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    风疹

    【概述】

风疹(rubella,German measles)是风疹病毒(rubella virus,RV)感染引起的常见急性呼吸道传染病,以低热、全身皮疹为主要临床特征,常伴有耳后、枕部淋巴结肿大。该病为自限性,预后良好。孕妇妊娠早期(尤其是前3个月)感染风疹病毒后,将严重损害胎儿,引起流产、死产,出生后白内障、耳聋、心脏病或智力低下等,即先天性风疹综合征(congenital rubella syndrome,CRS),此病首先由Gregg于1941年报道。
    风疹于1852年由De Bergen首先报道,当时认为是麻疹的变型,故又称德国麻疹。1866年正式定名为风疹。风疹呈世界性分布,一年四季均可发病。温带地区以冬春季发病最高。

    【流行病学】

     流行病学概述

风疹患者是惟一的传染源,包括亚临床型和隐性感染者。传染期为发病前5~7d和发病后3~5d,起病当日和前一日传染性最强。主要由飞沫经呼吸道传播,人与人之间密切接触也可传染。本病多见于5~9岁儿童,流行季节在冬季和春季。上海1993年春夏风疹暴发流行,发病率高达451.57/10万,其中10~14岁最高。我国自20世纪80年代后期至今有多处地方流行。有报道用血凝抑制抗体检测法测RV抗体,杭州报道小儿和成人中抗体阳性率为98%,21岁以上女性为100%;上海育龄妇女中为97.5%,北京为99.28%。本病冬春发病较多,可在幼儿园、学校、军队中流行。20世纪80年代以来日本、美国、印度、墨西哥、澳大利亚等均有较大流行。英国1978—1979年流行高峰时孕妇流产也最多,对此次流行中分娩的婴儿较长期随访,发现有些症状于生后二三年才表现出来,很可能是风疹暴发时感染了胎儿,引起胎儿先天性风疹。

    【病因与发病机制】

风疹病毒属披膜病毒科(togaviridae)风疹病毒属(rubivirus),为单股正链、40S的RNA病毒。1962年Parkma、Weller和Neva分别用猴肾细胞分离出风疹病毒。病毒颗粒电镜下多呈球形,直径50~70nm,表面有包膜,病毒的内核为20面体对称的核壳体,壳体中心有一内核,直径为10~20nm。RV 3′端的结构基因编码3种结构蛋白,即衣壳蛋白C、包膜糖蛋白E1和E2
    C蛋白的Mr为(33~38)×103,由299个氨基酸组成,与RV的40S RNA结合构成核衣壳。由于蛋白位于病毒的核心部位,其抗体对病毒无中和作用。E1在RV结构蛋白中Mr最大,为一种糖基化蛋白,Mr约为60×103,E1含有4个中和位点及血凝抑制(HI)位点,表位大致位于195~296位氨基酸,具有凝集动物和人“O”型红细胞的作用,能刺激机体产生中和抗体和HI抗体。E1的抗原性不依赖于蛋白的糖基化。E1的整个氨基酸序列在不同毒株之间存在一定差异,但在抗原决定簇集中的区域,其氨基酸序列却是一致的。故不同株RV E1的抗原性一致。E2也是一种糖基化蛋白,Mr为(42~54)×103,E2有两种Mr不同形式,分别为E2 a < /sub>(47×103)和E2 b (42×103)。E2上只有一个抗原位点,能刺激机体产生中和抗体,但E2的免疫原性远不如E1强。
    RV 40S RNA除去3′端多聚A尾外,长度为9 762个核苷酸(nucleotides,nts),富含GC(69.5%),包含两个长的开放式阅读框架(ORF),5′端的ORF包含6348个核苷酸,编码产生病毒的非结构蛋白,如半胱氨酸蛋白酶、解旋酶的合成;3′端的ORF包含3 189个核苷酸,编码病毒的结构蛋白,两个ORF有一个149个核苷酸的重叠区。在RV感染细胞中还可发现一24S聚A化的亚基因RNA。24S亚基因RNA由3 500个核苷酸组成,包含有全结构蛋白的编码顺序,在翻译时首先合成一个110kD的聚蛋白,为结构蛋白的前体,其顺序为NH2-C-E2-E1-COOH,然后通过翻译后加工成结构蛋白(图13-1)。


RV RNA和5′-UTR及3′-UTR中的部分核苷酸可以形成茎环(steem-loop,SL)二级结构(如图13-2、13-3)。5′(+)SL RNA结构中有两个起始密码子:41位AUG和57位AUG,RV RNA的翻译起始优先选择41位AUG而非57位AUG,同时在41位AUG下游的+4G是翻译所必须的。RV RNA的3′-端有12个核苷酸的反向重复序列,可形成3′(+)SL RVA,Cao等认为3′-UTR中有顺式作用元件(cis-acting element,CAE)可启动RV负链RNA的转录,通过序列分析3′-CAE,发现RV RNA的DNA形式有TATA盒,周围富含(G+C)序列,是典型的DNA启动子元件。转录起始位点在3′-CAE TATA盒下游34个核苷酸处,而且在核苷酸64和108之间有蛋白质与3′-CAE形成核蛋白复合体,因此推测3′-CAE具有由-RNA合成+RNA的启动子功能,(图13-2、图13-3)。



RV只有一个血清型,只对人和猴有致病力,可在胎盘和胎儿体内(以及出生后数月至数年)生存,产生长期多系统的慢性进行性感染。RV感染可产生特异性的免疫球蛋白IgG、IgM和IgA,均具有致病意义和诊断价值。所有结构蛋白在自然感染的人体内均可刺激产生抗体,但不同结构蛋白与相应抗体的亚类反应性不同,IgG类抗体可以与所有结构蛋白(E1、E2a 、E2b ,和C)反应,其中尤以与E1的反应强烈,IgM类抗体主要与E1结合,同时表现出与C的较弱的结合活性;IgA亚类抗体的特异性主要表现在与C结合。
    RV可在兔肾、乳田鼠肾、绿猴肾、兔角膜等细胞培养基中生长,可凝集鸡、鸽、鹅及人“O”型红细胞。该病毒在体外抵抗力较弱,对紫外线、乙醚、氯仿、甲醛等均敏感。56℃30min、37℃1.5h均可完全灭活,在-60~-70℃可保存活力3个月,干燥冰冻可保存9个月。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

1.流行病学 由于风疹临床表现较轻且不典型(约50%患者无皮疹),因此流行病学资料对诊断很重要。凡未患过风疹者,只要接触了风疹患者,一定要密切观察。
    2.临床表现 潜伏期为14~21d。前驱期较短(1~5d),症状较轻微,低热或中度发热(T>37.2℃)、头痛、食欲减退、疲倦,乏力、咳嗽、喷嚏等上呼吸道炎症表现。儿童前驱期多不明显,最早发现的是皮疹。发热1~2d后出疹,最初在面部,24h内迅速遍及全身,但手掌、足底大多无皮疹。皮疹为细点状淡红色斑丘疼,直径2~3mm,持续1~5d,消退无痕。典型皮疹持续3d消退,故有描述风疹皮疹为“1日麻疹,2日猩红热,3日退疹”,并称之为“3日麻疹”。无皮疹的风疹,在较大儿童和成人中较常见,可只有轻度发热、咽充血、淋巴结肿大而不出现皮疹,而血清中可以测出RV抗体,故流行期间没有皮疹者亦不能排除RV感染。风疹患者一般均有淋巴结肿大,多分布于耳后、枕部、颏下和颈部。孕妇感染RV形成病毒血症后,病毒可通过胎盘感染胎儿,致使出生儿体重低下,出现视网膜炎是诊断先天性风疹重要的甚至是惟一的有诊断意义的体征。
    3.实验室检查 见下文。

     实验室检查

1.一般检查 血象:白细胞总数减少,淋巴细胞分类相对增多,并可见异型淋巴细胞和浆细胞。

2.血清学检查 一般对RV的原发免疫反应以RV-IgG抗体的一过性增高为特征,CRS的确诊也主要靠检测血清中特异的IgM抗体阳性。在CRS胎儿中,RV-IgM抗体阳性率可达100%。由于风疹与孕妇感染危险性的关系,以及可引起后代CRS,造成公共卫生负担,故许多国家对人群进行血清学检查,以确定育龄妇女的风疹流行率以及对RV的易感情况。
    RV感染的重要指标是RV特异的IgM抗体或急性期和恢复期成对血清中IgG抗体滴度4倍以上升高。IgM抗体出现最早,于出疹后5~14d抗体阳性率可达90%以上,一般持续30d左右。阳性者表示近期感染,病毒在体内复制。风疹再感染者也能查到IgM抗体,但滴度低、持续时间短。风疹活疫苗免疫后也有低滴度的IgM抗体反应。低水平RV-IgM抗体并不完全表明近期初次感染,应做RV-IgM抗体的动态观察。新生儿血清IgM抗体阳性,可诊断为先天性风疹。
    IgG抗体是既往感染的长期指标,在出疹后产生,直至4周达到高峰,持续数年、十数年甚至终身。在疫苗接种后测IgG抗体,可考核疫苗的免疫效果。对育龄妇女查IgG抗体,有助于了解是否感染过风疹,会不会在妊娠中有初发感染风疹的可能性,一般如果有高滴度IgG抗体存在,代表已感染风疹,不存在孕期初发感染风疹而发生胎儿畸形的危险。

血清学检查主要方法有:
    ①酶免疫试验(enzyme immunoassay,EIA):EIA是以酶标记的抗原作为试剂的检测方法。1975年,Voller A等首次将EIA用于RV的血清学诊断。EIA主要有间接法和捕获法。间接法会受类风湿因子(RF)的影响,需预先中和RF以避免假阳性。目前常采用IgM抗体捕获酶联免疫法检测风疹病毒特异性IgM抗体。该方法于1981年由Diment创立。该法的特点是利用抗人IgM-μ链抗体固相于酶标板,特异结合人血清中的IgM抗体,再加入病毒抗原和抗体标记物系统,逐层放大,达到检测病毒特异性IgM抗体的目的。该试验敏感性、特异性均较高,克服了RF、IgG等的干扰,已广泛应用于早期诊断。

②红细胞凝集素抑制试验(HAI):血凝抑制抗体在出疹时出现,1~2周迅速增多,4~12个月后降低至开始的水平,并可维持终身。此法曾经是标准参考方法,应用广泛,结果与保护性免疫密切相关。该试验特异性较高,但敏感性较低,不易于标准化,且由于残存的非特异性抑制因子,易出现假阳性结果。

③放射免疫试验(radio immunoassay,RIA):此法是以放射性核素作为标记物的标记免疫测定法。以放射性核素标记的抗原及固相抗原作为试剂,按与固相酶免疫测定相似的方式检测受检标本中的抗体。

④荧光免疫试验(fluorescent immunoassay,FIA):此法是标记免疫技术中发展最早的一种。其基本原理是将适合的荧光,以化学方法与特异抗体共价键牢固结合,此结合荧光的抗体,不仅保留原有的特异反应性,而且具有示踪作用。此法与RIA相比无放射性污染,故广泛应用。应注意排除假阳性(RF)。

⑤中和试验:中和抗体出现时间及高峰与补体结合试验几乎相同,但抗体常持续终身。该试验敏感且特异,但操作复杂不经济。上述试验需双份血清抗体效价升高4倍以上才有诊断价值。不能进行早期诊断,故已较少应用。

⑥补体结合试验:一般于发病后8周出现补体结合抗体,维持1年或更长,该试验特异性较高,但敏感性差,可用于急性原发感染,不适于筛查。

3.病毒分离培养 1962年Weller、Parkman等分别同时分离出风疹病毒,从此人们开始通过病毒分离的方法来确定是否有RV感染。此法较为经典,能分离到RV即可确诊,但没有分离到病毒却并不能确定没有感染,即存在一定的假阴性。一般取出疹前7d至疹后14d的咽拭子,但疹前4~5d至疹后1~2d的标本分离率较高些。由于风疹毒血症时间较短,故从血液中分离病毒的阳性率很低。一般患者取鼻咽部分泌物,先天性风疹患者取尿、脑脊液、血液、骨髓的培养与RK-13、Vero或BHK21等传代细胞,可分离出风疹病毒。先天性风疹综合征的患儿由于排毒时间较长,50%的患儿排毒都在6个月左右。分离出风疹病毒后,对其进行检测:
    (1)免疫荧光法直接检测RV特异性单克隆抗体。
    (2)将病毒感染的细胞进行固定、染色,通过投射电镜观察病毒颗粒。病毒分离是一种很准确的方法,但培养周期长,操作复杂,生物影响因素多,不宜被一般实验室所采用。

4.基因检查 虽然免疫学诊断对RV感染具有重要的诊断价值,但是其标本大多局限于血清,对其他样本如羊水、绒毛、胎儿组织等不能进行有效检测。并且IgM抗体不能通过胎盘,20周以内的胎儿不能产生IgM抗体,使免疫学方法对胎儿的早期感染不能进行明确诊断。随着分子生物学技术,尤其是PCR技术的日臻成熟与发展,RV基因检测技术越来越受到重视。RV标本的采集,要求出疹后4d内的咽拭子,对于CRS患者,PCR检测标本包括咽拭子、脑脊液、白内障手术取液等。PCR技术具有快速、灵敏、特异等特点,已广泛用于RV感染的实验室诊断。PCR技术有很多种,一般采用逆转录巢式PCR(reverse transcription nest PCR,RT-nPCR)法。
    近年出现了一种新的PCR技术—荧光定量PCR(quantitative fluorescent PCR,QF-PCR),其原理为基因高效扩增加上荧光标记核酸探针杂交,以初始荧光信号出现所用的循环次数与其定量模板的相关性进行样本定量。此法通过荧光化学方法大大提高了检测的灵敏度,又通过探针杂交提高了特异性,不需通过内标来解决假阴性问题,从而避免了由于竞争抑制、平台效应等因素而导致无法准确定量的问题,由于此法有定量的特点,对临床有很大帮助。虽然PCR有诸多的优点,但目前尚缺乏PCR检测RV感染的诊断标准,有待于进一步研究。

    【治疗概述】

1.一般治疗 风疹患者一般症状轻微,无须特殊治疗。症状较显著者,应卧床休息,流质或半流质饮食。对高热、头痛、咳嗽、结膜炎者予以对症处理。
    2.并发症治疗 脑炎高热、嗜睡、昏迷、惊厥者,应按流行性乙型脑炎的原则治疗。出血倾向严重者,可予肾上腺皮质激素治疗,必要时可输新鲜全血。
    3.先天性风疹治疗 自幼即应有良好的护理、教养,医护人员应与患儿父母、托儿所保育员、学校教师密切配合,共同观察患儿生长发育情况,测听力,矫正畸形,必要时采用手术治疗青光眼、白内障、先天性心脏病等。
    4.药物治疗 除予以一般对症支持治疗外,干扰素、利巴韦林等在出现并发症时可以应用,有助于减轻病情。

    【预防】

风疹症状多轻,一般预后较好,故一般不需特别预防,但先天性风疹可造成死胎、早产或多种先天畸形,因此应着重对先天性风疹进行预防。
    1.隔离检疫 主要是隔离患者,应隔离至出疹后5d,本病主要通过空气飞沫传播,故在流行期间,应减少到公共场所。
    2.免疫预防
    (1)主动免疫:风疹疫苗有两种:一类是单价风疹减毒活疫苗,一类是麻疹-风疹-流行性腮腺炎,麻疹-风疹,风疹-流行性腮腺炎联合疫苗。两者预防效果相似。单价减毒活疫苗1次皮下或鼻内接种,抗体阳转率在95%以上。接种后6~8周抗体达到高峰,可维持7年以上。接种对象为15个月至12岁儿童及易感育龄妇女。疫苗接种后病毒可在体内增殖,并可通过胎盘感染胎儿,故孕妇不宜接种减毒活疫苗。有关风疹疫苗的保护效果、维持时间等研究仍在不断深入。
    (2)被动免疫:接触风疹患者后,注射免疫球蛋白(如人血丙种球蛋白)作为被动免疫,可使症状减轻,但不能制止感染。据报道于接触后5d内注射免疫球蛋白可有一定效果。


录入人:吴娜      
审核人:吴娜      
最后修改人:吴娜      





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