楚。多项流行病学研究提示饮用沟塘水者肝癌死亡率约达100/10万,明显高于饮用井水者,而饮用深井水者肝癌死亡率最低,低于20/l0万。近来发现,不洁水中的藻类物质如蓝绿藻等具有肝毒性并可能有促癌作用。

针对肝癌可能病因,我国目前采取的一级预防措施仍主要为改水、防霉和预防肝炎。但基于我国HBV流行情况及HBV与肝癌的关系,预防肝炎可能是一级预防的重要内容。我国已在婴幼儿中大规模开展乙肝疫苗接种,有望若干年后降低肝癌发病率。

    【病理】

1.分类 1901年Eggle将其分为巨块型、结节型和弥漫型3类。由于亚临床肝癌概念的提出,1982年我国肝癌协作组提出以下分类。①块状型:肿瘤直径>5cm,其中>10cm者为巨块型。可分为单块状、融合块状和多块状型,边界清或不清,可有完整或不完整假被膜。其中融合块到常有散在卫星癌结节。②结节型:单结节或融合结节的肿瘤最大直径<5cm。可分为单结节、融合结节、多结节型,边界清或不规则,可有周边卫星结节。③小癌型:单结节或相邻两癌结节直径之和≤3cm。边界清,常有明显被膜。④弥漫型:癌结节小,弥漫分布于全肝,与肝硬化结节不易区分。1984年Okuda结合肝癌的生长方式提出一种新的大体病理分类法,以便更好反映肝癌的生物学特性。将肝癌分为膨胀型(边界清并有被膜)、浸润型、弥漫型、混合型等。

2.组织学类型
    (1)肝细胞癌:最常见,一般占原发性肝癌的90%左右。癌细胞呈多角形,保留部分肝细胞特征,不形成肝小叶。胞浆丰富,核大而核仁明显,分化较好者可在胞浆中见到胆汁粒。癌细胞常排列成巢状或索状,癌巢间有丰富血窦。可发生形态变异和脂肪变性等退行性变。1956年Edmondson-Steiner将HCC分化程度分为4级:I级分化高,罕见;Ⅱ、Ⅲ级分化中等,最常见;Ⅳ级分化低,少见。高分化肝癌与正常或增生结节的肝细胞极为相似,常不易区分,随分化程度降低,癌细胞的异形性逐步增加。HCC外观多呈灰白色或黄色,血供丰富,易破裂。

(2)胆管细胞癌:一般占原发性肝癌的5%左右。癌细胞呈立方形或柱状,胞浆透明,不含胆色素,很少或根本不含糖原,排列成类似胆管的腺腔状,但腔内无胆汁而分泌黏液。癌细胞周围含有较多的纤维组织,这均与HCC不同。故颜色灰白、质地坚韧,表面可因纤维收缩而出现凹陷,一般不发生出血和破裂。

(3)混合型肝癌:少见。为HCC和胆管细胞癌的混杂型,两者混杂分布,界限不清,但两种癌肿也可并存而截然分隔。

(4)纤维板层型肝癌:为近年发现的一种特殊HCC组织亚型,欧美等肝癌低发区此类肝癌比例较高,而我国、日本则少见。病理组织学特征为强嗜酸性颗粒状胞浆,癌巢间有大量平行排列的板层状纤维基质。一般多见于青年,男女比例类似,肿瘤单发、生长慢,体积相对较大而局限,边界清,瘤内可有钙化灶,少见HBV感染,很少伴肝硬化,AFP多阴性,手术切除率高,对病期较晚者尚可考虑行肝移植,预后较好。

3.转移 其发生与癌细胞生物学特性有关,因此早期肝癌也可能已存在肝内外转移。通常多先出现肝内转移,继而发生肝外转移。HCC以血行转移最多见,易侵犯血窦,继而侵犯门静脉、肝静脉而形成癌栓,引起肝内多发转移或门脉高压。肝静脉累及后可经体循环转移至全身,尚可因癌栓脱落引起右心流出道阻塞或肺梗死。淋巴道转移以肝门淋巴结多见,也可转移到胰、主动脉旁和锁骨上淋巴结。肿瘤可直接蔓延至邻近的胃、胆囊等器官组织,肿瘤破裂或切除术后则可能出现腹腔内转移。胆管细胞癌以淋巴道转移为主,并可在早期即出现远处显性或隐匿性转移灶。肝癌肝外转移以肺多见,其次骨、脑、肾上腺等也可累及。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

目前肝癌诊断已因实验室和影像学检查技术的进步发展至亚临床期诊断,表现为对AFP和谷丙转氨酶(ALT)浓度、动态变化关系以及超声、CT的联合分析,使肝癌早期发现、早期诊断成为可能,定性、定位诊断水平再次发生重大飞跃。

自然病程与转归 既往认为肝癌自然病程为2~6个月。亚临床肝癌的发现使肝癌自然病程的概念得以更新。目前认为HCC自然病程约2年,大致可分为,①亚临床前期:由发病到亚临床肝癌诊断成立,即目前定位诊断方法测出前阶段,中位时间约10个月。除AFP可低浓度上升外无任何异常,早期诊断与定位困难。②亚临床期:由亚临床肝癌诊断开始至出现临床症状和体征,中位时间约8个月。诊断主要依靠AFP、B超、CT和肝动脉造影。手术切除率在60%以上,切除后5年生存率可达60%~70%。③中期:又称临床期,由症状与体征出现至黄疸、腹水、远处转移或恶病质出现,约4个月。多项检查异常易诊断。由于大部分已出现转移,手术切除率和切除后5年生存率明显下降,均为20%左右。④晚期:由出现黄疸、腹水、远处转移或恶病质至死亡,仅约2个月。此期尚无有效治疗方法。由此可见,既往肝癌自然病程的概念仅仅反映临床期和晚期的病程,其更新有助于改进肝癌诊断和治疗策略。

     分型分期

与治疗方法的选择、预后判断、资料对比均有重要关系。1977年全国肝癌防治研究协作会议制定的临床分期为,Ⅰ期:无明确肝癌症状及体征;Ⅱ期:超过Ⅰ期标准而无Ⅲ期证据;Ⅲ期:有恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一。近年为加强与国际学术界的交流,我国已开始推广国际抗癌联盟(UICC)制定的TNM分类标准,该分期能较客观反映肝癌预后且有助于治疗选择,但常需手术才易判断。UICC的TNM分期于1997年第5版做了部分修改。

T—原发肿瘤
    T1单个结节,≤2cm,无血管浸润
    T2T1三项条件中一项不符合者*
    T3T1三项条件中二项不符合者*
    T4多结节,超出一叶;累及门静脉或肝静脉主支;或穿破内脏腹膜
    注:*如肿瘤多发,需局限于一叶

N—局部淋巴结
    N0无局部淋巴结转移
    N1有局部淋巴结转移
    M—远处转移
    M0无远处转移
    M1有远处转移

分为4期:Ⅰ期(T1N0M0)、Ⅱ期(T2N0M0)、ⅢA期(T3N3M0)、ⅢB期(T1~3N1M0)和ⅣA期(T4N0~1M0)、ⅣB期(T1~4N0~1M1)。Sobin等认为上述分类可称为TNM临床分类,可用体检、影像学检查和(或)外科探查评估其类型,TNM病理分类则需要有病理组织学检查资料;虽然肝硬化是重要的预后因素,但其是一种独立的预后变量,不影响TNM分类。

     临床表现

肝癌起病隐匿,亚临床肝癌本身应无症状和体征,可能出现的临床表现多为原有肝炎或肝硬化所致,因此肝癌的临床表现实际上多为中、晚期表现。右上腹或中上腹疼痛或不适、纳差、乏力、消瘦为常见症状,尚可伴有发热、腹胀、腹块、黄疸、下肢水肿、出血倾向或远处转移症状。有时,远处转移症状可表现为首发症状。肝脾肿大、黄疸、腹水、下肢水肿、腹部肿块和肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等肝硬化表现均为常见体征,少数尚有左锁骨上淋巴结肿大、肝区叩痛,但多为晚期表现。如为门静脉或肝静脉癌栓所致的腹水常早期出现且增长迅速,多呈顽固性腹水,尤以后者为著,一般利尿剂疗效不明显,可伴下肢水肿,严重者可出现呼吸困难、痔疮脱落或腹股沟疝。而转移灶可伴或不伴相应体征。

     实验室检查

(1)AFP:自1964年Tatarinov发现HCC患者血中可检出AFP以来,肝癌诊断水平发生了飞跃。正常值为l~20μg/L(放射免疫法)。如成人血中增高则提示HCC或生殖腺胚胎性肿瘤可能,部分肝病活动期、妊娠、消化道癌等也可能增高,但多为低浓度。有学者认为,AFP水平与肝癌的肿瘤大小、有无被膜、血管分布、有无肝内转移等无关。AFP检测主要需鉴别的仍为良性肝病,肝病活动时AFP多与ALT同向活动,一般不超过400μg/L,时间也较短暂;如AFP与 ALT异向活动和(或)AFP持续高浓度,则应警惕肝癌可能。近年认为 AFP单克隆抗体对肝癌的早期诊断、病程监护和人群筛检均有价值,而AFP异质体对良恶性肝病、原发性和继发性肝癌、肝癌与胚胎性肿瘤的鉴别以及肝癌早期诊断亦有一定意义。

AFP临床价值包括,①明确诊断:AFP对肝癌有较高专一性,为诊断肝癌最特异指标,是肿瘤标记中最有价值者,60%~70%的HCC患者AFP阳性;②早期诊断:为目前最好的筛检指标;③有助于鉴别诊断;④一定程度上可反映病情变化和病期早晚;⑤有助于治疗后疗效估计和治疗方法价值的评估;⑥有助于检出亚临床期复发与转移。

(2)其他肿瘤标记物:对AFP阴性肝癌仍有应用价值。较有意义的有:①异常凝血酶原(DCP):正常人<50μg/L,≥250μg/L为阳性。肝癌中DCP阳性率可达60%~70%,有较高特异性。肝硬化组织中DCP升高可能是一种癌前病变的标志。DCP在鉴别良性肝病时可能优于AFP,但较难鉴别原发性、继发性肝癌;②γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ(γ-GTⅡ):据报道对肝癌有特异性,阳性率可达55%~85%,有90%的敏感性和特异性,小肝癌阳性率仍达78.6%,为小肝癌和 AFP阴性肝癌的有用指标,对临床疑似肝癌者 γ-GT Ⅱ与 AFP可互补提高诊断率;③铁蛋白与酸性同工铁蛋白:肝癌患者血铁蛋白阳性率约50%,酸性铁蛋白为70%~80%。酸性铁蛋白与AFP联用可提高肝癌确诊率,但其特异性较差,继发性肝癌、其他肿瘤、肝病活动、炎症等时阳性率亦高:④α-L-岩藻糖苷酶(AFU):多项报道表明,AFU诊断肝癌的敏感性可达75%~80%,特异性可达90%~93%,AFP阴性肝癌检出率达80%左右,具有一定的应用价值。

(3)肝炎病毒标志、肝功能检查:目前临床已广泛检测HBV标志,用于发现肝癌高危人群并作为AFP阴性肝癌的辅助诊断指标。据报道我国肝癌患者中曾有HBV标志中一项阳性者可达90%以上,因此有无肝病背景是诊断AFP阴性肝癌的重要参考依据之一,HBV标志均阴性时诊断原发性肝癌需慎重。由于我国肝癌患者中HCV阳性率较低,其价值尚有待验证。

常规肝功能检查无助于肝癌的直接诊断,但对肝病和肝癌的鉴别诊断、肝癌治疗方案选择、治疗后处理和随访具有一定价值。

(4)肝穿刺活检及其他:肝穿刺已不作为常规检查,但作为获取非手术治疗前病理资料的手段和诊断不明的AFP阴性占位的诊断措施之一,仍有其价值。现已采用B超引导下细针穿刺活检,定位较明确,穿刺阳性率提高,肿瘤出血、胆瘘、针道种植等并发症已明显减少。

癌胚抗原(CEA)可作为转移性肝癌的辅助诊断指标。对肝内占位诊断中,检查 AFP时最好同时检查CEA,尤其是对无肿瘤病史、肝内出现单个肿瘤病灶、无明确肝炎病史、AFP(-)的患者,必须复查CEA等指标,以警惕转移性肝癌。

     影像学检查

(1)超声显像:已成为肝癌诊断必不可少的检查项目,被认为是普查和随访的首选方法。检出的低限是l~2cm,可清楚显示肝内胆管扩张和静脉癌栓或血栓,但两者在超声下较难鉴别。小肝癌多为低回声光团,周围常有晕圈,大肝癌则表现多样,有时可见出血、坏死引起的中央液化区。近年经动脉注入CO2增强剂使肿瘤局部增强,可提高B超下小肝癌和肝内微小转移灶的检出率。彩色Doppler超声除具备B超一般特征外,尚可观察病灶内动脉血流频谱和肝内血管通畅度,对癌栓诊断更明确,并有助于原发性肝癌与血管瘤、继发性肝癌等的鉴别。超声漏诊原因除与操作者的经验等有关外,主要是病灶过小、肺底和胃肠气体的干扰、等回声肿块、肝内淤胆时较小肿块显示率低等,但其简便、具非侵入性、经济、易重复的特点使超声具有无法替代的优越性。其价值包括:①确定肝内有无占位性病变;②鉴别占位性质;③肝肿瘤定位;④明确肿瘤与肝内大血管的关系及血管、邻近脏器有无侵犯;⑤经皮超声引导下局部治疗,如瘤内无水乙醇注射、微波等。术中B超在肝外科手术中起着重要的作用,有助于肝内深部肿瘤定位,发现肝内微小转移灶,明确血管侵犯,判断癌栓是否取净,引导术中局部治疗或估计手术切除范围。常规使用可避免遗漏而达到根治目的。

(2)电子计算机X线体层扫描(CT):应用日益广泛,现已成为肝癌诊断的常规项目,常可检出1~2cm的小肝癌。CT平扫多为低密度占位,部分有晕圈征,大肝癌常有中央坏死或液化,并常伴有肝硬化表现,增强早期病灶密度高于周围肝组织,短时间内密度即下降,占位较平扫更为清晰。Hwang报道CT增强的动脉像可发现83%的肿瘤病灶,但为了发现所有病灶,仍建议增强需包括动脉像、静脉像和延迟像。CT有助于了解肿瘤位置、大小、数目,与血管的关系,鉴别占位性质,有无肝门和腹膜后淋巴结肿大、腹腔内脏器肿瘤侵犯等,有利于术前对手术范围的判断。近年来,动态CT、CT+肝动脉造影(CT-A,Lipiodol-CT)、CT+门静脉造影(CT—AP)有助于检出<1cm的肝癌,尤其是CT-AP检出的最小直径为0.4cm,被认为是目前最敏感的方法,有助于对微小肝癌的发现和手术治疗。

(3)磁共振成像(MRI):是一种非侵入性、无放射性损害的检查方法,成像技术具有很大灵活性,在观察肿瘤内部结构和病灶与血管关系方面有很大优越性。一般认为MRI的特异性高于CT,对良、恶性肝内占位尤其与血管瘤的鉴别可能优于CT,但价格昂贵。通常原发性肝癌结节在T1加权像表现为低信号区,T2加权像则为高信号区,有包膜者T1加权像示病灶周围有一低信号强度环,血管瘤、转移性肝癌则无此包膜。

(4)肝动脉造影:属侵入性检查,可显示直径1cm左右的微小肝癌。主要表现为肿瘤血管、肿瘤染色、动静脉瘘和肝内血管移位等,是一种较好的早期定位诊断方法,亦有一定的定性诊断价值,如随后行化疗栓塞则具有治疗意义。但是其常常难以鉴别原发性和继发性肝癌,不易发现少血管型肝癌和肝左叶肿瘤。随着非侵入性影像学检查的发展,其在肝癌诊断方面的应用有所减少。但对肝内占位良、恶性难以确定者,病灶较大和(或)边界不清者,肝内怀疑有卫星转移灶者仍应考虑行肝动脉造影或Lipiodol-CT。

(5)放射性核素显像:曾是肝癌定位诊断的重要手段,随着现代影像学技术的出现,地位已有所下降。近年发展的发射型计算机断层扫描(ECT)则是一种较先进的检查方法,可显示三维断层像,有助于判断病灶的位置、大小、数目等。肝癌阳性显像常采用肝胆显像剂99mTC-吡哆醛-5-甲基色氨酸(PMT)做延迟显像,利用癌细胞虽能摄取PMT但因缺乏正常胆管系统而无法排出的特性,使肿瘤部位出现放射性浓聚。不但能定位且能定性,有助于发现肝内外转移,但图像分辨率和阳性率(约60%)较低。肝腺瘤虽亦为阳性显像,但其浓聚程度更高可资鉴别,其余病变均为阴性缺损。可作为AFP阴性肝癌的辅助诊断之一。核素血池扫描主要用于诊断或鉴别肝血管瘤,特异性较高,敏感性则稍差。核素骨扫描利于发现早期骨转移。现已有利用同位素标记肿瘤特异或相关抗原的抗体行放射免疫显像的报道,但临床尚未广泛应用。

     诊断标准

诊断要点有症状肝癌和大肝癌一般较易诊断,诊断要点包括:①常来自肝癌高发区;②中年,男性较多;③有肝癌家族史或肝病背景(肝炎史或肝硬化史或HBsAg阳性);④可有右或中上腹疼痛或不适、纳差、乏力、消瘦、不明原因低热、腹肿块、腹泻、黄疸、下肢水肿、出血倾向或急腹症、远处转移症状等;⑤可有肝脾肿大、黄疸、腹水、下肢水肿、腹肿块和肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等肝硬化体征;⑥常有AFP升高;⑦影像学检查提示肝内恶性占位。

亚临床肝癌大多为小肝癌,但仍有一定数量的大肝癌。因无临床症状和体征,发现较困难。多在体检、肝病随访、其他疾病检查中发现AFP升高或肝内占位而就诊。诊断要点包括:①有肝病背景或肝癌家族史;②无妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤或肝病活动依据,AFP>500μg/L持续1个月或 AFP≥200μg/L持续2个月者基本可做出肝癌的诊断;③AFP低浓度而 ALT正常,B超未发现肝占位者,不能排除肝癌,经每1~2个月随访,大多仍将发现小肝癌;AFP与ALT均升高时,经保肝治疗AFP仍持续高浓度并呈上升趋势,而ALT不变甚或下降者,应多考虑肝癌;④B超发现明确肝内占位,如AFP阳性,即使ALT略有升高,肝癌诊断仍多成立:如AFP阴性宜再行CT或Lipiodol-CT检查,如肝占位为无填充的低密度区或有碘油填充,诊断亦可成立。

肝癌的诊断标准为,①病理诊断:组织学证实为原发性肝癌;②临床诊断:虽无肝癌其他证据,但AFP≥500μg/L持续1个月以上或AFP≥200μg/L持续2个月以上,并能排除妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤、活动性肝病(如 ALT、胆红质、凝血酶原时间、γ-GT异常)等;有肝癌临床表现,核素扫描、超声显像、CT、肝动脉造影、X线横膈征、酶学检查(主要为ALP和γ-GT)等有3项肯定阳性并能排除继发性肝癌和肝良性肿瘤者;有肝癌临床表现,有肯定的远处转移灶(如肺、骨、锁骨上淋巴结等)或血性腹水中找到癌细胞,并能排除继发性肝癌者。

     鉴别诊断

(1)AFP阳性肝癌的鉴别:需要鉴别的情况或疾病包括妊娠、生殖腺胚胎性肿瘤、急慢性肝炎、肝硬化、胃癌和胰腺癌或伴肝转移等。①妊娠期AFP升高,因有明确原因且B超未发现肝占位,可予随访。AFP通常在分娩后转为阴性,如 AFP继续升高,则应考虑合并肝癌可能,需进一步检查。②对AFP阳性而肝内未发现占位者,需通过睾丸或妇科检查以排除生殖腺胚胎性肿瘤。③急性肝炎较易鉴别,有明显的肝功能紊乱而无相应的肝内占位,肝功能好转时AFP常可下降。慢性肝炎、肝硬化的活动期与肝癌的鉴别有时较困难。除AFP与ALT动态分析、B超随访外,尚可检测AFP异质体或DCP等,不宜轻率行CT、肝动脉造影或Lipiodol-CT等检查。④胃癌、胰腺癌尤其伴肝转移者鉴别较困难。AFP阳性者少见,且多为低浓度;CEA可升高。常无肝硬化表现,HBsAg阴性,无门脉癌栓形成,肝占位常为多结节甚至弥漫性散在生长。

(2)AFP阴性肝癌的鉴别:AFP阴性肝占位的性质多样,易误诊,术前诊断应慎重。仔细分析病情可明显降低误诊率。需与肝癌鉴别的疾病包括:继发性肝癌、肝血管瘤、肝囊肿和肝棘球蚴病、肝脓肿、肝肉瘤、肝腺瘤、肝局灶性增生、肝结核等。①继发性肝癌多为胃肠道肿瘤肝转移,尤以结、直肠癌肝转移最多见。常有原发癌病史或症状;多无肝病背景,HBV标志阴性,CEA可阳性;影像学检查常提示肝内有多个散在分布、大小相仿的类圆形病灶,多为少血管型肿瘤:B超以强回声型多见,可出现同心环样分层现象,边缘可出现弱回声晕带,部分有靶环征或牛眼征。MRI常表现为边界清楚、信号强度均匀的单发或多发病灶,少数可显示“靶征”或“亮环征”。如 PMT扫描阳性可排除该诊断。②肝血管瘤临床多见,一般与肝癌易鉴别。女性多见,病程长,发展慢;常无肝病背景,AFP、HBV标志均阴性;超声显像多为高回声光团,边界清,无晕圈,内可见网状结构,较大又浅表者加压可变形,彩色Doppler检测无动脉血流;CT增强扫描见起自周边的强填充区域:PMT扫描阴性,核素血池扫描常过度填充;较大占位亦不伴γ-GT的明显升高。但体积较小的不典型血管瘤易与肝癌相混淆。③肝囊肿和肝棘球蚴病者病史均较长,常无肝病背景,一般情况好;超声显像示液性暗区。肝囊肿者常多发,可伴多囊肾。肝棘球蚴病者常有疫区居住史,棘球蚴病皮内试验阳性,B超和 CT有时可见液性暗区内“浮莲征”。肝棘球蚴病合并感染者可出现类似肝脓肿的临床表现。④肝脓肿的特点为:常有痢疾或感染性疾病史,常无肝病背景;临床可有或曾有发热、肝痛、血白细胞升高等炎症表现,抗感染治疗有效;感染发作时可有肝区叩痛等体征:超声显像在未液化或浓稠时常与肝癌混淆,但病灶边界多不清且无晕圈,抗感染治疗后病灶有可能缩小,有液化者则可见液平,但仍需与肝癌中央坏死鉴别,除可随访外,也可在必要时行肝穿刺。⑤肝肉瘤极少见,常无肝病背景,PMT扫描多阴性,与肝癌难鉴别,多为病理证实。⑥肝腺瘤少见,多为女性,可有口服避孕药史,常无肝病史;超声和CT等检查常难以与肝癌鉴别;但PMT扫描常为强阳性,程度大于分化好的HCC。⑦肝局灶性增生少见,男女皆可,可无肝病背景;彩色Doppler部分可测得动脉血流,CT、MRI等不易与肝癌区分,易误诊为肝癌,多需手术病理证实。⑧肝结核亦极少见,可有或无肺结核、肠结核等病史,多无肝炎病史或肝病背景;可有午后低热等表现,但不易与癌性发热区分;B超等检查虽可示肝内良性病变可能,但确诊较困难。

    【并发症】

多为晚期表现,可成为患者病情急剧恶化或死亡的主要原因。
    (1)上消化道出血:多为肝硬化或癌栓引起门脉高压所致的食管胃底静脉曲张破裂出血,也可为肝功能障碍致凝血功能低下,化疗或手术应激引起的胃肠道黏膜糜烂或溃疡出血。有反复发作倾向,除可引起失血性休克外,较易诱发或加重肝性脑病。保守治疗多有效。

(2)肝癌破裂出血:多因肿瘤迅速增大破溃或肿瘤坏死、挤压、外伤所致。肝被膜下破裂常有肝区突发剧痛、肝区叩痛或右上腹局限性腹膜炎表现。真性破裂则表现为急腹症,易引起休克,经腹腔穿刺结合B超、CT可确诊,大部分患者在短期内死亡。部分有手术探查机会者,应争取手术切除,对无法或不宜切除的可行破裂修补、肝动脉结扎插管或TACE。

(3)肝性脑病:常为终末期表现。肝硬化、肿瘤或癌栓引起的肝功能衰竭、门脉高压为其病变基础,上消化道出血、短期内蛋白质补充过多、感染、大量放腹水或利尿、电解质紊乱等为其常见诱发因素。可反复发作,预后较差。

    【治疗概述】

(一)外科治疗
    原发性肝癌的常见治疗方法包括手术、放疗、化疗、肿瘤局部治疗和生物学治疗。其中外科手术对原发性肝癌的治疗起着重要的作用。20世纪50~60年代,由于肝外科解剖学基础和生化基础的确立,规则性肝切除成为肝癌根治性治疗的可能手段,但由于手术者多为大肝癌,故手术死亡率较高,5年生存率较低。20世纪70~80年代,由于AFP用于普查和临床诊断以及影像学技术的发展,使肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗成为可能,使肝癌的病程、诊断、治疗概念得以更新,小肝癌的发现和局部切除是小肝癌外科治疗取得较好远期疗效的主要原因,使肝癌手术切除率提高,手术死亡率明显下降,小肝癌术后5年生存率可达60%~70%。20世纪80年代以来,随着现代科技的进步,使肝癌治疗新技术不断出现,其中尤以局部治疗的发展更为突出,提高了部分无法手术切除肝癌的疗效,并使部分肝癌获得了二期切除的机会;同时由于对肝癌复发、转移问题的重视,使亚临床复发、转移的早期发现和再手术成为可能;肿瘤外科生物学概念的进展和肝癌综合治疗的广泛应用,均使肝癌的治疗疗效和总体预后获得了明显的改善。目前,对晚期肝癌仍无有效治疗,但为改善患者的生存质量,仍应采用止痛、中药调理等对症治疗措施。

肝癌外科治疗的主要进展包括:早期切除、特殊部位肝癌的一期切除和再切除、不能切除肝癌的二期切除、姑息性外科治疗、肝移植等。小肝癌治疗已由单一切除模式转变为以切除为主的多种方法的合理选用。近年大肝癌外科治疗的趋势为:①明显提高了难切部位肝癌的生物学切除率。1998年Taknyama等报道30例尾叶肝癌切除的5年生存率达41%。②对合并门静脉、肝静脉、下腔静脉较局限的癌栓采用较积极的外科治疗。Tanaka等报道62例门脉主干或一级分支癌栓者行切除和癌栓取除,中位生存期305d,而保守治疗者仅90d。③对原先无法耐受巨量肝切除者,先行超声引导下肝内肿瘤无水乙醇注射,待对侧肝代偿增大后再行肝癌切除。 

1.肝切除术 肝切除术仍为目前肝癌治疗最有效的方法。复旦大学中山医院肝癌研究所肝癌切除(1 864例)和非切除(1 363例)的 1、3、5、10年生存率分别为 79.9%、58.9%、50.5%、41.1%和37.5%、14.2%、8.6%、3.8%;切除者中小肝癌(761例)和大肝癌(1 103例)的l、3、5、10年生存率分别为89.7%、76.8%、67.0%、54.l%和 75.0%、47.1%、39.6%、32.4%,两组均有显著差异;随访至 1997年12月,术后长期生存(25年)者共有327例,生存≥10年者有109例。提示早期肝癌的根治性切除是获得较好疗效的关键。小肝癌的发现和我国肝癌患者80%以上合并肝硬化的现实,使规则性肝切除的外科原则得以更新,在合并肝硬化情况下局部切除不仅能明显提高切除率,且明显降低手术死亡率,并取得与肝叶切除相仿甚至更好的近、远期疗效(表6)。对肝内亚临床复发或单个肺转移灶的再切除,可进一步提高生存率,是其他治疗所不能比拟的。而无法切除肝癌的缩小后二期切除使该部分患者的生存期明显延长,5年生存率可与小肝癌相媲美。随着对肝脏解剖认识的加深、肝外科技术的进步和手术经验的积累,中央型肝癌的切除,肝癌合并门脉癌栓的手术治疗有日益增多的趋势,但其总体疗效尚不够理想。

手术探查的适应证为:患者全身情况良好,无严重心、肺、肾功能损害或障碍;肝功能代偿,包括无白、球蛋白比例倒置,胆红质正常,凝血酶原时间为正常值50%以上,ALT无显著异常等,无明显黄疸、腹水或下肢水肿;无远处转移;影像学检查提示肝内肿瘤局限有切除可能或尚可能行姑息性外科治疗者:较小或局限的复发性肝癌有切除可能者;肝内占位经各种检查不能完全排除恶性肿瘤而又易于切除者。手术禁忌证为:有严重心、肺、肾功能障碍,无法耐受手术探查者;肝功能失代偿,有明显黄疸、腹水者;有广泛远处转移者。

术前准备应全面检查心、肺、肝、肾功能;常规胸片和食管吞钡检查,了解有无肺内广泛转移和胃底食管静脉曲张等情况;适当营养和休息,补充一定的葡萄糖、维生素K等,有助于增加肝脏储备和耐受肝切除的能力。对ALT显著异常者应延长术前保肝时间。对肝切除术前是否行TACE,意见各异。一般建议对切除可能性较大的肝癌不宜行TACE,这是因为TACE有损肝功能,且可引起肿瘤周围水肿、粘连,延迟手术时间,增加手术难度;少数患者行TACE后虽肝内肿瘤坏死、缩小明显,但较早出现肝内外转移而失去手术切除的机会。

肝癌能否切除从肿瘤角度而言,一般涉及肿瘤大小、数目、位置、是否合并癌栓等方面:①对亚临床肝癌或小肝癌,如肝功能代偿应力争手术切除,合并肝硬化者宜局部切除,对合并严重肝硬化、肝萎缩者则应慎重切除。对不能切除的小肝癌,可行姑息性外科治疗。肝功能失代偿者,宜首选PEI等局部治疗,少数可酌情试行TACE。②大肝癌切除包括一期切除和二期切除两方面,对肝功能代偿的大肝癌应力争根治性切除,现在认为肿瘤大小并非是可否切除的决定性因素,余肝大小和肝硬化程度是大肝癌能否切除的关键。对合并较严重肝硬化或余肝小而无法耐受根治性切除者宜采用二期切除,其增强了姑息性外科手术的战略地位。综合治疗是使肿瘤缩小的重要途径,如能联合治疗效果可能更佳,一旦肿瘤缩小有切除可能应争取二期切除。由于姑息性切除疗效较差,术后复发、转移机会高,应尽量避免,但对肿瘤巨大有破裂出血,可能者亦应考虑,术后可辅以TACE等后续治疗。对已有肝内播散的大肝癌,可行HAI+HAL 或TACE治疗。大肝癌肝功能失代偿者,只宜行免疫治疗、生物治疗或中药治疗等,少数可试行TACE。③对多发性肿瘤,结节弥散或分布于两叶者,不考虑手术切除。对肝内播散结节邻近肿瘤,有可能切除较彻底者,可手术切除,但疗效稍差。④由于肝脏管道系统错综复杂,肿瘤的解剖位置对技术上能否切除有很大影响。主要表现在中央型肝癌尤其是Ⅰ段和Ⅷ段肝癌,过去多采用非手术切除方法。随着肝外科技术的提高,切除例数已有所增加。尽管切除中央型肝癌在技术上有较大困难,也有很大的手术风险,总体疗效也不够理想,但如有条件仍以采取积极的手术切除加术后综合治疗为好。如肿瘤与大血管关系太密切,技术上有困难,肝硬化很严重,则不应盲目尝试手术切除。⑤既往认为肝癌合并门脉癌栓者已失去肝切除机会。但由于其极易发生食管静脉曲张破裂出血、肝功能衰竭、顽固性腹水或肿瘤自发性破裂,导致数月内病情急剧恶化或死亡,因此近年来多主张开展积极的手术治疗。对肿瘤能切除者,行肿瘤切除+门脉主干、分支切开取栓,术后行TACE等治疗。对肿瘤无法切除者,可考虑行肝动脉、门静脉双插管术,但肝动脉不宜结扎。对无法耐受手术探查者,可行PEI、B超引导下经皮门静脉穿刺化疗,也可行经皮肝动脉化疗,栓塞治疗则宜慎用。

合并肝硬化者肝切除范围原则一般为:轻度硬化可耐受半肝或扩大半肝切除,中度硬化且余肝肥大可行半肝切除,重度硬化只考虑局部切除;对术前肝功能评价,其失代偿标准一般为:总胆红素或ALT>正常值2倍,凝血酶原时间<正常值50%,总蛋白<6g或白蛋白<3g。现经围术期积极保肝和支持治疗,部分肝功能失代偿并非是肝切除的绝对禁忌证。一般有黄疸、腹水者无手术指征,但因肝门区肝癌尤其是肝门胆管细胞癌(Klatskin癌)压迫引起梗阻性黄疸者,也可考虑手术探查,或行肿瘤根治性切除,或行肿瘤姑息性切除+胆管内支架治疗。无法切除者可单行HAI+HAL或TACE,也可合并或单行PEI局部外放射,个别可获二期切除。无法耐受手术探查者,应尽量缓解梗阻性黄疸,可考虑行经皮肝穿刺胆管引流(PTCD)、经内镜放置内支架引流等治疗,可改善生存质量甚或延长生存。

对肝切除方法和技术,此处不再赘述,仅介绍部分肝切除的注意事项。建议术前主刀医师应亲看B超,了解肿瘤位置、大小、数目、与邻近血管关系、有无癌栓等情况;术前、术中估计和确定肝切除限量对肝外科医师至关重要;采用良好的麻醉、体位、切口、悬吊式肝拉钩和术中肝脏的充分游离,有助于充分暴露手术野,利于手术操作,可减少出血和损伤,缩短肝门阻断时间等,有助于减少肝脏缺血再灌注损伤和术后肝功能的恢复;对合并肝硬化的肝癌应尽量不阻断或短期阻断肝门,右叶肝癌以局部切除(楔形切除、梭形切除甚或癌结节剜除)为主,左叶肝癌除合并严重肝硬化外可适当扩大切除范围,可行左外叶、扩大左外叶、左半肝或扩大左半肝切除;对中央型肝癌尤应注意肿瘤与血管的关系,术中注意控制出血和保持清楚的术野,必要时可考虑行改良式常温下无血切肝术(常温下阻断肝上、肝下下腔静脉和肝门)。

手术并发症常见有出血、胆瘘、膈下积液、肝功能衰竭等。术中出血以肝断面出血、血管损伤多见,术野充分暴露、细致操作、妥善结扎或缝扎肝断面出血点有助于预防。术后腹腔内出血已极少见,消化道出血可予预防性制酸治疗或术中结扎胃冠状静脉,贲门周围血管离断,药物降低门脉压力等。胆瘘仍不时可见,术中细致操作、术后引流通畅为关键,一般可自愈。膈下积液趋少见,应注意引流,必要时及时行B超引导下穿刺。肝功能衰竭已极少见,关键是掌握切除指征,注意切除范围,缩短肝门阻断时间。对并发症的预防和处理是降低手术死亡率,提高手术疗效的关键,应给予积极主动的预防和治疗。

2.冷冻治疗 一般认为,快速冷冻、缓慢复融以及反复冻融,能使冷冻区产生最大程度的凝固性坏死。目前临床常用的多为液氮冷冻机,使用-196℃液氮冷冻15min可产生80%~90%的最大冷冻效应,冷冻区温度可低于-150℃,冷冻范围内组织均凝固性坏死。可产生一个境界清楚、范围可预测的冷冻坏死区,不仅能消灭瘤体,且能最大程度地保存正常肝组织。冷冻治疗小肝癌,可望根治;对较大肝癌冷冻可作为综合治疗的一种手段。

液氮局部冷冻的适应证大致是:①合并严重肝硬化,不能耐受手术切除者;②主瘤切除后,余肝或切缘有残癌者。③复发性肝癌,余肝小,切除后肝功能可能失代偿者。④近年我们对能切除的肝癌,先冷冻再切除被冷冻的,以探索能否降低术中因挤压肿瘤而导致的癌细胞播散。当然,患者应具备剖腹探查的条件。一般对表浅肝癌可采用盘形扁平冷冻头接触冷冻;对位于肝脏深部的肝癌,可采用针形冷冻头插入瘤体冷冻。通常,盘形冷冻头接触冷冻可产生半球状冷冻区,某深度与表面积直径比为1∶2.0~2.8,如用针形冷冻头其深度随冷冻头插入深度而定。冷冻区应覆盖整个癌结节。但对中央型肝癌做冷冻治疗以谨慎为宜,以免发生胆管狭窄或胆瘘。应用术中B超有可能避免冷冻损伤较大的胆管。由于中央型肝癌的解剖特殊性,冷冻治疗常不彻底;冷冻的范围和深度常不能良好覆盖整个肿瘤,建议应辅以其他治疗,如术中在肿瘤基底及周边肝组织内注射无水乙醇,合并肝动脉结扎插管术等。

3.微波治疗 近年来,微波肝切除和原位微波热凝固化治疗肝癌获得较广泛的应用。术中将微波针插入肝预切线内,每针间距1cm,使之形成一条热凝固线,然后用电刀或手术刀沿凝固带切开肝实质后切除肝肿瘤。通常每根微波针50~100W/次,持续20~40s,微波针周围热凝固区直径可达1cm,以分离电极作用1~2次(每次10s)后将微波针轻轻拔出。切肝时毋需阻断肝脏血流,但对肝断面较大的血管和胆管仍需结扎或缝扎,以免术后肝断面渗血或胆漏。对原位微波热凝固化留置者,需反复热凝,仔细止血并覆盖整个肿瘤病灶。目前,已开展B超引导下经皮肝穿刺微波热凝固化治疗肝癌的研究,更扩大了微波治疗的范围。

微波外科的优点:①微波有较好的止血作用,一般对3mm以下的血管均能满意止血,同时凝血块不发生碳化和脱落,因此可以减少术中出血和避免术后继发性出血可能;②原位微波热凝固化留置,可作为无法切除肝癌综合治疗的一个手段;③一般可在毋需阻断肝门血流情况下做肝切除,有可能减少或避免因阻断肝门血流对肝功能损害的副作用;④微波能杀灭肝切缘的癌细胞,由于目前合并肝硬化的肝癌局部切除较多,特别是小HCC,因而即使贴近肝癌边缘切除,也有可能杀灭切缘残癌细胞和预防术中癌细胞扩散,并能最大限度地保留正常肝组织,从而使部分合并严重肝硬化或肝脏萎缩、余肝较小的肝癌患者获得肿瘤切除的机会;⑤微波手术是安全可行的。

由于60%~80%的肝癌病例因肿瘤解剖因素或合并严重肝硬化,使肿瘤无法切除;肝癌肝移植理论上更符合肿瘤外科的基本治疗原则,并可能使少数病例得到根治,如能解决移植后肿瘤复发的问题,肝移植仍可作为治疗肝脏恶性肿瘤的一种有希望的方法。

肿瘤TNM分期可作为肝癌肝移植预后的较好评价指标。一般认为早期小肝癌(直径<3cm,癌结节l~2个),尤其是伴有肝硬化者,是肝移植较好的适应证。Bismuth对120例HCC分别行肝移植和肝切除做预后比较研究,发现两组3年生存率相仿(49%∶52%),≤3cm单结节小肝癌移植疗效较佳(83%∶41%);但无瘤生存率移植组优于切除组(46%∶27%),对早期小肝癌该差异更为显著(83%∶18%)。1997年Michel等汇总法国6所医院资料,113例肝癌合并肝硬化行肝移植5年生存率为32%,同期102例肝切除为31%,但肝移植无瘤生存期明显较高(60%∶14%)。最近Otto等比较50例肝癌肝移植和 52例肝癌切除,3年生存率和 3年复发率均无显著差异,并认为对早期小肝癌行肝移植并不比肝切除有明显的益处,只有当因为肿瘤位置或余肝储备功能差而无法切除时才可考虑肝移植治疗。而生物学特性较好、恶性程度较低的高分化早期肝癌如纤维板层型肝癌、AFP阴性癌、肝门区胆管细胞癌(Klatskin癌)等行肝移植,术后效果相对较好,但不主张对肝血管内皮肉瘤、转移性肝癌做肝移植。也有认为胆道癌肝移植后远期效果非常差,几乎可列为肝移植的禁忌证。

(二)经肝血管治疗
    1.肝动脉结扎插管术 由于60%~80%的肝癌因肿瘤巨大和多发,肿瘤解剖因素或合并严重肝硬化,使肿瘤无法切除。因此在肝癌的治疗中非切除的姑息性外科手术等综合治疗占有重要的地位。肝动脉结扎插管术是其中应用最早、最广泛的方法,疗效较肯定,已成为肝癌获取二期切除的重要途径。

肝动脉结扎插管术的治疗原理是因为通常肝癌血供90%来自肝动脉,而正常肝组织只有25%~30%的血供来自肝动脉,为此结扎肝动脉,可导致大部分肝癌组织缺血坏死,正常肝组织仍维持基本的血、氧供应而免于坏死,维持基本生理功能;术后经导管再行局部化疗,可使化疗药物直接作用于肿瘤组织内,提高局部药物浓度而增强疗效,又减少了化疗反应和免疫抑制作用,增强了患者对化疗的耐受性;化疗后即刻经导管注射栓塞剂,既可栓塞肿瘤周围的局部微细血管,又可使化疗药物缓释入全身血循环而进一步增加局部药物浓度,从而进一步促使癌细胞坏死、缺血而提高疗效。但肝动脉结扎后侧支循环多在短期内(4~6周)建立,既提供肿瘤新的血供来源,又影响局部栓塞效果;化疗使肿瘤细胞呈指数式死亡的特性又决定了癌细胞不可能完全坏死;反复栓塞后栓塞剂不易再进入肿瘤区。这些特性均使肝动脉结扎插管术的疗效不能持久,治疗亦不甚彻底。

手术适应证为:①无严重心、肺、肾功能损害或障碍;无严重水、电解质等代谢障碍;②肝功能代偿;③无肝癌远处转移;④无法切除肝癌的综合治疗;⑤肝癌二期切除的准备治疗;⑥肝癌破裂出血无法控制而肿瘤无法切除者。手术禁忌证同肝切除术。但应注意,肿瘤巨大占全肝体积75%以上或有门脉主干癌栓者不宜行肝动脉结扎,以免因肝脏严重缺血引起急性肝功能衰竭,或因肝脏缺血和癌细胞短期内大量坏死引起体内代谢物质大量积聚而导致急性肾功能衰竭。此时,可考虑行肝动脉、门静脉双插管术。

肝动脉结扎插管术取得良好疗效的关键是导管位置正确,可在直视下插管至肝固有动脉或患侧肝动脉支,注射亚甲蓝观察肝胆染色范围以核实;妥善结扎动脉和固定导管,以免导管脱落;术中结扎胃右动脉有助于减少术后化疗反应和栓塞剂反流;术后维持导管长期通畅。肝动脉结扎一般以患侧肝动脉支为首选。近年临床已多采用前端带竹节的埋入式动脉导管,在竹节后方结扎患侧肝动脉支或肝固有动脉、胃十二指肠动脉,可预防或减少导管脱落。鉴于肝动脉的肝外变异,有时需在肝门处接插管入异位起源的肝固有动脉、肝右动脉或肝左动脉,此时妥善结扎动脉和固定导管显得更为重要。

目前常用的化疗药物仍为顺铂(顺氯氨铂,CDDP)、阿霉素(ADM)或表阿霉素(EADM)。丝裂霉素(MMC)、氟尿嘧啶(5-FU)等。常用的栓塞药物为碘油。一般国产碘油颗粒较大,栓塞效果较好,但较稠厚而注射困难,易引起导管堵塞,因此近年多采用进口的超液化碘油。术后首次化疗可在肝功能基本恢复后进行,多在术后7~10d开始。每一疗程可采用2或3种化疗药物分剂量连续化疗,并在透视下根据肿瘤大小、肝内碘油沉积量注射5~20ml碘油。如碘油向胃肠道反流明显,则不宜行局部栓塞治疗,以免胃肠道因大面积血管栓塞而引起穿孔等严重并发症。一般肝动脉内化疗间期为1个半月左右,应根据患者全身情况、肝功能、血白细胞水平和肿瘤控制情况等综合调整。

2.经皮肝动脉栓塞化疗 经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)目前已被广泛采用,被认为是不宜手术治疗肝癌的首选方法之一,可使一部分中晚期患者延长生命,同时也可使一部分患者获得二期切除的机会。一般多数不宜手术治疗的肝癌患者均能行TACE,但肝功能失代偿、肝硬化严重者不宜采用。合并门脉主干癌栓者不可行肝动脉栓塞,但单纯化疗疗效较差。TACE常用化疗药物有顺铂、表阿霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶等,每l~2个月进行1次。一般要求导管能超选择插入患侧肝动脉支,可提高疗效并减少术后并发症和副反应。如能超选择插入肿瘤的营养动脉,行肝叶或肝段TACE,疗效则更佳,有报道其治疗后 5年生存率可分别达 30%和 53%。由于化疗的特性和肝癌周边血供部分来自门静脉的特点,使TACE难以达到根治,其近期疗效较佳,远期疗效则不够满意,有报道显示TACE术后切除标本中仅22%~50%的病灶完全坏死。现多建议和其他治疗方法联合应用,如内外放射、PEI等。Kajiya等报道 21例多结节肝癌患者,采用131I碘油栓塞合并或不合并化疗,l年生存率可达46%。最近Tanaka则报道采用TACE+PEI治疗83例无法切除肝癌,其中28例为多结节,3、5、7年生存率分别可达68%、35%和14%。

(三)瘤内直接治疗
    1.经皮瘤内无水乙醇注射 B超引导下经皮瘤内无水乙醇注射(PEI)现已成为临床常用的一种简便、安全的局部治疗方法,可引起肿瘤凝固性坏死,一般用于治疗因解剖因素或合并严重肝硬化而无法手术切除的肝癌,复发或转移的肝内单结节和多结节病灶,或作为其他治疗的辅助治疗手段。PEI适用于≤3cm的小肝癌,3年生存率高达87%,5年生存率可达30%~50%,可取得与手术切除相类似的满意疗效,但有时瘤内分隔使乙醇分布不均匀和多次注射后肿瘤定位困难而影响其疗效。对大肝癌则因肿瘤血供丰富,乙醇难以在局部充分停留等原因而疗效较差。近年关于PEI能否取代小肝癌切除的问题颇受关注。我们认为,凡有手术指征者肝切除仍应作为首选方法。因为无论PEI或TACE均难以达到完全消灭肿瘤的目的,但对不适合手术或无手术条件,无手术经验者,反复多次的PEI仍是可取的治疗方法。

作为PEI的延伸,近来也有瘤内注射醋酸(PAI)或热盐水等报道,尤其是醋酸受到较多关注,认为其疗效优于PEI。研究表明醋酸比无水乙醇具有更强的组织穿透能力,50%醋酸可达最大坏死效应,而15%醋酸已可达到或超过无水乙醇使肝细胞坏死水平。Ohnishi等报道了PAI(31例)和 PEI(29例)治疗≤3cm小肝癌的前瞻性随机对照研究,分别随访29±8个月和23±10个月,PAI的1、2年生存率分别为100%、92%,38个瘤结节中8%有局部复发,均有显著差异。

2.局部物理治疗新方法 目前物理医学工程新技术在肿瘤治疗中的应用已日渐广泛,并已成为超声引导下的肝癌局部治疗新方法。此类技术包括激光、微波、射频、电化学疗法等,多利用其热效应治疗肿瘤,具有损伤小、易重复治疗的优点,有较大的应用前景。高功率聚焦超声的完善和临床应用,将使体外非侵入性局部治疗成为可能,对肝癌局部治疗可能产生深远影响。

(1)瘤内激光治疗:B超引导下经皮穿刺瘤内插入导光纤维(外径0.6mm),采用低功率激光治疗肝肿瘤是近年一大进展。Steger等研究发现正常肝组织内间隔1.5cm插入4根低功率掺钕钇铝石榴石(Nd:YAG)激光导光纤维(1.5W/500s),受热区中央温度可达60℃,两根导光纤维顶端间细胞均凝固坏死。Amin等采用低功率Nd:YAG激光(2W/500s)治疗22例肝转移癌(54个癌灶,直径l~9cm,平均2.7cm),一般l~2周治疗1次,重复l~8次(平均3 次),结果癌灶有50%以上坏死的占87%(47/54),其中28个癌灶完全坏死。l~2个月后对CT提示完全坏死的19个癌灶做针刺活检,除2例有活癌细胞外均为坏死、纤维化合并炎症细胞浸润。中位生存期27个月(9~40个月)。Lees等用同法(2W/400s)治疗47例肝转移癌(121个癌灶),43.8%癌灶完全坏死,l年、2年生存率分别为86%、75%。此法安全、简便,能较完全破坏肿瘤,对残癌或复发癌便于重复治疗。对不能手术的较小肝癌尤为适用。

(2)瘤内微波治疗:B超引导下经皮穿刺瘤内微波固化(PMCT)的研究表明,单根微波电极(60W/120s)在蛋清中电极顶端2.5~3.5cm范围内温度超过56℃,而电极杆温度不超过50℃。在正常兔肝中可形成最大直径2.4±0.4cm、最小直径1.6±0.3cm的梭形固化灶。Seki等应用PMCT(60W/120s)治疗18例<2cm的单结节无法切除小肝癌,一般1周治疗2次,重复l~4次。随访 11~33个月,17例存活,l例术后 22个月死于蛛网膜下腔出血,3例在另一肝叶复发,2例在10个月、12个月后超声已无法发现原先治疗的肿瘤。1例原肿瘤直径1.4cm,经PMCT 2次治疗后30d行部分肝切除,标本示肿瘤及周围肝实质坏死区被纤维组织包裹,无活癌细胞。亦有报道用PMCT治疗较大肝癌和侵犯胆管的HCC有一定疗效。复旦大学中山医院肝癌研究所与华东师范大学微波研究所合作已研制成功外径1.6mm、外导体为铜管的微波电极,经初步动物实验发现50W/80s是较适宜的治疗参数,治疗持续80s固化灶温度已达70℃以上,100s内穿刺针杆温均<40℃;治疗后固化灶平均横径可达16mm。除1例肝穿刺处轻微出血外,实验兔均无并发症。术后36h病理证实固化灶呈凝固坏死,余肝组织基本正常。此研究尚在进一步深入中。

(3)瘤内射频治疗:B超引导下射频(RF)治疗肝肿瘤是近年发展起来的一种局部治疗方法。Lerace等摘要报道RF治疗21例肝转移癌(27个癌灶,直径l~3.5cm),治疗120s针尖温度可达90℃,随访6~15个月患者均存活,CT显示术后癌灶均无增大。其中25个癌灶有50%以上坏死,14个<1.5cm的癌灶均完全坏死。亦有学者报道RF治疗兔VX2肝肿瘤,可使肿瘤倍增时间延长,肿瘤生长减慢50%。

Rossi等报道采用单极 RF技术,每次治疗的最大坏死范围1.8cm3,中位直径 2.2cm的肿瘤病灶获完全坏死平均需要3.3次RF治疗。采用双极和多极技术,则因为需要双电极或多电极同时平行穿刺和激活而减少了电极穿刺的数目和次数,可能影响疗效。最近Rossi等采用膨胀式RF电极治疗37例无法或不宜手术肝癌,肿瘤中位直径为2.5cm(1.1~3.5cm),其中23例为HCC(26个癌灶)、14例为继发性肝癌(19个癌灶),病灶完全坏死的平均治疗次数为1.4次,术后动态CT观察到45个癌灶中44例完全坏死,所有病例术后选择性肝动脉造影肿瘤染色均消失。2例HCC和3例继发性肝癌在 RF治疗后 20~60d行肝切除,除 1例 HCC有 3处3mm肿瘤灶(90%坏死)外,其余均未见活癌细胞。21例HCC随访6~19个月,15例无瘤生存,6例复发,有2例死亡(仅1例因肿瘤死亡);11例继发性肝癌随访7~20个月,2例无瘤生存,9例复发,有2例因肿瘤播散而死亡。提示膨胀式RF电极可比单极电极引起更大范围的周围坏死,对<2.5cm的原发性、转移性肝癌病灶仅需单次治疗。

(4)高功率聚焦超声治疗:高功率聚焦超声(HIFU)是一种既能聚焦定位又能瞬间产生高热的新技术,目前国外尚处于实验探索阶段。有学者采用体外HIFU治疗兔VX2肝肿瘤。该肿瘤移植后12d癌灶可达8~10mm。采用频率1MHz、聚焦功率1000W/cm2连续波照射5s后肿瘤显示为褐色坏死灶(原为白色病灶),正常肝实质未受损伤。组织学观察见癌灶均匀凝固性坏死,周边正常肝细胞膜稍增厚。癌灶破坏率在一次治疗(移植后12d)后达76.3±16%,二次治疗(移植后12、24d)后达94.2±7.3%。将未经HIFU处理的肝肿瘤组织块(20mg)种植于正常兔股部,3周后均诱发出7.8±2.4cm3的肿瘤。同法种植经HIFU一次处理的肿瘤组织块(20mg),3周后31.3%的受体兔诱发出0.47±0.06cm3的肿瘤(P<0.01,68.7%的受体兔4个月后仍未见肿瘤,而经HIFU二次处理的肿瘤组织块种植后4个月均未诱发出肿瘤,提示HIFU重复治疗可能提高疗效。此外亦有在MRI引导下 HIFU动物实验的报道。

(5)电化学疗法:电化学疗法(ECT)又称直流电疗法。其机制大致是通过直流电的电离作用,改变肿瘤组织生存内环境,使肿瘤细胞内代谢发生紊乱,导致肿瘤细胞分解、破坏、死亡。ECT还可能诱发机体免疫反应,增强抗肿瘤能力。有报道用ECT治疗50例原发性肝癌(癌灶直径3.5~21.0cm)。术后B超提示完全有效(CR:11/50)+部分有效(PR:17/50)达56%。6个月、1年生存率分别为88%、69%。认为ECT对中晚期肝癌有一定疗效。另一组报道在B超引导下经皮穿刺瘤内插入铂电极ECT治疗74例原发性肝癌(癌灶直径3~20cm),随机分成ECT组(A:27例)、ECT+TACE组(B:24例)、ECT+静脉化疗组(C:24例),结果B组疗效(CR+PR=87.5%)明显优于A组(44.4%)或C组(60.9%),B组1年生存率达58.3%,亦优于A组(33.3%)或C组(34.78%),提示ECT与TACE联合治疗可进一步提高疗效。

(四)肝癌的综合治疗
    由于肝癌切除后复发与转移的发生率较高,且大部分肝癌患者发现时已为晚期,无手术切除或探查的机会,因此就肝癌总体而言预后仍较差。因此,对不能切除的原发性和复发性肝癌,综合治疗成为临床实践中的重要课题。尤其自20世纪80年代以来,“不能切除肝癌的综合治疗与二期切除”使肝癌的外科治疗出现新的转机,亦使切除以外的各种姑息性外科治疗如 HAI、HAL、冷冻、微波、术中瘤内无水乙醇注射等以及肝癌局部治疗的地位有所上升,TACE、生物治疗等新疗法的参与,既扩大了临床治疗的范围,又进一步提高了肝癌的疗效。

1.综合治疗方法 综合治疗的常用方法除上述的冷冻、微波、HAI、HAL、TACE、瘤内局部治疗外,尚有外放射治疗、内放射治疗、生物治疗等。多种方法的联合、交替、反复应用,有助于提高疗效。

既往放射治疗曾是肝癌非手术治疗的首选方法,近年由于TACE等治疗的广泛应用,使其地位有所下降。外放射治疗适用于肿瘤局限的不能切除肝癌,不宜或不愿行介入治疗者。内放射治疗中常用的为经肝动脉注射131I-碘油,Raoul等报道131I-碘油治疗的3年、4年生存率分别为14%和 10%。肝癌的抗体导向治疗亦进行了初步的研究,如131I-铁蛋白抗体、131I抗人肝癌单克隆抗体等的动脉内应用,常可使肿瘤缩小。但由于患者体内抗抗体的产生,限制了该类导向治疗的反复应用。制备人源单抗可能是解决途径之一。

实际上,生物治疗由来已久,既往如卡介苗、混合菌苗等生物治疗剂均曾应用于临床,只是疗效不够显著。近年由于干扰素、白介素2、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等新型生物治疗剂的出现,使其受到极大的关注。生物治疗适用于消灭少量的残癌,可作为肝癌手术切除后的辅助治疗,有助于肝癌复发转移的防治。有学者认为干扰素尚有预防肝癌的作用。同时,新型瘤苗、基因治疗等亦为肝癌的生物治疗提供了新的前景。但生物治疗的确切疗效仍有待进一步证实。

2.二期切除
    (1)肿瘤缩小途径:在无法一期切除的大肝癌争取获得二期切除的过程中,常用使肿瘤缩小的方法有HAI+HAL、冷冻、TACE、HAI+HAL合并导管内放疗、超分割放疗或冷溶冻TACE合并门脉化疗或栓塞等。经临床实践证实,多种治疗方法的联合应用二期切除率较高,如复旦大学中山医院肝癌研究所单纯HAI+HAL后二期切除率为15.1%(28/185),HAI+HAL+冷冻的二期切除率可达22.4%(13/58)。即使不能二期切除综合治疗的疗效亦比单一疗法为好。同时,应注意现有的新旧姑息性治疗均有可能成为肿瘤缩小的途径,不能因某种疗法较陈旧或总体疗效较差而盲目放弃,该所同样可见单纯门静脉插管化疗后获二期切除的病例,应充分考虑到肝癌患者的个体差异和免疫状态等的不均衡性,尽可能多管齐下。

(2)二期切除指征及疗效:二期切除的指征为①肿瘤直径缩小40%~50%;②AFP阳性者,AFP明显下降;③肝功能等恢复正常,全身情况能耐受手术切除:④影像学检查提示肝肿瘤在技术上有切除可能。

综合治疗是使肿瘤缩小的重要途径,但二期切除对消灭残癌是必须的,因为综合治疗后肿瘤虽缩小,但仅部分患者AFP可降至正常,且术后病理提示约70%的肿瘤病灶中仍有活癌细胞。一般认为,二期切除与初次手术间隔时间以3~5个月为宜。如果肿瘤有缩小,已偏离肝内大血管,技术上有可能切除,同时肝硬化程度能耐受肝切除量,即可考虑二期切除。不应过分强调肿瘤缩小程度,以免丧失二期切除机会。

由于二期切除时肿瘤已缩小,有可能切除较彻底,手术安全性较高;而肿瘤已大部分坏死,且多已形成纤维包膜,播散可能性减少,使二期切除的疗效远优于一期姑息性切除者。复旦大学中山医院肝癌研究所二期切除的原发性肝癌共93例,原肿瘤中位直径为10cm,中位手术间隔时间为5.5个月(1~69个月),首次手术后l、3、5、10年生存率分别为93.1%、79.9%、64.6%、46.6%,二期切除后1、3、5、10年生存率亦可达89.9%、74.8%、63.0%、44.8%,手术死亡率为0,生存5年以上者有26例,最长生存222个月。其疗效远优于同期大肝癌切除,可与小肝癌切除相媲美。

    【预后】

肝癌的复发和转移:
    (一)临床研究
    1.亚临床复发与转移的早期发现 肝癌术后复发与转移是影响远期疗效的重要因素。一般其多发生在术后l~2年。复旦大学中山医院肝癌研究所308例HCC根治性切除资料表明,术后1、3、5、10年复发率分别为 92%、38.8%、54.1%和85.0%,小肝癌根治性切除术后5年复发率为 43.5%。

目前肝癌根治性切除标准尚不统一。欧美学者多数认为肉眼所见肿瘤完全切除即为根治,而有些亚洲学者则认为肝切缘应距肿瘤1~2cm才属根治。一般认为,术前AFP阳性肝癌,术后AFP转阴是判断根治切除与否的可靠指标。对肝癌合并门静脉癌栓者,一般认为手术切除肿瘤并取除癌栓亦不属根治性切除,尤其是门静脉主干或左、右分支有癌栓者,肉眼所见癌栓虽已去除,亦难以保证无微小癌栓残留。虽然已有多项报道认为肝癌根治性切除术后预防性化疗可减少复发或转移并提高远期疗效,但亦有不同意见。Lai等报道66例HCC根治性切除术后辅助性化疗的随机对照研究,其中30例行TACE+静脉化疗,平均随访28.3个月,结果化疗组复发占76.7%(23/30),对照组复发占47.2%(17/36);化疗组肝外转移发生率较高(11例对5例),均有显著差异。鉴于对肝癌复发与转移的预防仍在研究中,因此亚临床复发与转移的早期发现和早期治疗仍是提高肝癌总体疗效的重要途径。

亚临床复发与转移早期发现的途径与亚临床肝癌早期发现基本相似,关键是坚持术后定期随访,此应作为肝癌治疗的重要组成部分。一般根治性切除术后2年内应每2~3个月复查AFP、B超,每6个月复查胸片,2年后可适当延长至3~6个月复查,随访5年或5年以上。必须强调,无论术前AFP是否阳性,随访时均应复查AFP,因为原AFP阳性肝癌复发时AFP可阴性,反之亦可,所以不能单以AFP为衡量指标。对可疑复发或转移的患者应及时检查或密切随访,彩色Doppler、CT、肝动脉造影、Lipiodol-CT等有助于检出肝内早期复发灶,必要时亦可行肝穿刺活检,PMT、ECT检查则有助于发现肝外转移灶的存在。同时随访需长期坚持,我们有1例1.5cm小肝癌切除后16年3个月复发,行再切除后7年余仍健在。

2.复发癌来源 复发癌来源途径较多,大致为:①首次手术肿瘤未彻底切除,术后残癌继续生长。此类复发灶常发生在肝切缘附近,并在术后短期内复发。②术前、术中癌细胞经门静脉途径播散。术前肝癌已侵犯门静脉或形成癌栓,门静脉、肝内早期转移已存在,术中因挤压肿瘤等原因引起癌细胞播散。③多中心发生的原发癌。我们用HBV-DNA整合技术、P53基因型分析对原发癌和复发癌的研究表明,肝癌可以为单中心,也可以为多中心发生,对后者即使根治性切除原发癌亦难以避免肿瘤复发。④新生肿瘤。部分患者因某些致癌机制的作用,有产生新发癌灶的可能。前述1.5cm小肝癌切除后16年余复发即可能属此种类型。

3.亚临床复发与转移的再手术 复发性肝癌治疗原则与原发性肝癌大致相同,再手术切除是目前对复发癌的各种治疗中最有效的方法。对亚临床肝内复发,只要肝功能代偿,有足够余肝,无局部或远处转移,无其他手术禁忌,应力争切除。手术方式以局部切除为主。如探查发现无法或不宜手术切除,也可采用姑息性外科治疗。一般肝癌多结节复发不宜手术切除,对此类患者和其他无手术指征者可采用PEI、TACE和局部物理治疗方法等。对根治性切除后肺内孤立性转移灶,应积极再切除,但多发转移则无手术指征。对术后腹腔内种植而能手术切除者,为防止发生肠梗阻、肠穿孔等并发症,也应考虑行种植灶切除或合并肠管切除。复旦大学中山医院202例肝内复发行再切除,第1次切除后1、3、5、10年生存率分别为95.4%、76.9%、56.0%、32.2%,复发癌切除后l、3、5、10年生存率亦可达89.0%、58.2%、35.4%、10.6%。Shimada等研究认为复发再切除与单次肝切除的生存率无明显差异,但无瘤生存期明显下降;经多因素分析发现首次肝切除时门脉侵犯是影响复发再切除预后的惟一因素,提示大多数复发是因肝内转移而引起,并认为对首次肝切除后病理组织学检查证实有门脉侵犯者,应慎重掌握复发再切除指征。

4.复发的预防 可从术前、术中、术后3个阶段进行,但要得出结论,常需临床随机分组试验。对术前TAE或TACE的评价,就可切除肝癌而言,多不主张应用;但对不能切除肝癌,TACE则是使肿瘤缩小的有效方法。术中的预防除遵循肿瘤外科一般原则,预防医源性播散外,术中B超检测可明显减少残癌:先冷冻后切除或微波切肝,有望减少术中播散和杀灭切缘残癌。也有肿瘤切除后术中肝动脉插管以备术后行预防性区域化疗。术后预防采用的方法较多,主要为术后TACE和生物治疗等,但疗效尚需进一步观察证实。

(二)实验研究
    肝癌复发转移是一个涉及多环节、多步骤的复杂过程,实验研究较为困难。近年主要进展有以下几个方面。

1.复发转移的实验模型 复旦大学中山医院肝癌研究所通过肝癌组织在裸鼠肝内的原位接种,在国内外首先建立了LCI-D20裸鼠人肝癌转移模型,肝内播散、肺转移和淋巴转移率极高,其染色体90%为异倍体,可表达多数与侵袭性有关的基因,已传70余代,仍保持转移的特性。同时也首先建立了MHCC97人肝癌高转移潜能细胞株。

2.复发转移的分子机制 在分于水平研究与癌细胞侵袭性有关的癌基因、生长因子和细胞外基质相关因子,将为研究预测预后指标和干预治疗的靶目标提供线索。研究表明,与肝癌侵袭性呈正相关的有:p16(CDKN2)突变、p53突变、p21(ras)、c-erbB-2、mdm2、TGFa、VEGF等。抑制转移基因nm23-H1、Kai-1则对抑制肝内转移有一定作用,E-钙黏素(E-cad
    herin)与肝癌侵袭转移呈负相关,而VEGF及其受体(KDR)mRNA在侵袭生长和伴有癌栓肿瘤组织中表达显著高于非浸润肿瘤。

在细胞外基质(ECM)研究领域,发现基质金属蛋白酶(MMP)与TIMP由于可降解ECM蛋白而与侵袭性密切相关;纤维连接蛋白受体(Interfrin a5与 β1)、纤维连接蛋白(Fn)及其片段MADZ(恶性病变相关DNA连接蛋白2)与肝癌分化有关并影响肝癌的侵袭性与转移;细胞间黏附分子-l(ICAM-1)又称CD54,属免疫球蛋白超家族,用点杂交方法发现ICAM-l的含量在肝癌组织中明显高于癌旁组织和正常肝组织,提示ICAM-1与肝癌侵袭转移呈正相关。上述结果为研究肝癌转移的预测指标提供了实验依据。

3.实验性干预治疗 肿瘤转移涉及黏附、去黏附、机体免疫细胞杀伤等多个环节,针对不同的转移环节进行干预阻断,均有可能预防播散。复旦大学中山医院研究表明,反义H-ras、能诱导更多T淋巴细胞攻击癌细胞的取特异抗体(抗CD3/抗HBX)合并LAK治疗、金属蛋白酶抑制剂BB-94、肿瘤血管生成抑制剂TNP-470等,在转移模型的实验性治疗中均有抑制转移的作用。此外,基因治疗(自杀基因和细胞团于基因的联合、腺病毒介导p53等)、抗肿瘤血管生成剂Angiostatin、可靶向肿瘤血管栓塞阻断已生成血管的抗体、组织因子复合物亦越来越受到各国学者的关注。

总之,肝癌复发转移是非常复杂和艰巨的研究,有关实验研究虽已发现不少线索,但要应用于临床尚需进一步探索和努力。

    【预防】

肝癌筛检 由于肝癌病因未明,一级预防的价值又有待评价,因此目前肝癌二级预防的作用仍很突出。具体措施为早期发现、早期诊断、早期治疗,关键是早期发现即筛检。肝癌的临床前期平均时间(即临床症状出现前平均检出时间)约为0.8年。自然人群筛检因耗费高、效益低而难以推广。复旦大学中山医院肝癌研究所根据多年肝癌筛检的经验,提出以35岁以上 HBSAg(+)或慢性肝炎患者为肝癌高危人群,此人群肝癌检出率可为自然人群的34倍,筛检工具为 AFP加 B超检测。国外报道慢性肝炎、肝硬化患者中每年肝癌筛检的检出率为 0.8%~4.1%。复旦大学中山医院肝癌研究所1992~1994年在高危人群中进行定期筛检的评价研究,发现因筛检早期发现而带来的病程延长即“超前时”的平均时间为0.45年。因此,二级预防有明显价值。


录入人:赵杰      
审核人:赵杰      
最后修改人:赵杰      





广告服务 | 欢迎加盟 | 联系我们 | 网站地图
北京健康在线技术开发有限公司
电信与信息服务业务经营许可证书京ICP备05067626号
免费服务热线: 8008105790 服务信箱: webmaster@haoyisheng.com.cn