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    急性胰腺炎

    【概述】

急性胰腺炎是一种常见的急腹症,虽然其发病原因多种多样,但临床过程基本相似,通常将不同原因引起的急性胰腺炎都作为同一个疾病。发病后,病情严重度差异悬殊,临床上将其分为轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,简称MAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,简称SAP),其中轻型急性胰腺炎具有自限性,预后良好,病死率在5%以下;重症急性胰腺炎多波及邻近组织,并可并发远隔脏器损害,临床过程凶险,虽然近30年来在治疗方法上有很大改进,但病死率仍徘徊在20%左右,难再下降。

    【病因与发病机制】

关于急性胰腺炎的发病机制尚未阐明,但有一个观点在学术界已达成共识,即急性胰腺炎的发病不能用单一的因素来解释。有关机制如下:

1.导致胰酶异常激活的因素
    (1)胆汁反流:正常人群中,约有78%的人胰管与胆总管在进入十二指肠降段之前先形成一共同通道。在小结石移动过程中,可嵌顿于共同通道或一过性阻塞其远端,因而导致胆汁反流入胰管。除此以外,在急、慢性胆囊炎和胆管炎时,可因伴发十二指肠乳头炎症性痉挛或狭窄而导致胆汁反流进入胰管。如伴发胆道感染,胆汁中的细菌能使结合胆汁酸变成游离胆汁酸,游离胆汁酸对胰腺有很强的损伤作用,并可使胰酶中的磷脂酶原A激活,变为激活的磷脂酶A。它作用于胆汁中的卵磷脂,产生有细胞毒性的溶血卵磷脂,引起胰腺组织坏死。被激活的磷脂酶A,除了有上述局部致病作用以外,对全身还有破坏作用,可破坏肺泡表面的卵磷脂,使肺泡表面张力改变,是产生急性呼吸窘迫综合征原因之一;也可促使组织胺释放,导致循环衰竭。

(2)十二指肠液反流:实验研究表明,十二指肠内压力升高时,肠腔内容物可反流入胰管,所有分解蛋白的酶及磷脂酶A逐一被激活,引起胰腺组织自身消化、呼吸窘迫和循环衰竭。临床上,在十二指肠乳头邻近部位发生病变时,可因肠腔内压力增高导致十二指肠液反流,而发生胰腺炎,这种情况可见于穿透性十二指肠溃疡、乳头周围的十二指肠憩室、先天性十二指肠环状胰腺、十二指肠炎症性狭窄、胰腺钩突部肿瘤以及胃次全切除术后输入肠襻郁滞症等。

2.酒精中毒 在西方国家中,酒精中毒是急性胰腺炎的主要原因,在男性更为明显。酒精中毒产生胰腺炎的机制还不十分清楚,现在认为可能与以下两方面有关:

(1)酒精的刺激作用:酗酒不仅可刺激胰腺分泌,使胰管内压力增高,同时又可引起Oddi括约肌痉挛和胰管梗阻,结果导致细小胰管破裂,胰液进入到胰腺组织间隙,胰蛋白酶原被胶原酶激活,成为胰蛋白酶,胰蛋白酶又激活磷脂酶A、弹力蛋白酶、糜蛋白酶以及胰血管舒张素等,造成一系列的酶性损害及胰腺自身消化。

(2)酒精对胰腺的直接损伤作用:进入血液的酒精还可直接损伤胰腺组织,能使胰腺腺泡细胞内脂质含量增高,线粒体肿胀和失去内膜,腺泡和胰小管上皮变性破坏,并导致蛋白质合成能力减弱。

3.胰腺血液循环障碍 动物实验证明,胰腺血供不足可以是急性胰腺炎的始动因素。临床上也有术者发现失血性休克患者继发急性胰腺炎,其主要病变为胰腺小叶的微循环末梢出现坏死。

4.其他因素 已知的病因还有:暴饮暴食,与外伤及手术有关的创伤因素,与流行性腮腺炎、寄生虫、败血症等有关的感染因素,与妊娠、高脂血症和高血钙等有关的内分泌和代谢因素,与利尿剂及避孕药等有关的药物因素以及精神因素等。上述发病因素中,高脂血症作为病因在我国有上升趋势。

5.加重因素 长期以来,大家都把胰酶异常激活和释放当做急性胰腺炎发生和发展的惟一机制,但临床上复杂多变的病情变化并不都与胰酶自身消化有关。自从1985年Rinderknecht提出白细胞过度激活学说后,越来越多的研究结果认为,除了胰酶外溢和异位激活引起胰腺自身消化外,急性胰腺炎的病情演变主要涉及单核巨噬细胞、中性粒细胞及内皮细胞的过度激活,与多种促炎细胞由于过度释放,引起细胞因子连锁反应(cascade)有关,同时还涉及免疫系统的参与和凝血、纤溶和激肽等系统的介入。

(1)过度炎症反应是导致病情加重的关键因素:急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎症,在胰腺组织细胞受损或胰腺感染时,胰腺组织中潴留的单核巨噬细胞首先被激活,合成和释放多种细胞因子如 TNFα、IL-1等,从而刺激粒细胞活化,激活毛细血管内皮细胞,启动炎症反应。与此同时,有少量促炎细胞因子释入血液循环,激起机体急性相反应,减少促炎介质,增加内源性抗炎因子,有利于炎症局限。这种局部炎症反应有利于组织修复,属保护机制。但是一旦粒细胞过度激活,不但有大量促炎介质过度分泌,可直接引起过度炎症反应,而且粒细胞本身的吞噬囊泡不能将富含炎症介质的颗粒成分及时隔离封闭,则导致中性粒细胞弹力蛋白酶、氧自由基等炎性介质向细胞间质逸出,可使细胞外基质中各种成分降解,甚至能破坏功能完整的细胞;还可使多种血浆蛋白被水解,引起凝血和纤溶异常,致使胰腺出血和坏死,胰外脏器受损,且持续加重。

除粒细胞对胰腺及胰外组织细胞的破坏作用外,在过度炎症反应中,由于大量促炎细胞因子或革兰阴性菌的脂多糖的作用,还可引起毛细血管内皮过度激活。激活的毛细血管内皮,一方面产生多种炎症介质(IL-1、IL-6、IL-8、NO、PG、内皮素等),另一方面黏附分子在其表面大量表达,促使单核细胞和中性粒细胞的募集和黏附,白细胞向血管外游出,炎症反应持续加重;与此同时导致内皮细胞受损,引起毛细血管渗漏综合征、间质水肿和微循环障碍。对此,研究者们已借助活体荧光显微镜进行观察,发现无论何种原因的急性胰腺炎病程初期都存在胰腺微血管痉挛、毛细血管通透性增加、功能毛细血管密度减少等胰腺微循环障碍的表现。由于胰腺小叶的血供是由独支小叶内动脉供给,并且与相邻小叶内动脉及其分支间不存在吻合支,属终末动脉结构,故胰腺微循环障碍与胰腺灶性坏死,水肿性胰腺炎向坏死转化的关系极为密切。毛细血管渗漏综合征、间质水肿是导致全身病变急剧加重的最重要因素。由于大量体液渗出,患者的循环血容量骤然下降,因而并发难治性低容量性休克;严重间质性肺水肿、间质性脑水肿是急性胰腺炎致命的并发症;肠壁间质性水肿是肠蠕动功能和肠黏膜屏障功能障碍的重要原因,与肠源性感染有密切关系。

在过度炎症反应中,单核巨噬细胞起启动作用。内皮细胞既是过度炎症反应的参与者,又是这一反应的主要受损者,起中介作用。中性粒细胞对组织细胞有很强的破坏力,在这一反应中起核心作用。

(2)过度炎症反应的发生与机体的易感性有关:虽然人们早就发现相同致病因素的胰腺炎,其严重程度差异悬殊,但只知其然,而不知其所以然。随着对过度炎症反应研究的深入,人们已经观察到过度炎症反应的易感性增加,与血液循环中高水平的TNFα以及中性粒细胞凋亡延迟,呈现高募集率和低吞噬效率特征有关。进一步的分子生物学研究成果,终于揭开了这一问题的面纱,从中得到如下启示:①血TNFα水平与单核细胞MHC-Ⅱ表达和 MHC-Ⅱ基因型有关,当 MHC-Ⅱ表达上调和(或)基因型为纯合子时,单核细胞的TNFα分泌水平降低,反之上升;②中性粒细胞的功能与CD16等位基因的类型有关,CD16等位基因的类型对中性粒细胞调理素的吞噬作用影响很大,CD16的NA-1纯合子型、CD16低表达,则调理素作用使吞噬功能良好。CD16的NA-2纯合子型、CD16高表达,则抑制粒细胞的调理素作用,吞噬功能减弱。总之,基因可能与急性胰腺炎的病程发展有关。

    【病理】

急性胰腺炎的主要病变有下列四种:①胰腺实质的酶性破坏,致蛋白溶解;②血管壁坏死及出血;③由脂肪溶解酶引起局灶性脂肪坏死;④伴发的炎症反应。

急性间质性(水肿性)胰腺炎是本病的早期改变,仅有间质水肿,无实质性坏死及出血,但可见血管充血及淋巴管扩张,腺体肿胀及水肿。以后,胰腺可出现地图样多样性改变,如灰白色坏死软化灶、灰黑色出血灶及黄白色脂肪坏死灶等。光镜观,在胰腺实质细胞凝固性坏死灶周围,可见炎细胞浸润和腺泡细胞坏死后释出的酶原颗粒及其所致的血管损伤。间质中充满红细胞及纤维蛋白,血管广泛破坏,血管壁发生坏死性炎,血管腔常见血栓形成。间质及胰腺周围出现脂肪坏死。空泡状脂肪细胞转变为粉红色、颗粒状及不透明结构。脂肪水解后,释放的脂肪酸与钙结合,形成嗜碱性钙盐沉积(皂化)。数天后因细菌侵入,坏死区可转变为脓性坏死灶或脓肿形成。故急性间质性(水肿性)胰腺炎和急性坏死性胰腺炎代表同一种疾病的不同阶段,其病变范围及病变类型取决于疾病的程度及持续时间。若患者存活,胰腺实质及间质渐渐发生纤维化,并常伴有钙化及不规则导管扩张,有时液化区由纤维组织形成囊壁而成为假性囊肿。

急性胰腺炎的超微结构变化早期表现为酶原颗粒从细胞顶面的胞吐作用受到明显抑制,而出现酶原颗粒互相融合以及酶原颗粒从细胞侧面分泌到细胞间隙的现象,进一步引起水肿、出血和炎症反应。炎性细胞如单核细胞和嗜中性粒细胞的出现使异体细胞吞噬(heterophagy)活动增加。中期表现为细胞内溶酶体明显增多,并大量出现不同阶段的分泌自噬泡和自噬小体,溶酶体通过分泌自噬和自体吞噬的方式来消除积聚的酶原颗粒,并形成残余体。另一方面,溶酶体酶使胰酶酶原激活,导致胰腺炎的进一步发展。腺泡细胞内自体吞噬活动和细胞间质内异体吞噬活动的程度对胰腺炎的发展有密切关系。后期的表现主要是胰腺实质细胞的变性坏死以及间质水肿和炎症反应。溶酶体的作用可能是最关键的因素。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

由于急性胰腺炎的诊断既是指导治疗,估计预后的基础,又是学术交流中作为研究结果比较的依据,故在明确诊断同时必须阐明病情严重度分级、所处的临床分期以及有何种局部并发症。理想的诊断及分级系统应当客观、定量,既有敏感性而又有特异性。以下是我国现行1996年诊断和分级标准,是以Atlanta国际胰腺炎分类分级方案为基础,根据我国的具体情况又作了修改后制定的。

1.急性胰腺炎的诊断依据急腹痛伴有不同程度的腹膜炎体征;血、尿淀粉酶升高;并能排除消化道穿孔和机械性肠梗阻等其他急腹症。

     分型分期

2.病情严重度及分级
    (1)轻型急性胰腺炎:仅引起极轻微的脏器功能紊乱,临床恢复顺利,没有严重腹膜炎体征及严重代谢功能紊乱等重症急性胰腺炎的临床表现。对及时的液体治疗反应良好,临床体征和实验室检查迅速恢复正常。

(2)重症急性胰腺炎:急性胰腺炎伴有脏器功能障碍,或出现坏死、脓肿或假性囊肿等局部并发症,或两者兼有。腹部体征包括明显的压痛、反跳痛、肌紧张、腹胀、肠鸣音减弱或消失。可以触及腹部包块,偶见腰胁部Grey-Turner征和脐周皮下Cullen征。可以并发一个或多个脏器功能障碍,也可伴有严重的代谢功能紊乱,包括低钙血症,血钙低于1.87mmol/L(7.5mg/dl)。增强CT为诊断胰腺坏死的最有效方法,B超及腹腔穿刺对诊断有一定的帮助。重症急性胰腺炎的APACHEⅡ评分(表4)在 8分或8分以上。Balthazar CT分级(表6)在C级或C级以上。

重症急性胰腺炎按有无脏器功能障碍将重症急性胰腺炎分为Ⅰ级或Ⅱ级,无脏器功能障碍者为I级,伴有脏器功能障碍者为Ⅱ级。

病程分期:
    (1)急性反应期:自发病至2周左右,常可有休克、肾衰、呼衰、脑病等主要并发症。
    (2)全身感染期:2周~2个月,有胰腺坏死感染、胰腺脓肿形成,继发全身细菌感染、深部真菌感染或双重感染(后期)为其主要临床表现。

(3)腹膜后残腔感染期:病程2~3个月以后,主要临床表现为全身营养不良,存在后腹膜残腔,常常引流不畅,伴有消化道瘘。

     临床表现

1.症状
    (1)腹痛:急性腹痛是急性胰腺炎的主要症状,多数为突然发病,95%以上的患者表现为剧烈腹痛,非一般止痛剂能缓解。腹痛的位置与病变的部位有关,如主要病变在胰体、尾部则腹痛以上腹部偏左为主,向左肩部放射。若病变在胰头部,或为胆源性胰腺炎,则以右上腹痛为主,并向右肩部放射。若病变累及全胰,则腹痛为上腹部呈带状疼痛,向背部放射。由于胰腺病变2/3以上都在体尾部,因此左上腹部的疼痛一般认为是胰腺炎的特点。腹痛性质,水肿性胰腺炎多为持续性并有阵发加重,一般注射解痉剂后可缓解。疼痛的强度与病变的程度相一致,即病情越重则疼痛也越剧烈。随着炎症和渗液扩散到腹腔,可引起全腹痛。腹痛的发生大多有饮食为诱因,如油食、酗酒和暴饮暴食,但不一定所有的患者都具有明显的诱因。

(2)腹胀:轻度腹胀为常见而出现较早的症状,但大多数患者腹胀与腹痛并存。腹胀一般都很严重,少数患者腹胀的困扰超过腹痛。腹胀主要因胰腺渗出产生炎症反应造成肠麻痹而致。当结肠麻痹时,结肠脾曲端位置高,呈扭曲状,横结肠呈现异常扩张,在X线上表现为结肠阻断症,同时胃也明显扩张,在X线上表现为拇指征。

(3)恶心呕吐:是急性胰腺炎的临床特征,与腹痛、腹胀合称为急性胰腺炎的三大症状。一般在发病之初即可出现较频繁的恶心呕吐,以后逐渐减少,其特点是呕吐后仍不能使腹痛缓解。

(4)消化道出血:在少数急性胰腺炎患者中,可有呕血、便血或呕吐物及大便中有隐血。

(5)发热:腹痛伴有发热亦是本病特点之一。在急性胰腺炎的早期,只有中度发热,38℃左右。早期发热并非由于感染,而是组织损伤的产物所引起的机体反应。但胆源性胰腺炎伴有胆道梗阻者,发病早期就可以有高热寒颤。胰腺坏死有感染时,高热为主要症状之一,体温在38.5℃以上。

(6)黄疸:可由胰头部水肿压迫胆总管引起,但大多数情况下是由于伴发胆总管结石和胆道感染而产生的。

(7)休克:休克出现于急性坏死性胰腺炎早期,主要为已激活的酶素对全身的影响。腹痛伴有休克常是急性坏死性胰腺炎的特点之一。

2.体征
    (1)轻型:仅有腹部体征,没有休克表现。腹部检查有轻度腹胀,上腹正中、偏左有压痛,无肿块,无腹膜炎体征,两侧腰背部皆无触痛或叩痛。

(2)重症:有程度不同的休克症状,心动过速,血压下降,腹部出现腹膜炎体征,压痛、反跳痛及肌紧张。根据坏死的范围及感染的程度,腹膜炎可局限于上腹部,或延及全腹部,左侧腰背部多有水肿、饱满及触痛。部分病例腰部皮肤呈片状青紫色改变,称为 Grey turner征。脐周皮肤呈青紫色改变称为 Cullen征,这种皮肤青紫色改变是胰液外溢至皮下组织间隙,引起皮下脂肪溶解,毛细血管破裂出血所致。有明显的肠胀气,肠鸣音减弱或消失。大多数病例有移动性浊音。少数患者出现黄疸,可以是胆结石在总胆管下端嵌顿引起;亦可能由肿胀的胰头压迫总胆管下端所致。左侧胸腔往往有反应性渗出液。

     实验室检查

(1)血、尿淀粉酶升高:淀粉酶是诊断急性水肿性胰腺炎的主要手段之一。血清淀粉酶在发病2h后开始升高,24h达高峰,可持续4~5d。尿淀粉酶在急性胰腺炎发作24h后开始上升,其下降缓慢,可持续1~2周。由于胃十二指肠穿孔、小肠穿孔、急性肠系膜血管血栓形成、病毒性肝炎和宫外孕等疾病也可导致淀粉酶升高,因此,血、尿淀粉酶的测值要有非常明显的升高才有诊断价值。淀粉酶的测值愈高,诊断的正确率愈高。

(2)其他胰酶
    ①血清脂肪酶:急性胰腺炎发病时脂肪酶反流入血,它和血清淀粉酶平行地升高,但其持续升高的时间较长,且脂肪酶的惟一来源是胰腺,因此更具特异性。故血清脂肪酸和淀粉酶两者联合测定可以增加诊断准确性,但由于其测定方法繁琐,且欠敏感,临床未普遍采用脂肪酶测定。

②胰蛋白酶:胰蛋白酶的变化可直接反映胰腺病变状况。测定方法有两类,一类为胰蛋白酶活性测定,受血清中胰蛋白酶抑制物的影响;另一类为免疫学方法测定,应用特异的抗体测定免疫反应性胰蛋白酶或酶原浓度,可以用于血清标本和尿标本的测定。

③胰蛋白酶原测定:胰蛋白酶原为胰蛋白酶的前体,由于胰蛋白酶原-1 在肾脏排出的比例高于胰蛋白酶原-2,故近年已采用免疫吸附纸层析测定尿蛋白酶原-1,并用于临床。胰蛋白酶原激活肽的测定在理论上能反映胰蛋白酶原激活的量,很有吸引力,但是因其分子量小,测定方法欠稳定,测定耗时长,目前尚难于在临床推广。

其他的胰酶如弹力蛋白酶、磷脂酶A2等,在急性胰腺炎时也呈升高,不过这些酶的测定当前仍处于实验阶段。

(3)血钙降低:血钙降低发生在发病的第2~3 天以后,与脂肪组织坏死和组织内钙皂的形成有关。若血钙水平明显降低,如低于2.0 mmol/L(8mg/dl)常预示病情严重。

(4)血糖升高:血糖一般呈轻度升高,为肾上腺皮质的应激反应,胰高糖素代偿性分泌所致;后期则为胰岛细胞破坏,胰岛素不足所致。若在长期禁食状态下,血糖仍超过11.0 mmol/L(200mg/L)则反映胰腺广泛坏死,预后不良。

(5)动脉血气分析:动脉血气分析是急性胰腺炎治疗过程中非常重要的实验室指标,需要做动态观察,因为它一方面可反映机体的酸碱平衡失调与电解质紊乱,另一方面也是早期诊断呼吸功能不全依据,当PaO2进行性下降时,应考虑到急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的可能。

     影像学检查

(1)B型超声:这是急性胰腺炎诊断常用的辅助检查,可显示胰腺弥漫性肿大,轮廓呈弧形膨出。水肿病变时胰内为均匀的低回声分布。有出血坏死时,可出现粗大的强回声。B超简单、易行、无损伤、价格低,具有初步诊断能力,故被临床诊断广泛采用,尤其对急性水肿性胰腺炎有一定诊断价值。但是B超诊断最怕气体干扰,而重症急性胰腺炎时几乎总有肠腔胀气,因此B 超对急性坏死性胰腺炎则不能作为诊断依据。此外,它对假性囊肿形成的诊断有很大帮助,但对急性坏死性胰腺炎的胰腺脓肿则诊断价值差,因胰腺脓肿内容物为感染的部分液化的坏死组织及稠厚的渗液及脓液,B超不易分辨。

(2)CT:CT引入急性胰腺炎的诊断是近年来急性坏死性胰腺炎疗效有所提高的重要基础。急性水肿性胰腺炎表现为胰腺密度不均边界模糊的弥漫增大。出血坏死型则肿大胰腺内出现皂泡状密度减低区,密度减低区与周围胰腺实质的对比在增强后更为明显,故一定要采用增强CT对胰腺坏死作才能出正确诊断。另外,CT对胰外侵犯的范围也能做出正确判断。在小网膜囊内、脾胰肾间隙、肾前后间隙等部位都可见胰外侵犯。CT扫描不仅可用于手术前诊断,且已发展到连续动态观察。在治疗过程中及时重复CT便于了解胰腺及胰外侵犯范围,胰腺脓肿形成的情况,作为决定再次手术的重要依据。

    【并发症】

(1)急性液体积聚;发生于胰腺炎病程的早期,位于胰腺内或胰周,无囊壁包裹的液体积聚。通常靠影像学检查发现。影像学上为无明显囊壁包裹的急性液体积聚。急性液体积聚多会自行吸收,少数可发展为急性假性囊肿或胰腺脓肿。

(2)胰腺坏死:指胰腺实质的弥漫性或局灶性坏死,伴有胰周脂肪坏死。胰腺坏死根据感染与否又分为感染性胰腺坏死和无菌性胰腺坏死。增强CT是目前诊断胰腺坏死的最佳方法。在注射造影剂后,坏死区增强密度不超过 50 Hu(正常值为 50~150Hu)。

(3)急性胰腺假性囊肿:在急性胰腺炎后形成的有纤维组织或肉芽囊壁包裹的胰液积聚。少数急性胰腺假性囊肿可以通过触诊发现,多数通过影像学检查确定诊断。常呈圆形或椭圆形,囊壁清晰。

(4)胰腺脓肿:发生于急性胰腺炎胰腺周围的包裹性积脓,含少量或不含胰腺坏死组织。感染征象是其最常见的临床表现。它发生于重症急性胰腺炎的后期,常在发病后4周或4周以后。有脓液存在,细菌或真菌培养阳性,含极少或不含胰腺坏死组织,这是区别于感染性坏死的特点。胰腺脓肿多数情况下是由局灶性坏死液化继发感染而形成的。

    【治疗概述】

1.全身反应期的治疗
    (1)胆源性胰腺炎:凡伴有胆道梗阻者,应该急诊手术或早期手术,目的为解除胆道梗阻。拟以纤维十二指肠镜下行Oddi括约肌切开取石及鼻胆管引流作为首选。在无条件进行内镜治疗时,做开腹手术,包括胆囊切除,总胆管切开取石T管引流,并根据需要加做小网膜胰腺区引流。

凡无胆道梗阻者,宜给予非手术治疗,待病情缓解后,于出院前为患者做胆石症手术,大多数拟做胆囊切除术,可采用腹腔镜胆囊切除或开腹胆囊切除术,以免出院后复发。

(2)非胆源性重症急性胰腺炎
    ①对尚未感染者做非手术治疗,治疗措施包括:抗休克治疗,维持水电解质平衡。胰腺休息疗法内容有禁食、胃肠减压、H2受体阻滞剂(如 Cimetidine静脉滴注)、使用生长抑素(如善得定)。预防性抗生素应用主要针对肠源性革兰阴性杆菌移位,应采用能透过血胰屏障的抗生素,如喹诺酮类。镇静、解痉等止痛处理。中药生大黄15g,胃管内灌注或直肠内滴注,每日2次。中药皮硝1 000~2 000g,全腹外敷,每日2次。对腹胀十分严重、腹腔内大量积液者应加做腹腔灌洗。

②少数病人较早发生感染,宜做手术引流。

(3)严重并发症的防治:在急性反应期应严格掌握手术指征,避免不适当的手术创伤所引起的第2次打击(second hit),这是预防严重并发症的要素之一。此期中最重要的严重并发症为毛细血管渗漏综合征(capil1aryi leakage syndrome,CLS),急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),急性肾功能障碍和应激反应所致的高分解代谢。

①毛细血管渗漏综合征的处理:毛细血管渗漏综合征的实质为内皮受损,由于毛细血管通透性增加致大量血浆蛋白渗至组织间隙。一方面很快出现低蛋白血症、血液浓缩、低血容量乃至低血容量休克,与此同时引起间质水肿,当出现间质性肺水肿和间质性脑水肿时,病情则急转直下;另一方面患者少尿,系继发性醛固酮分泌增加,机体保钠潴水所致。

基本治疗原则是:为保护毛细血管内皮,拟采用大剂量激素短程治疗,可给予地塞米松,每日20~30mg,分2~3次静脉注射。液体治疗:在制定液体治疗方案时,首先应充分估计循环血容量和间质水肿的状况,既要补足循环血容量,又要消除间质水肿。

低容量性休克的处理应迅速补足循环血容量,以保持重要器官的组织灌注压。在补充血容量,纠正血流动力学的过程中,常可加重间质水肿。为了尽可能避免严重间质水肿的发生,输液成分要提高胶体比例,胶体溶液可选用 6%~10%羟乙基淀粉溶液、血浆或白蛋白,尤其是6%~10%羟乙基淀粉溶液不仅可以提高胶体渗透压,减轻间质水肿,而且还有保护毛细血管内皮的作用。

间质性肺水肿的处理:处理原则为对于伴有显著低氧血症者,应给予机械辅助通气;提高血浆胶体渗透压,减轻间质水肿;应用强利尿剂,将回吸收进入循环的水排出体外。由于间质性肺水肿可在循环血容量尚未补足时发生,亦可在循环血容量已经补足或容量过多的情况下发生,根据肺动脉嵌压(pulmonary artery wedge pressure,PAWP)或中心静脉压(central venous pressure,CVP)测定,对以下3种临床情况应做不同的处理:一是对CVP或PAWP高于正常者,立即给予静脉扩张剂,如吗啡 5~10mg静脉注射;或硝酸甘油 20~50/min:或 Isuki 0.8μg/(kg·min)微量泵静注;或可给予硝酸异山梨醇片 5~10 mg舌下含服;若血流动力学尚稳定,随后可给予强利尿剂静注。二是对CVP 或PAWP 低于正常者,应先给予大剂量激素及胶体溶液,迅速将CVP或PAWP 提至正常,随即给予强利尿剂静脉注射,产生利尿效应后,再给适量胶体溶液,如此重复治疗以达到治疗肺水肿和纠正低血容量的目的。三是对CVP 或PAWP在正常范围者,强利尿剂和胶体溶液可同时应用。

间质性脑水肿的处理:应给予20%甘露醇或25%甘油果糖,以迅速降低颅内压。液体治疗的基本原则与间质性肺水肿相同。

②ARDS 的处理:近年来的许多研究提示,ARDS 是全身炎症反应综合征(systemic inflammators response syndrom,SIRS)在肺部的表现,即通过炎症介质、细胞因子介导的全身炎症连锁反应,由自身免疫机制引发肺血管床和肺泡损伤的结果,是(multiple organ dnsfumction,MODS)的组成部分。因此ARDS并不是一种孤立的疾病,常常存在着SIRS-ARDS-MODS-MOF(multiple organ failure)这样一种动态的不断发展的病理生理过程。因此急性胰腺炎患者并发ARDS应着重于预防和早期治疗,从而达到防止MODS,提高生存率的目的。

对过度炎症反应难以被遏止的患者应该进行PaO2、SaO2和呼吸频率的监测。通过对上述指标变化趋势的观察,早期发现急性肺损伤。根据这一原理上海瑞金医院外科把呼吸频率≥35次/min、吸氧流量6L/min时,PaO2 10.67kPa(80 mmHg)并可排除左心功能不全者称之为“ARDS 先兆”,并开始机械辅助通气治疗。在治疗中需遵循三项原则:一是应用最佳呼气末正压(best PEEP)原理,即细心调节 PEEP 水平,以使肺内分流量迅速减至最小,同时又不降低心排出量。由于监测肺内分流量和心排出量需放置Swan-Ganz漂浮导管,在无条件开展侵入性检查时,可监测FiO2、PaO2和动脉血压(blood pressure,BP)作为调节 Best PEEP 的指标。如FiO2能减小至40%的条件下,逐渐增加 PEEP,使 PaO2能达到最佳值(≥8kPa),同时 BP不受影响,此时的PEEP 水平为Best PEEP。二是通过补充胶体溶液,在保持足够胶体渗透压基础上,严格限制入水量,以不影响血流动力学为前提,达到负水平衡,以利消除肺间质水肿,使肺保持“干燥”状态。三是创造条件去除诱因。

③合并急性肾功能障碍的处理:急性肾功能障碍的处理原则和其他疾病合并肾功能障碍相同,这里不予赘述。需要特别注意的是急性胰腺炎合并肾功能障碍常常发生在全身反应期,此时患者处于严重高分解代谢状态,内生水大大超过正常;胰腺及胰周组织大量缺血坏死,迅速出现高血钾。由于上述原因很快可以致命。所以在少尿期需要严格限制入水量,使血钠保持在130~140 mmol/L,为达到如此要求仅以显性失水量作为入量,往往已经足够。当血尿氮每日上升300mg/L(30mg/dl),或血钾迅速升高或血钾升达6.5~7.0 mmo/L或伴高血钾心电图改变时,应进行血液透析或血液滤过透析治疗。与此同时,有效地防治感染也至关重要。

④合并急性肝功能障碍的处理:与其他疾病合并急性肝功障碍的处理原则相同,但本病引起肝功障碍常与持久的内毒素血症,或存在胆道梗阻未解除有关。故除常规措施外,还应着重采取以下措施:一是选择性肠道去污(selective digestion decontamination,SDD)治疗,可用妥布霉素、多黏菌素B和二性霉素口服,以减少内毒素吸收;此外还可口服果糖等半乳糖苷、抗尿素酶(CHA、AHA),以减少氨的吸收。二是尽早解除胆道梗阻,采用ERCP,了解梗阻的水平与性质,以便根据梗阻原因进行针对性处理,并留置鼻胆管引流。对Oddi 括约肌痉挛水肿的患者可应用50%硫酸镁30~60ml,从胃管或空肠造瘘管注入。

⑤合并弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的处理高凝期:凝血时间、活化部分凝血活酶时间缩短,血小板黏附率及血黏度增高。此期应使用肝素或(和)血小板抑制药治疗。

消耗性低凝期:血小板减少,凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间均延长,纤维蛋白原减少,3P 试验或 DD 二聚体阳性。此期应使用肝素十补充凝血因子及血小板治疗。

继发性纤溶期:早期 3 P阳性,后期 3P阴性,优球蛋白溶解时间明显缩短(ELT<90min)。此期应使用肝素+补充凝血因子+抗纤溶药治疗。

⑥中枢神经系统功能障碍的处理:急性胰腺炎全身反应期发生中枢神经功能障碍的常见原因为低磷血症、代谢性或呼吸性碱中毒、间质性脑水肿,极少数可能为胰性脑病或急性呼吸性酸中毒。应针对原因进行治疗。

(4)代谢调理和营养支持:营养支持的主要目的是维护细胞代谢,改善机体的整体功能,促进患者的康复。有效的营养支持可提高患者的免疫和抗感染能力,关系到脏器功能的恢复和维护。但要达到有效营养支持十分困难,这是由于机体在全身反应期中受应激激素的干扰,利用营养底物的能力极差的缘故。此外,为了要满足患者的热卡及蛋白质需求给予的TPN,每日至少要增加入水量2 200ml,而患者在早期复苏处理中往往接受过大量输液,因此难以耐受水负荷的增加;受胃肠功能障碍的影响,部分患者无法接受早期肠内营养。因此,外源性的营养支持尚存在以下三方面有待改进的问题,即TPN与水平衡的矛盾,提供足够的营养底物与不增加体内器官负荷的矛盾,提供足够的营养底物仍不能逆转分解代谢的问题。经过较长时期的基础研究和临床实践,营养治疗观点和原则已有所改变:

①营养支持属于辅助治疗,不是急需治疗,因此在间质水肿显著,水负荷过重的状况下,不要急于给患者营养支持,首先需要纠正水平衡紊乱。

②总热量不宜过高,可按 125~145 kJ/(kg·d)给予,或可应用间接能量测定仪测得患者的静息能量消耗(REE),并按REE值增加 10%作为患者的热卡需求。

③尽可能将氨基酸用量增至 2.5~3.0g/(kg·d),但对血清氨基酸总值较正常有显著增高,前白蛋白水平无改善者,不宜盲目增加氮的用量。对于合并肝功能障碍者应限制氨基酸摄入。凡出现上述情况时,可补充白蛋白予以替代。

④重视代谢调理(metabolic intervention)以达到降低分解代谢,促进合成代谢之目的。大量的研究证明重组人生长激素具有促进蛋白质合成、恢复正氮平衡的作用。

⑤促进肠功能恢复,尽早给予肠内营养。可给予生大黄溶液15~30g/d,通过置肛管直肠内滴注,以促进肠蠕动恢复。对少数已行早期手术的患者可经空肠造瘘管滴注生大黄溶液。一旦肠蠕动恢复,即应开始肠内营养。由于急性胰腺炎常伴有持久的胃及十二指肠动力障碍,同时也为减小肠内营养对胰腺分泌的刺激作用,故应当尽可能建立空肠造瘘,以便进行空肠喂养。部分患者在较长时间内不能耐受足够量的肠道营养,则可采用静脉营养加小剂量肠内营养(PN+EN),主要依靠肠外营养提供大部分营养底物,小剂量肠内营养可维护肠黏膜机械屏障的完整性。

⑥控制高血糖,按实际需要,增加外源性胰岛素用量,但增加胰岛素用量的同时需注意适当补钾。

2.全身感染期的治疗 全身感染大多继发于胰腺坏死感染,一旦胰腺坏死感染多可引起全身感染,是患者遭受第2次打击的常见原因,死亡率很高。因此,目前都主张把感染性胰腺坏死作为手术指征。胰腺及其胰周的坏死未伴感染者,通过非手术治疗可获治愈,预后较好。不幸的是胰头部坏死,渗出液可沿右侧腹膜后间隙扩散;胰体尾部坏死,可沿肠系膜血管周围及左侧腹膜后间隙扩散;全胰坏死,渗出液可沿两侧腹膜后间隙扩散,随着坏死范围的扩大和病程的推延感染率会明显增长,至病程第3周感染率可高达70%。一旦细菌侵袭,便可成为感染性胰腺坏死,随着感染的坏死组织液化可形成脓肿。治疗原则如下:

(1)感染性胰腺坏死的处理:感染性胰腺坏死往往与存活组织呈交错织网状分布,其间存在大量缺血组织界面,坏死组织释出的毒性产物、细菌感染的内毒素、细胞因子及炎症介质可被大量吸收入血,从而引起过度的全身性炎症反应,如不及时清除这些感染性胰腺坏死最终将导致多器官功能障碍,乃至多器官功能衰竭而引起死亡。为此对已伴感染者,应进行严格的强化治疗,包括根据病原菌体外药敏结果换用针对性强效抗生素治疗、增加强效胰酶抑制剂并加强支持疗法,观察24h,如病情继续恶化,应立即做外科手术治疗。手术方法主要为胰腺坏死组织清除术、小网膜囊局部引流加持续灌洗,腹膜后侵犯严重者,加做腹膜后引流,在坏死广泛、感染十分严重时,坏死组织清除后,加做胃造瘘、空肠造瘘、创口部分敞开引流。有胆道感染时做胆总管引流。

(2)胰腺脓肿的处理:胰腺脓肿是后期的严重并发症,大多数病例需要及时手术引流才能治愈,在手术前尚有脓肿扩大甚至破裂的危险,需要仔细监护和有效的抗感染治疗。有些患者脓肿包裹得较好,可无明显的毒血症症状,但由于脓肿的存在,患者持续处于高分解代谢状态,免疫防御机制日趋低下,最后仍可导致败血症及MODS。因此,一旦脓肿形成,CT上脓肿定位明确,即应施行引流手术。

(3)合理应用抗生素是全身感染期中一项重要的治疗措施。临床治疗一般分为两个阶段,即经验性治疗和针对病原菌的治疗。为了能尽早过渡到针对病原菌的治疗,在使用抗生素治疗以前,必须采集多种体液标本做细菌培养,一旦获得阳性培养,即应根据药敏改用敏感抗生素治疗,这样有利于减少二重感染。

①选择能透过血胰屏障的覆盖率高的抗生素:胰腺感染主要病原菌为多重耐药的革兰阴性细菌,以亚胺培南、头孢他啶或喹诺酮类治疗最为适宜,可根据病情的严重程度进行选择。作者曾调查1987年10月至1993年6月收治的病原菌培养阳性的75例重症急性胰腺炎,结果表明其合并感染的特点为多菌种肠源性条件致病菌混合感染,其中革兰阴性肠杆菌占75.7%,病原菌的耐药现象严重,其中约40%的革兰阴性肠杆菌对第三代头孢菌素呈交叉耐药,但对亚胺培南仍敏感。因此,对重症患者的经验性用药首选亚胺培南。

②深静脉导管相关感染则以耐药的阳性菌居多,应拔除导管做培养,严重感染者需给予磷霉素、林可霉素或万古霉素治疗,尤其对多重耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌必须用万古霉素治疗;应用TPN者念珠菌血症亦属常见,如前述治疗无效,应给予抗真菌治疗。

③经验性抗真菌治疗:重症急性胰腺炎合并真菌感染的概率很高,作者在上述75例的病原菌调查中发现真菌感染的发生率为65.3%,其中二重感染占93.9%,念珠菌感染占91.4%,多为肠道内真菌移居所致。由于真菌感染没有特异症状,因而在早期诊断不易,到后期又难以治疗,成为后期病人的重要死亡原因,所以抓住临床诊断线索,进行经验性抗真菌治疗特别重要。

真菌感染的发生主要与急性坏死性胰腺炎术后较长期禁食和高分解代谢,造成免疫功能低下有关,加之不恰当地使用广谱抗生素,也为并发真菌感染提供了温床。临床上应对真菌感染保持高度的警惕,当合并感染后4~5d,尤其在广谱抗生素治疗时即需给予氟康唑100mg/d做预防,并经常做真菌培养。当患者出现不能解释的反应迟钝、情绪低落、精神状态改变或在病情稳定情况下,又出现体温上升,以及不明原因出血等现象时便要仔细分析其原因。一旦怀疑要及时对多种体液采样涂片找真菌,若有两处以上体液涂片找见真菌菌丝或孢子,在全面临床分析的基础上,果断地做出临床诊断并开始抗真菌治疗。药物的选择可根据下述原则做出决定:多数患者的经验用药首选氟康唑,但对病情特别严重的病人首选二性霉素,以免错失治疗良机,因为氟康唑对部分念珠菌及毛霉菌无抗菌作用。对毛霉菌感染应选用二性霉素。对已有肾功损害或中枢神经系统真菌感染的病例首选氟康唑,对于后者若氟康唑无效应尽早采用二性霉素做鞘内注射。对于难治的病例可考虑二性霉素B和5-氟胞嘧啶(5-FC)。氟康唑的用法为 200~400mg/d,每日1次或分2次,静脉滴注或口服;该药副反应较少,原有肝功损害的患者应谨慎。二性霉素的用法为16~25mg/d,静脉滴注。由于该药有较多的不良反应,治疗时需从小剂量开始,一般第1天用l~2mg,此后根据病情的严重度每日递增2~3mg,在5~7d中增至治疗需要量。为了避免发热反应可同时用小剂量皮质激素。国外报道部分病例发生明显肾功能损害,多在二性霉素50mg/d治疗时出现,应注意观察。5-FC的用法为 7.5~10g/d,静脉滴注。

3.腹膜后残腔感染期的治疗
    (1)应通过造影明确后腹膜残腔的部位、范围及毗邻关系。
    (2)根据残腔造影结果,及时做残腔扩创引流。
    (3)强化全身支持疗法,改善营养状况。

4.MODS的防治 在急性胰腺炎的全病程中,有各种原因可导致“第二次打击”,如全身反应期中施行不适当的手术或发生手术合并症,全身感染期中发生难以控制的严重感染,腹膜后残腔感染期中残腔的严重感染未及时清除等。如处理不当,则可发生MODS。防治原则如下:(1)增加氧输送量(oxygen delivery,DO2):迅速增加 DO2,应使 DO2达到生理性临界氧输送值的 1.5 倍以上,从而适应机体对氧需求的增加,以利消除氧债,挽救受损组织细胞。临床上可通过增加心排出量(CO)、氧饱和度(SaO2)和血红蛋白(Hb)的方法来提高DO2值,具体措施如下:

①按处理毛细血管渗漏综合征的原则和方法,迅速纠正低血容量。
    ②治疗急性呼吸功能障碍,将 SaO2提高到 94%以上,或 PaO2达到 8 kPa以上。
    ③针对严重感染或出血,导致Hb下降者,应输血,使Hb达120g/L,血细胞比容达35%为宜。达到这一水平既有利于提高血液循环的携氧能力,又不增加血液黏滞度,以利改善微循环。

(2)努力纠正氧摄取障碍:重症急性胰腺炎时氧摄取障碍的主要原因有三:①微血管控制功能失调;②组织炎症和间质水肿致使氧弥散距离和弥散时间增加;③线粒体功能障碍。治疗要针对原因。东莨菪碱或山莨菪碱对改善微血管控制功能失调有较好作用;多巴酚丁胺能增加功能毛细血管的密度,从而易化组织的氧摄取能力;低分子右旋糖酐及中药丹参对改善血液黏滞度及微血流流态均有良好的作用;还有前述改善间质水肿的治疗方法均有助于纠正氧摄取障碍。另外,肝素通过减轻白细胞和毛细血管内皮黏附和抑制PAF,在改善微循环方面有可靠作用,临床应用证实低分子量肝素有较好的安全性,故可作为重要的治疗措施。
    在发生严重氧摄取障碍时,常存在线粒体功能障碍,惟有糖皮质激素可能有一定的作用。

(3)积极防治继发感染。

5.局部并发症的治疗原则
    (1)急性液体积聚:多会自行吸收,不必手术,使用中药皮硝外敷可加速吸收。
    (2)胰腺坏死:只有坏死感染,经加强治疗观察24h,反应不佳,一般情况继续恶化时才做手术,手术方式为坏死组织清除术加局部灌洗引流。

(3)急性胰腺假性囊肿:囊肿<6cm、无症状,不做处理,随访观察。若发生感染或增大则做外引流手术,或经皮穿刺引流术。囊肿>6cm、有症状,但无感染坏死组织块者(经B超、CT或MRI检查确定),可做经皮穿刺引流术。

(4)胰腺脓肿:首选引流术。

(5)出血:急性坏死性胰腺炎并发出血是术后较为常见的并发症。除应激性溃疡引起的胃肠道出血可能与神经内分泌轴、细胞因子或炎症介质作用有关外,其他部位的出血主要是由于坏死组织感染侵蚀邻近组织器官引起局部损害所致。

①应激性溃疡出血的处理和其他疾病发生与并发症一样,这里不予赘述。对严重病例,在术前、后都要常规采用预防措施,即应用制酸剂和H2受体拮抗剂。还有必要提出,不论是预防还是治疗应激性溃疡,最重要的仍是有效治疗原发病,以去除病因。

②脏器或组织局部溃烂伴出血:手术后残留的坏死组织感染可侵蚀邻近消化道(胃、十二指肠、结肠等)和胰腺本身,造成局部糜烂、溃疡引起出血,严重时可并发脏器穿孔。此类消化道出血必须手术治疗。在手术前应明确出血的部位,在有效的止血措施下,必须将周围的感染坏死组织彻底清除,并安置三腔引流管,进行有效的灌洗引流治疗。局部肉芽创面感染或因吸引管压迫造成局部损伤而出血者,一般以渗血为主,出血量不多,因此,可在清除出血创面周围的坏死感染灶或调整吸引管的位置时,采取局部压迫或填塞止血。止血后,再度建立良好的灌洗系统。腹腔大血管破裂出血常发生在脾动、静脉和胰上、下血管。此时出血量大、速度快,若不及时进行有效的手术治疗,可危及生命。有时因破裂的血管被包埋在感染坏死组织内,手术时只见坏死组织表面弥漫性出血,这时往往缝扎达不到止血目的,需将表面的坏死组织去除,直接找到出血的部位,暴露破裂的血管,给予缝扎,才能有效地止血。止血后,应在其周围安置一套有效的灌洗系统。另有一类脏器出血为深部真菌感染所致,较常见的为念珠菌深部感染,少数毛霉菌感染,由于其对血管的侵袭力很强,引起小血管的栓塞、黏膜坏死,出血量可很大。我们曾经见到念珠菌所致的肺出血、气管出血、胆道出血和泌尿道出血,经抗真菌治疗和非特异性止血措施后治愈。

(6)胰瘘:大部分急性坏死性胰腺炎经坏死组织清除手术后,遗留有胰瘘,往往形成胰皮肤瘘,2~3 个月还不能愈合,但大多数胰瘘随着机体由分解代谢转变为合成代谢后可自行闭合,愈合过程长达3~6个月。个别患者,在6个月后仍不能愈合,其原因可为主胰管的瘘管近端存在狭窄或阻塞,或主胰管中断;或存在残腔。此时需做窦道加压造影,以便显示窦道的行径、解剖及有否残腔存在,同时了解窦道是否与其他脏器相通。有部分患者,由于造影剂的化学刺激,造影后窦道自行愈合。应用生长抑素来治疗胰瘘有明显疗效,可减少胰瘘量、缩短其闭合时间。理论上,6~8 个月以后仍不愈合者,需做手术治疗,但在瑞金医院的112例患者中,仅2例再次做手术治疗痊愈,其余多为非手术治愈。

(7)肠瘘:肠瘘是急性坏死性胰腺炎术后常见的并发症,它的形成最常见的原因是胰腺和胰外感染的坏死组织侵蚀肠壁,胰头部组织坏死可产生十二指肠瘘;胰体尾部坏死灶容易产生空肠第一段和结肠脾曲瘘。另外,亦可由于腹腔灌洗引流导管机械性压迫造成医源性肠瘘。诊断上除明确有无肠瘘外,还应该进一步查明肠瘘所在的部位。肠瘘的治疗一般先采用非手术方法,主要是有效的持续负压吸引使漏出的肠液不积聚,保证瘘口周围的皮肤不受腐蚀,在肠瘘口周围无残腔,无感染,很快形成单一的瘘管。若在瘘口附近放置三腔管,可用0.3%乳酸溶液加做局部灌洗,既改变局部pH,减少感染,又保持引流通畅。若远端肠腔通畅,肠外瘘都会自行愈合。对于结肠瘘则应在瘘的近端做失功性造瘘,使肠瘘段肠腔保持清洁,为瘘的愈合创造条件,待瘘愈合后再关闭近端的失功性造瘘口。在小肠瘘的患者治疗中,急性期应禁食并停止空肠喂养,改用肠外营养。皮下注射奥曲肽0.lmg每8小时1次,有助于减少消化液分泌和肠蠕动,有利于肠瘘的愈合。对所有发生肠瘘的患者都要加强营养支持。经久不愈的肠瘘,只要它不妨碍胰腺手术创口愈合,都可放在半年以后,再手术处理。


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