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    流行性感冒

    【概述】

流行性感冒(influenza),简称流感,是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,是人类面临的主要公共健康问题之一。其流行病学特点是:突然暴发,迅速蔓延,播及面广。流感在人类历史上已存在很长时间,早在1580年就有了全球性流感流行的记录。据2002年世界卫生组织公布的数据,估计全球每年流感病例达6亿~12亿,300万~500万人患病,25万~50万人死亡。甲型流感病毒自18年世界大流行后已发生了5次大变异。1933年首次分离出A0型,相继变异为A1(亚甲型,1946年分离)、A2(亚洲A型,1957年分离)、A3(香港亚洲A型1968年分离)与新A1型(1977年分离)。人群对流感病毒免疫力的强弱是流感能否流行的主要因素,也是引起流感病毒变异的基本因素(彩图5、6、7)。
    20世纪60年代起,现代流感疫苗开始被广泛应用,1966年金刚烷胺出现,能有效治疗甲型流感。1999年科学家发现,通过抑制神经氨酸酶活性,可以在细胞水平上阻止流感病毒的释放,于是神经氨酸酶抑制药——奥司他韦问世,该药于1999年10月获美国FDA批准,2001年9月获中国药监局批准用于治疗儿童和成人的流感。有资料显示,我国是流感多发地.基本上每年都有局部暴发流行。为此,卫生部已将流感列为“十五”期间重点监控的疾病之一,公布了《全国流感监测方案(试行)》,建立了监测网络,开展流感监测工作。在人群中采样,了解人群的免疫状态和病毒变异的情况。




    【流行病学】

     流行病学概述

(一)流行病学资料
    本病的传染源为流感患者和隐性感染者。人类流感的传播方式包括吸入传染性飞沫和飞沫核,直接接触或有可能通过(污染物)间接接触,将病毒自我接种到上呼吸道或结膜的黏膜上。不同传播途径的相对传播效率尚未确定。由于流感病毒抗原性变异较快,所以人类无法获得持久的免疫力,人群普遍易感,多发于青少年。
    本病除散发外,易发生暴发、流行、大流行甚至世界性大流行。流感流行具有一定季节性。我国北方每年流感活动高峰一般均发生在当年11月底至次年的2月底,而南方除冬季活动高峰外,还有一个活动高峰(5~8月份)。然而,流感大流行可发生在任何季节,传播迅速,流行范围超出国界和洲界,患病率高,死亡率高,无显著年龄差别。
    流感在20世纪共有4次流感暴发,即1918—1920年的西班牙流感(H1N1),1957年的亚洲流感(H2N2)、1968年的香港流感(H3N2)和1977年的俄罗斯流感(H1N1再次暴发)。最新研究认为共造成了0.5亿~1亿人丧生,仅1918年“西班牙”流感的大流行就导致至少2 000万人死亡,超过第一次世界大战的死亡人数。随着世界人口、国际交流和贸易增长,流感大流行将获得更快传播。流感专家估计,下次流感流行在2年内将造成发达国家1.3亿人患病,200万人住院,65万人死亡。发展中国家将受到更大影响。

(二)自然病史简介
    病毒侵入呼吸道上皮细胞,几小时内开始复制,产生大量病毒。由于支气管上皮Clara细胞限制性表达类胰蛋白酶(tryptase),病毒复制通常局限于呼吸道上皮细胞,一般不发生病毒血症。成人从症状出现前24h到7d具有传染性。儿童携带病毒时间更长,传染期>10d,严重免疫缺陷者可携带病毒几周甚至几个月。
    流感感染激发全身和局部的体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。发病2周后血中出现H和N抗体,包括IgM、IgA和IgG,4~7周滴度达到高峰后缓慢下降,几年后仍可检测到。鼻分泌物可检测到H的IgA和IgG抗体,其IgG抗体水平与血清抗体水平相关。研究表明,尽管与IgG有关,保护作用主要由局部产生的IgA介导。如果有足够高浓度,黏膜或全身抗体均有保护作用。两种抗体都存在,则具有最佳保护作用。发病2周后,机体细胞免疫反应亦达到高峰,流感特异性细胞毒性T淋巴细胞与流感病毒复制水平负相关。
    一般预后良好,常于短期内自愈。个别患者可并发副鼻窦炎、中耳炎、喉炎、支气管炎、肺炎等。死者大多为婴幼儿、老年人和合并有慢性基础疾病者。

    【病因与发病机制】

(一)一般生物学特性
    流感病毒属正黏病毒科流感病毒属,系RNA病毒。甲型流感病毒呈多形性,其中球形直径80~120nm,丝状可长达400nm。其双层类脂囊膜表面有许多呈放射状排列的糖蛋白突起,分为两种:血凝素(haemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。病毒基因组为单股负链RNA,被分为8个不同分子量的节段,以一螺旋状形式位于蛋白质的核心内,核衣壳为双螺旋状对称。
    根据核蛋白(nucleoprotein,N)和基质蛋白(matrix protein,M1)的抗原性及其基因特性的不同可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。禽流感病毒(avian influenzavirus,AIV)属于甲型。1933年Smith等首次从人分离到甲型流感病毒,乙型和丙型流感病毒分别于1940年和1947年被发现。甲型流感毒宿主范围广泛,除可感染人引发世界性流感大流行外,还可感染许多其他种属的动物,如禽类、马、猪和海豹等,在动物中广泛存在而导致动物流感流行并可造成大量动物死亡,危害程度最大。其中猪的感染在流行病学传播中最有价值。乙型和丙型则主要感染人,一般呈小型流行或散发,危害程度较小。但丙型也可从猪分离到。
    甲型流感病毒又可根据其表面抗原(H和N)及其基因特性的不同分为许多亚型。迄今已发现H有16个H亚型(H1~H16),N有9个N亚型(N1~N9)。它们均可从禽类中分离到。然而,至今发现能感染人病毒株的血凝素仅有H1、H2、H3、H5、H7和H9亚型,神经氨酸酶有N1、N2、N3、N7,可能还有N8亚型。
    另外,流感病毒的理化特性特别引人关注。病毒在加热56℃ 30min或煮沸数分钟后即可灭活。病毒对脂溶剂敏感,并可被紫外线、甲醛、氧化剂(如过氧乙酸)、卤素化合物(如漂白粉及碘剂)等灭活。以上理化特性对人防护流感病毒提供了依据。

(二)分子生物学特性
    流感病毒基因组共编码至少10种蛋白(PA、PB1、PB2、H、N、M1、M2、NS1和NS2等)。RNA1~3分别编码PB2、PB1和PA3种RNA聚合酶,3个P基因都与表型变异有关。与DNA聚合酶相比,RNA聚合酶缺乏校正和修复功能,每个核苷酸在每个复制周期中的突变率可高达5×10-5。其中突变频率最高的为H,其次是N。H和N可刺激机体产生保护性抗体,但很少有交叉保护作用,不同亚型或A和B型间无保护作用。其中H抗体具有中和病毒作用,诱导此抗体是疫苗免疫的主要目标。血中血凝素抑制滴度≥l:40,或中和滴度≥1:8认为有保护作用,老年人则需要更高的抗体水平。H受体结合位点与宿主细胞表面特异性受体结合,介导病毒释放核衣壳进入胞浆。H能否被宿主细胞的转运蛋白水解酶裂解为HA1和HA2是流感病毒能否感染宿主细胞的先决条件。H受体结合位点上的突变有时可能改变病毒的宿主特异性。而H裂解位点的突变,不但能使H对蛋白酶裂解的敏感性增强,病毒的毒力发生根本性变化。还可使H可被蛋白酶裂解,使病毒组织特异性改变,可在其他部位复制。因此,H位点突变,能够显著影响宿主特异性和致病性。N具有唾液酸酶活性,加速病毒复制后从细胞表面释放。另外,N还可提高H裂解性,增强其侵袭力。N糖基化位点的丢失可使其结合和隔离纤溶酶原,使局部纤溶酶升高,提高H裂解性。虽然N抗体无中和作用,但可减少病毒从感染细胞释放,减少病毒和减轻症状,亦有保护作用。
    除RNA聚合酶外,流感病毒宿主种类繁多,而且分段的基因组复制周期短,感染频率高,因此在其感染和复制的过程中极容易发生变异,产生新毒株或新亚型(变种),这在甲型流感病毒中最为突出。这种快速而持续的变异,使得机体免疫系统不能对流感病毒产生长期的免疫力,从而导致流感的反复流行。这是流感病毒的一个重要进化机制,反映出病毒的适应性和生存能力很强。

流感病毒众多的血清型是其遗传变异频繁的有力证据。Nakajima阐述了流感病毒的变异机制,认为其变异涉及到分子水平的抗原漂移(antigenic drift)和抗原转变(antigenic shift)。H或N自发的一系列点突变的积累和人群免疫压力的影响使其抗原决定簇突变,称为抗原漂移,从而产生新毒株,使其逃避机体的免疫反应,可导致每年或每隔几年的小流行。至少一种H或N基因重新整合,完全编码新的抗原决定簇,与前次流行株完全不同,称为抗原转变,从而产生新亚型。此外,当两种或两种以上不同亚型毒株同时感染同一细胞时,不同亚型流感病毒基因片段可能发生同源交换并导致抗原转变,形成新的亚型。这种变异只见于甲型流感,由于人类对此新的亚型缺乏抗体,可导致世界性的大流行。甲型流感病毒抗原变异较快,每2~3年可发生一次,传染性大,传播迅速。乙型变异较慢,常引起局部暴发,而丙型未见变异,常以散发形式出现。
    流感病毒感染生物的基本规律是原则上不同物种之间因病毒受体不同而不交叉感染。有些物种如猪的种间障碍较低,其体内存在禽和人两种流感病毒受体,AIV与人流感病毒均可感染猪,可作为AIV感染人的中间宿主。AIV库研究中已有多个AIV与人流感病毒重排的报道。人新流感病毒均含有来自AIV的2~8个不等片段。低致病力毒株有可能重排成高致病力毒株,一旦重排后形成具有禽类高致病性同时又具有人类可传播性毒株时,必然会引起人类毁灭性灾难。近年每一次人类流感世界性大流行都与AIV有密切关系。最新的研究显示,1957年(H2N2)和1968年(H3N2)引起人类流行的流感病毒均是通过人和禽流感病毒重排而形成的新亚型。而引起人H5N1禽流感AIV,与导致1918年流感的高致病性病毒相似,是一种完全适应人类的禽流感病毒,并未发现其在中间宿主与人流感病毒基因重排,提出了AIV不经重排可直接感染人类,更加引起关注。WHO反复强调所有国家准备应对下一次“不可避免和即将来临的”流感流行。为了有效应对流感大流行,充分做好大流行前的准备工作和大流行发生之后的应急反应,在参考WHO《国家流感大流行计划指南》基础上,卫生部2005年9月28日组织制定了《卫生部应对流感大流行准备计划与应急预案》。

    【诊断要点】

     诊断要点概述

流感的临床诊断可依据中华医学会呼吸病学会颁布的《流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004年修订稿)》。流行病学资料是诊断流感的主要依据之一,结合典型临床表现不难诊断。在流行初期、散发或轻型的病例诊断比较困难,确诊需依据实验室检查。主要诊断依据如下:
    1.流行病学史 在流行季节,一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者或医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加。
    2.临床症状 流感的潜伏期一般为1~2d,短者仅数小时,长者至4d。起病多急骤,症状变化较多,主要以全身中毒症状为主畏寒、高热(39~40℃)、头痛、头晕、全身酸痛、乏力,可伴有咽痛流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状。少数病例有食欲减退,伴有腹痛腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。根据临床表现可分为单纯型、肺炎型、中毒型、胃肠型。
    临床表现严重程度差别很大,从轻者类似普通感冒的不发热的呼吸道症状到重者严重虚脱不伴有呼吸道症状和体征。症状严重程度与发热严重程度相关,发热和全身症状通常持续3~4d,偶尔到4~8d,但咳嗽、不适可达2~3周。婴儿流感的临床症状往往不典型,可见高热惊厥;部分患儿表现为喉-气管-支气管炎,严重者出现气道梗阻现象;新生儿流感虽少见,但一旦发生常呈败血症表现,如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等,常伴有肺炎,病死率高。重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎,少数可伴有胸腔积液。
    流感引起呼吸道症状很难与其他多种病原体引起的类似症状区分,但某些临床特点可提供参考。与普通感冒临床症状相比,突发疾病、发热、疲乏、虚弱是流感特征。流感最常见的并发症是肺炎,继发细菌性肺炎最常见,原发病毒性肺炎最严重。另外,流感暴发期间,常出现混合性病毒和细菌性肺炎。流感还可加重心肺疾病或其他慢性疾病。

     实验室检查

(一)一般实验室检查
    外周血象白细胞总数不高或减低,淋巴细胞相对增加,重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降。少数患者在病初1~2d内白细胞总数及中性粒细胞比例增高,数日内迅速降至正常或偏低。

(二)特异病原学检查
    1.实验室诊断的作用和价值 病毒性疾病实验室诊断方法主要是病毒感染和免疫状态的诊断。主要检测技术亦可分为以下两个方面:一方面直接检测病毒,如病毒分离及鉴定、病毒特异性抗原(血清型)和病毒核酸(基因型)检测。另一方面间接检测病毒诱导的机体免疫应答,目前主要是特异性抗体检测,尚无特异的细胞免疫反应检测方法。感染过程中抗原的免疫亲和力不变,直接检测病毒是活动性感染的直接依据,定量检测参数有助于评价感染和疾病过程以及疗效。而抗体检测不太适合于病程和疗效的随访(IgM消失,IgA和IgG抗体滴度下降)。
    如果考虑早期采取抗病毒药物的治疗措施,快速诊断就显得尤为重要。抗流感病毒药物只有在发病48h内开始使用才能取得最佳疗效。另外,在医院感染控制中,流感快速诊断可在减少患者之间或健康工作人员与高危患者之间的感染传播发挥作用。最后,流感诊断对于短暂和良性病程的年轻患者有预测价值。
    其次,可通过流感监测,早期预防和控制感染及传播。目前,各种流感监测试验尚缺乏标准化。不同试验方法具有不同的优缺点。因此,监测往往使用联合试验。病毒核酸序列分析可用于分子流行病学,这些信息可应用于疫苗制备。

2.标本采集 标本的采集时间非常重要,发病4d内采集的呼吸道标本阳性率最高。儿童发病5d采集标本检测仍然有效。可采集各种类型呼吸道标本,包括鼻拭子、鼻咽拭子、鼻咽抽提物、鼻洗液和口腔含漱液等。鼻洗液和鼻咽抽提物比鼻、咽拭子更敏感。气管插入患者可采集气管吸出物和支气管灌洗液。标本放入事先准备好的消毒容器内,即刻密闭送检,以防止干燥和降解。同时采集间隔2~3周的急性期和恢复期双份血液标本(全血、血清)用于血清学检查,进行特异性抗体检测。

3.实验室检测方法 选择何种试验进行检测,很多因素如敏感性、特异性、周转时间、重复性、易于操作和成本等都应考虑在内。一般来说,直接检测技术如RT-PCR或免疫荧光法(immuno fluorescence,IF)能够快速检测,比血清学和病毒分离敏感。RT-PCR和血清学联合试验比其他任何两种联合试验敏感。血清学比RT-PCR成本低,但需要急性期和恢复期血清标本,只能是回顾性诊断。
    感染的早期特异性诊断最好通过直接检测病毒获得,特别是呼吸道疾病。直接取患者呼吸道标本或肺标本,或者是将采集的标本接种到MDCK细胞培养过夜增殖后进行检测。和直接检测临床标本相比,病毒培养放大了病毒量,提高了敏感性(RT-PCR除外,因其已包括放大步骤)。

(1)病毒特异性抗原检测
    ①检测方法:抗原检测是最简单的直接检测病毒结构成分的方法。采用IF或酶免疫法(enzyme immunoassays,EIA)直接检测流感病毒特异性抗原,这些试验可检测流感病毒A和B或可区分类型(流感A或B),而不能区分人甲型流感病毒亚型或禽流感亚型。
    IF需要现场制备玻片,固定后送到实验室。将可能感染的呼吸道上皮细胞固定到玻片上,通过直接结合荧光染料的特异性抗体(直接免疫荧光法)或通过连接荧光染料的抗抗体(间接免疫荧光法)进行检测,可观察到特异性细胞内荧光染色。直接IF检测速度快,但往往不如间接IF敏感。和细胞培养相比,IF敏感性在70%~100%,特异性在80%~100%。而EIA利用结合了酶的抗体直接检测病毒抗原,敏感性在64%~78%。

②临床意义及评估:一个或更多完整细胞显示特异性染色,可判断为阳性结果。特异性染色为强的细胞内荧光,核内和(或)胞浆内荧光均可观察到。确保足够的呼吸道上皮细胞量非常重要,随着疾病进程,感染细胞数量逐渐减少,最好发病早期采集临床标本。只要标本中有足够呼吸道上皮细胞,免疫荧光就可用于快速诊断。然而,由于结果解释主观性和准确性依赖于实验者的能力和经验,免疫荧光试验结果存在个体间变异。
    临床标本中受感染的呼吸道上皮细胞非常脆弱,极易破坏,因此,应在低温下进行操作,离心速度不超过500g。甲型流感病毒/ H3和H1感染细胞(和H5感染细胞,如果能得到)的质控玻片作为单克隆抗体和荧光抗抗体质控,以帮助解释特异性染色。

③流感快速诊断试验:流感诊断试验的临床价值很大程度上依赖于试验的周转时间。早期流感诊断试验,如病毒分离和血清学,需要超过2周时间排除诊断。尽管shell vial test可降低病毒分离的周转时间,但一般不认为其为快速试验。IF可在几个小时之内获得结果,但需要专业实验室人员和荧光显微镜。
    近些年来,开始出现很多种流感快速诊断试验。大多数为抗原检测(大多数依据EIA或免疫色谱法原理设计)可在30min内获得结果,而且操作简便,不需专业人员,可在床旁进行,但成本昂贵。其敏感性(中位数70%~75%)低于直接IF、病毒分离和RT-PCR。特异性高(中位数90%~95%),因而假阴性是最需关注的问题。因此,此方法只能作为辅助检测,不能作为确诊或排除的依据。目前不作为常规方法使用。

(2)病毒核酸检测
    ①检测方法:RT-PCR不仅具有很高敏感性,而且可用于区分亚型。根据已知甲型流感病毒亚型H和N序列设计引物,特异性放大某一种亚型RNA。DNA产物还可通过分子基因技术进一步进行系统发生分析,如需要了解基因突变情况可对DNA产物进行序列分析。RT-PCR需要费时的电泳步骤,但最近发展的实时技术使RT-PCR可在2h完成。

②临床意义及评估:分子生物学检测在技术上要求较高,一般认为同一患者采取不同部位标本(例如呼吸道及粪便)、同一患者不同时间的两份标本或同一份标本在两个不同实验室检测(最好其中之一为参考实验室)。检测结果一致,报告临床结果才更为可靠。阳性结果可认为有确诊价值。
    标本中RNA降解可降低RT-PCR敏感性,因此采集标本后应尽快送检。RT-PCR只能在有专业设备和专业人员的实验室进行,但检测速度快,可同时检测大量标本。如果分离毒株在引物和(或)探针结合位点突变,则会出现假阴性。因此,分子生物学和传统方法结合可弥补两者缺点。

(3)病毒分离及鉴定
    ①检测方法:病毒培养作为一项敏感检测技术,不仅可用于病毒鉴定,还可进一步用于抗原和基因特性、药物敏感性试验和疫苗制备。病毒分离可以使用多种材料,MDCK细胞是流感病毒培养的最佳选择。为了避免病毒失活,需要将标本快速送至实验室。
    致细胞病变效应是非特异性的,流感病毒的确认试验可细胞培养12~24h后进行IF利用甲/H亚型特异性单克隆抗体,血凝素(haemagglutination,HA)试验和细胞培养上清液血凝素抑制(haemagglutination inhibition,HI)试验或RT-PCR进行抗原分析确认流感病毒亚型。血凝素试验滴度终点为引起完全凝集的最高病毒稀释度。HAI终点是完全抑制凝集时抗血清最终稀释度,滴度以最终稀释度倒数表示。血清可出现非特异性凝集,导致假阴性。某些分离株对血清中非特异性抑制物高度敏感,导致假阳性。
    现今仅在特殊情况下使用实验动物或鸡胚,常规流感诊断已不再使用这种方法。参考实验室可利用鸡胚培养产生高病毒载量,用于流行病学监测。培养的敏感性大都依赖于实验室,传统的培养方法费时,需要2~10d。shell vial培养技术可在48~72h犾得结果,但敏感性降低。

②临床意义评估:病毒分离是人流感确诊的金标准。但是病毒分离的实验条件要求较高,加之其有高致病性的危险,对毒株的检测及管理上要严格考虑生物安全措施。流感病毒分离最好在生物安全3级或3级以上的国家指定实验室进行。另外,人临床标本和猪或禽类标本绝不能在同一试验进行检测。

(4)抗体检测
    ①检测方法:指检测血清(或其他体液)中流感病毒特异性抗体,既可检测总抗体,也可检测特异性IgG、IgA或IgM抗体。检测方法包括血凝素试验、HI、补体结合(compliment fixation,CF)和EIA。HI可使用各种红细胞如豚鼠、家禽和人O型红细胞制成0.4%~0.5%红细胞稀释液。血清经预处理除去非特异性血凝素和抑制物。HI和CF耗时费力,很难标准化,但其试剂价廉,可广泛应用。HI比CF敏感,而且对于区分HA亚型更特异。EIA比HI或CF敏感,其中IgG和IgA检测比IgM敏感,但不能显示近期感染。在常规流感监测中,当发现血凝素试验阳性而H1、H3和B型血清皆不抑制标本时,应使用H5试剂盒检测H5亚型特异性抗体。

②临床意义及评估:血清学检查对急性感染诊断价值很小,一般只能在发病2~3周后甚至更长时间才能有抗体阳性结果出现,但可用于近期感染患者诊断,也可用于检测流感疫苗反应。对于未曾患过流感的儿科患者价值更大。疾病急性期(发病后7d内采集)和恢复期(间隔2~3周采集)双份血清标本,后者抗体滴度与前者相比有4倍或以上升高,有助于确诊和回顾性诊断。仅有单次血清结果、从无到有的转变或两次同一水平抗体出现,只能证明感染,不能证明发病过程的存在。
    由于许多病毒性疾病的发病仅出现在免疫应答的同时或之后,此时病毒播散和病毒血症已停止,很难寻找传染源。检测病毒特异性抗体是选择的方法。如果人群中未见某传染源的血清阳性,抗体的定性检测可以证明病毒感染。如果人群中存在某一病毒感染的血清抗体高滴度阳性,连续样本抗体定量检测中,滴度有4倍或以上升高可以证明急性或近期感染,但必须排除主动或被动免疫者。在单个样本中病毒特异性IgM或有时IgA阳性表明存在新的或复发感染。

    【治疗概述】

流感的治疗与预防可依据中华医学会呼吸病学会颁布的《流行性感冒临床诊断和治疗指南(2004年修订稿)》。
    1.流感治疗的基本原则 ①隔离患者,流行期间对公共场所加强通风和空气消毒。②及早应用抗流感病毒药物治疗。②加强支持治疗和预防并发症:休息、多饮水、注意营养,饮食要易于消化,特别在儿童和老年患者更应重视。密切观察和监测并发症,抗生素仅在明确或有充分证据提示继发细菌感染时应用。④合理应用对症治疗药物:早期应用抗流感病毒药物大多能有效改善症状。病程已晚或无条件应用抗病毒药物时,可对症治疗,应用解热药缓解鼻黏膜充血药物、止咳祛痰药物等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂,因为此类药物与流感的肝脏和神经系统并发症即Reye′s综合征相关,偶可致死。

2.抗病毒化学治疗药物 目前认为,抗流感病毒治疗是控制流感流行的手段之一,而早期诊断对开展有效特异性病原治疗有重要意义。发病48h内应用抗流感病毒药物,可减轻症状、缩短病程和阻断传播。现有两类抗流感病毒药物:即离子通道M2阻滞药和神经氨酸酶抑制药。前者包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine);后者包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。
    离子通道M2阻滞药只对甲型流感病毒有效,治疗中至少有30%患者可分离到耐药变异株。2006年1月美国CDC最新数据显示流感病毒M2蛋白26、27、30、31或34位氨基酸单个点突变导致M2阻滞药耐药。在分离到的120株甲型流感病毒(H3N2)分离株中,91%(109/120)M2蛋白31位氨基酸发生改变导致MZ阻滞药耐药。
    神经氨酸酶抑制药对甲、乙型流感病毒均有很好作用,耐药发生率低。据报道,接受神经氨酸酶抑制药治疗后,最早4%~8%儿童和<1%成人发生耐药。全球近3年由1.9%提高到12.3%,美国由2004年1.9%提高到14.5%。后来,在接受奥司他韦治疗的人甲型流感(H1N1)儿童中,16%可检出这种由N单氨基酸替换(His274Tyr)所致对奥司他韦的高水平耐药变异株。

    【预防】

抗病毒治疗和疫苗是控制流感病毒感染的最重要的两种措施,可降低高危人群的发病率和死亡率。流感的控制关键是预防。对高危人群进行流感疫苗接种是控制流感的最有效的预防措施。高危人群包括:①年龄>65岁;②医疗卫生机构的工作人员;③有慢性肺或心血管疾病成人和>6个月儿童(包括哮喘);④因慢性代谢性疾病(包括糖尿病)、肾功能障碍、血红蛋白病、免疫功能抑制(药物和HIV)而需要来年继续治疗者;⑤患有任何累及呼吸功能或呼吸道分泌物处理疾病(认知障碍、脊髓损伤、发作异常或其他神经肌肉异常);⑥接受长期阿司匹林治疗,流感感染后有发生Reye综合征危险的儿童和成人(6个月~18岁);⑦流感季节准备妊娠妇女;⑧儿童(6~23个月)。
    在流感流行高峰前1~2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。推荐接种时间为9~11月份。各省可根据当地流行的高峰季节及对疫情监测结果的分析预测,确定并及时公布当地的最佳接种时间。流感疫苗的预防接种应严格按照《疫苗流通和预防接种管理条例》的有关规定和要求管理。
    目前在我国使用的流感疫苗有3种:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。每种疫苗均含有2株甲型流感病毒(H1N1和H3N2亚型株)和l株乙型流感病毒株3种抗原组分。人群接种后能产生免疫力,但对新的变异病毒株无保护作用。为此,需要不断更新流感疫苗。据报道,健康成人(<65岁)和大多数儿童功效达到80%~100%,但慢性肾功能衰竭、骨髓移植、癌症和HIV感染患者功效明显降低。健康成人、老年人(>65岁)有效性仅有30%~40%。然而,连续每年接种流感疫苗老年人和单次接种疫苗相比,有效性为20%~80%。 疫苗接种反应:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗的成分都没有感染性,不会引起流感,但是接种疫苗后有可能发生与疫苗接种无关的偶合性呼吸道疾病。5%疫苗会出现注射部位短暂的轻微疼痛、红肿的局部反应和头痛、低热、不适等全身反应,其中全病毒灭活疫苗局部反应更常见。一般只需对症处理,不会影响疫苗效果。对鸡蛋蛋白高度过敏者可发生急性超敏反应,但非常罕见,已由1993—1994年的0.17/10万下降到0.04/10万。
    接种流感疫苗禁忌证包括:对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者;急性发热性疾病患者(轻微上呼吸道感染和过敏性鼻炎不包括在内);怀孕3个月以内的孕妇;吉兰-巴雷综合征患者;慢性病发作期;严重过敏体质者;12岁以下儿童不能使用全病毒灭活疫苗;医生认为不适合接种的人员。


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