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    急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征

    【概述】

一、概述
    急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是以低氧血症为特征的急性起病的呼吸衰竭,急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是其病情进展的结果。两者共同的病理基础是各种原因引起的肺泡毛细血管损伤,肺泡膜通透性增加,肺泡表面活性物质破坏,透明膜形成和肺泡萎陷,造成肺顺应性降低、通气/血流比值失调和肺内分流增加的病理生理改变,产生以进行性低氧血症和呼吸窘迫为特征的临床表现。
    ALI和ARDS的原因复杂多样,其中感染是导致ARDS的最常见原因。有报道,ARDS患者中,约40%与感染(infection)或全身性感染(sepsis)有关,30%与胃内容物误吸继发感染有关,也有部分与肠道屏障功能障碍导致的肠源性感染有关。另外,多发性创伤和手术也是导致ARDS的另一主要原因,5%~8%并发ARDS。
    1967年Ashbaugh首先描述并提出ARDS。4年以后,“成人呼吸窘迫综合征”被正式推广采用。根据病因和病理特点不同,ARDS还被称为休克肺、灌注肺、湿肺、白肺、成人肺透明膜病变等。1992年欧美危重病及呼吸疾病专家召开ARDS联席会议,以统一概念和认识,提出了ARDS的现代概念和诊断标准。①急性而非成人:ARDS并非仅发生于成人,儿童亦可发生。成人并不能代表ARDS的特征,急性却能反映ARDS起病的过程。因此,ARDS中的“A”由成人(adult)改为急性(acute),称为急性呼吸窘迫综合征。②ALI与ARDS是连续的病理生理过程:ALI是感染、创伤后出现的以肺部炎症和通透性增加为主要表现的临床综合征,强调包括从轻到重的较宽广的连续病理生理过程,ARDS是其最严重的极端阶段。这一认识反映了当前ARDS概念的转变和认识的深化,对早期认识和处理ARDS显然是有益的。③ARDS是多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的肺部表现:ARDS是感染、创伤等诱导的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)在肺部的表现,是SIRS导致的MODS的一个组成部分,可以肺损伤为主要表现,也可继发于其他器官功能损伤而表现为MODS。④推荐的诊断标准包括:急性发病;X线胸片表现为双肺弥漫性渗出性改变;氧合指数(oxygenation index,OI,即PaO2/FiO2)<300mmHg;肺动脉嵌顿压(PAWP)≤18mmHg,或无左心房高压的证据。达上述标准为ALI,而PaO2/FiO2<200mmHg为ARDS。
    与1967最初提出ARDS相比,目前ARDS的病死率没有显著变化,在30%~70%。影响ARDS预后的因素主要包括年龄、病变的严重程度、病因以及是否发展为MODS。其中,感染导致的ARDS病死率高于其他原因引起的ARDS。研究表明,发病早期低氧血症的程度与预后无相关性;而发病后24~72h OI的变化趋势可反映患者预后;另外,肺损伤评分(LIS)(表5-3-1)也有助于判断预后。有研究显示,LIS>3.5患者生存率为18%,2.5<LIS<3.5生存率为30%,1.1<LIS<2.4生存率为59%,LIS<1.1生存率可达66%。


二、病因
    ALI和ARDS的原因复杂多样,其中感染是导致ARDS的最常见原因。根据肺损伤的机制,可将ARDS病因分为直接性和间接性损伤。
    直接性损伤包括:①误吸,吸入胃内容物、毒气、烟雾、溺水、氧中毒等。②弥漫性肺部感染,细菌、病毒、真菌感染等。 ③肺钝挫伤。④肺手术,肺移植后、肺部分切除术后。⑤肺栓塞,脂肪栓塞、羊水栓塞、血栓栓塞等。⑥放射性肺损伤。
    间接性损伤包括:①休克,低血容量性、感染性、心源性、过敏性休克。②严重的非胸部创伤,头部伤、骨折、烧伤等。③急诊复苏导致高灌注状态。④代谢紊乱,急性重症胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等。⑤血液学紊乱,弥散性血管内凝血(DIC)、体外循环、血液透析、大量输血。⑥药物,海洛因、美散痛、噻嗪类、水杨酸盐类、巴比妥类催眠剂等。⑦神经源性因素,脑干或下丘脑损伤、颅内压升高等。⑧妇产科疾病,妊娠高血压综合征、子宫瘤、死胎。

三、发病机制
    尽管ARDS病因各异,但发病机制基本相似,均不依赖于特定病因。共同的基础是各种原因引起的肺泡毛细血管膜急性损伤。对各种原因导致ARDS的大量实验研究表明,感染、创伤等引发的SIRS是ARDS的根本原因。其中炎症细胞如多形核白细胞(PMN)的聚集和活化、花生四烯酸(AA)代谢产物以及其他炎症介质为促进SIRS和ARDS发生发展的主要因素,彼此之间错综存在,互为影响。
    (一)炎症细胞的聚集和活化
    1.多形核白细胞 PMN介导的肺损伤在ARDS发生发展中起极为重要的作用。研究显示,ARDS早期,支气管肺泡灌洗液(BALF)中PMN数量增加,PMN蛋白酶浓度升高,两者与ALI的严重程度和患者的预后直接相关。由全身性感染导致ARDS而死亡的患者BALF中,PMN及其蛋白酶浓度持续升高。
    正常情况下,PMN在肺内仅占1.6%。PMN包括中性粒细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞,其中中性粒细胞所占比例最高,对ARDS的发生和发展的作用也最大。机体发生全身性感染后数小时内,肺泡巨噬细胞产生白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF-α),同时上调肺毛细血管内皮细胞和中性粒细胞表面黏附分子的表达,均促进PMN在肺内积聚和活化,通过释放蛋白酶、氧自由基(OR)、AA代谢产物等损伤肺泡毛细血管膜。另外,PMN还可通过释放上述炎症介质激活补体、凝血和纤溶系统,诱发其他炎症介质的释放,产生瀑布级联反应,形成恶性循环,进一步促进和加重肺损伤。在 ARDS发生和发展的过程中,PMN发挥着中心作用。
    2.巨噬细胞 为多功能细胞,主要来自骨髓内多核细胞,在机体的防御中起重要作用。根据所在部位不同,巨噬细胞分为不同亚型,包括肺泡巨噬细胞、肺间质和肺血管内巨噬细胞、胸膜巨噬细胞、血管巨噬细胞和支气管巨噬细胞等。肺泡巨噬细胞主要分布在肺泡膜表面的一层衬液中,是体内惟一能与空气接触的细胞群,组成肺组织的第一道防线。受到毒素等的刺激后产生炎症介质,如TNF-α、IL-1等细胞因子和白三烯(LT)等,有助于杀灭病原菌;同时在肺泡局部释放大量OR、蛋白溶解酶,强烈趋化PMN在肺内聚集,进一步促进炎症介质大量释放,导致肺泡毛细血管损伤。肺间质巨噬细胞与间质内其他细胞及细胞外基质密切接触,具有较强的调节功能,形成肺组织防御的第二道防线。该细胞产生和释放炎症介质的能力明显低于肺泡巨噬细胞,但有较强的分泌IL-1和IL-6的功能。肺血管内巨噬细胞受到毒素等的刺激后,也可产生OR、溶酶体酶、前列腺素和LT等炎症介质,参与ALI的发病。
    3.淋巴细胞 耗竭绵羊的T淋巴细胞可缓解内毒素诱导的肺动脉高压,提示T淋巴细胞可能释放血栓素(TXA2),参与ARDS的发生。
    4.上皮细胞和内皮细胞 有害气体吸入后,首先损伤肺泡上皮细胞。而创伤或感染等产生的有害物质首先损伤肺毛细血管内皮细胞,释放OR,并表达黏附分子。黏附分子诱导粒细胞和巨噬细胞黏附于血管内皮,损伤内皮细胞。研究表明,肺毛细血管内皮细胞损伤2h后可出现肺间质水肿,严重肺损伤12~24h后可出现肺泡水肿。

(二)炎症介质合成与释放
    1.花生四烯酸代谢产物 AA存在于所有的细胞膜磷脂中,经磷脂酶(PLA2)催化后通过两个途径代谢产生氧化产物。经脂氧酶催化,最终转化为LTA4、LTB4、LTC4和LTD4等物质。LTB4具有强大的化学激动和驱动作用,PMN的趋化活性几乎全部来源于LTB4。LTC4和LTD4具有支气管平滑肌和毛细血管收缩作用,增加血管渗透性。另外经环氧合酶途径代谢为前列腺素(PGF)、PGE2、PGD2、TXA2和前列环素(PGI2)。TXA2显著降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度,导致血管的强烈收缩和血小板聚集。PGI2主要来自血管内皮细胞,可刺激腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP浓度升高,因此具有对抗TXA2的作用。
    全身性感染、休克、DIC等导致TXA2与PGI2的产生和释放失调,是引起肺损伤的重要因素。ARDS动物的血浆和肺淋巴液中TXA2浓度明显升高,布洛芬、吲哚美辛等环氧化酶抑制剂能部分缓解ARDS。ARDS患者及动物血浆中LT亦明显升高。AA代谢产物是导致ARDS的重要介质。
    2.氧自由基 OR是诱导ARDS的重要介质。PMN、肺泡巨噬细胞等被激活后,细胞膜上还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性增强,引起呼吸暴发,释放大量OR。OR包括超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH)、单线态氧(1O2)和过氧化氢(H2O2)。OR对机体损伤广泛,损伤机制主要包括:①脂过氧化:主要作用于生物膜磷脂的多不饱和脂肪酸,形成脂过氧化物,产生大量丙二醛及新生OR。该反应一旦开始,则反复发生。细胞膜上的多不饱和脂肪酸的损失及丙二醛的作用可使细胞膜严重损伤,导致细胞功能改变。细胞线粒体膜受损伤后,失去正常氧化磷酸化过程,导致三羧酸循环障碍和细胞呼吸功能异常。溶酶体膜损伤导致溶酶体酶释放和细胞自溶。核膜的破坏可造成DNA等物质损伤。②蛋白质的氧化、肽链断裂与交联:OR可氧化α1抗胰蛋白酶(α1-AT)等含疏基的氨基酸,使该类酶和蛋白质失活。③OR可导致DNA分子的断裂,从而影响细胞代谢的各个方面。④与血浆成分反应生成大量趋化物质,诱导粒细胞在肺内聚集,使炎症性损伤扩大。
    3.蛋白溶解酶 蛋白溶解酶存在于白细胞的颗粒中,白细胞、巨噬细胞等炎症细胞激活时可释放大量蛋白溶解酶,直接参与ARDS的发生发展。主要包括中性粒细胞弹性蛋白酶、胶原酶和组织蛋白酶等,其中中性粒细胞弹性蛋白酶具有特异性水解弹性蛋白的作用,破坏力最强。弹性蛋白是构成气血屏障细胞外基质的主要成分,被分解后上皮细胞之间的紧密连接破坏,大量蛋白和活性物质渗透至肺间质。中性粒细胞弹性蛋白酶还分解胶原蛋白和纤维连接蛋白等结构蛋白;降解血浆蛋白;激活补体;诱导细胞因子表达,分解表面活性蛋白,降低表面活性物质的作用。可见中性粒细胞弹性蛋白酶的多重效应构成一个级联网络而形成恶性循环。正常肺组织有α1-AT等抑制物对抗中性粒细胞弹性蛋白酶的破坏作用。但随着病情的发展,机体α1-AT保护性作用受到破坏,导致ALI。

4.补体及凝血和纤溶系统 补体激活参与ARDS发生。ARDS发病早期,首先补体系统被激活,血浆补体水平下降,而降解产物C3a和C5a浓度明显升高,导致毛细血管通透性增加。全身性感染导致的细菌毒素或细胞损伤等可直接激活凝血因Ⅻ,引起凝血系统的内源性激活,导致高凝倾向和微血栓形成,是导致ARDS的重要原因;Ⅻa可使激肽释放酶原转化为激肽释放酶,引起缓激肽的大量释放,诱导肺毛细血管扩张和通透性增高,导致肺损伤。
    5.血小板活化因子 血小板活化因子(PAF)主要来自血小板、白细胞和血管内皮细胞。血小板受到血液循环中的致病因子或肺组织炎症的刺激,在肺内滞留、聚集,并释放TXA2、LTC4、LTD4和PAF等介质。PAF引起肺-毛细血管膜渗透性增加的机制为:①PAF是很强的趋化因子,可促使PMN在肺内聚集,释放炎症介质。②PAF作用于肺毛细血管内皮细胞膜受体,通过第二信使磷酸肌醇的介导,使内皮细胞中Ca2+浓度升高,使微丝中的肌动蛋白等收缩成分收缩,内皮细胞连接部位出现裂隙,通透性增加。
    6.肿瘤坏死因子 TNF(是肺损伤的启动因子之一。主要由单核巨噬细胞产生。TNF-α可使PMN在肺内聚集、黏附、损伤肺毛细血管内皮细胞膜,并激活PMN释放多种炎症介质;刺激肺毛细血管内皮细胞合成前凝血质和纤溶酶原抑制物;刺激血小板产生PAF;导致凝血-纤溶平衡失调,促使微血栓形成。TNF-α还能抑制肺毛细血管内皮细胞膜增生,增加血管的渗透性。
    7.白细胞介素 与ARDS关系密切的IL包括IL-1、IL-8等。IL-1主要由单核巨噬细胞产生。是急性相反应的主要调节物质,亦为免疫反应的始动因子,具有组织因子样促凝血作用。IL-1与IL-2和干扰素γ同时存在时可显著增强PMN的趋化性。IL-1还诱导单核巨噬细胞产生IL-6、IL-8、PGE2等。IL-8是PMN的激活和趋化因子,IL-8不能被血清灭活,在病灶内积蓄,导致持续炎症反应效应。

(三)肺泡表面活性物质破坏
    肺泡表面活性物质的异常是ARDS不断发展的主要因素之一。肺泡表面活性物质由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成,为脂质与蛋白质复合物,其作用包括:降低肺泡气液界面的表面张力,防止肺泡萎陷;保持适当的肺顺应性;防止肺微血管内液体渗入肺泡间质和肺泡,减少肺水肿的发生。全身性感染、创伤等导致Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤,肺泡表面活性物质合成减少;炎症细胞和介质使肺泡表面活性物质消耗过多、活性降低、灭活增快。肺泡表面活性物质的缺乏和功能异常,导致大量肺泡萎陷,使血浆易于渗入肺间质与肺泡,出现肺泡水肿和透明膜形成。
    (四)神经因素
    全身性感染、休克和颅脑外伤等均通过兴奋交感神经而收缩肺静脉,导致肺毛细血管充血、静水压力升高和通透性增加,引发ALI。动物实验显示,使用α-肾上腺能阻断药,可防止颅脑外伤导致的肺水肿,提示交感神经兴奋在ARDS发病机制中的作用。颅内压增高常伴随周围性高血压,使肺组织血容量骤增,也是诱发ALI的原因。

(五)肝脏和肠道等器官在ALI发生中的作用
    1.肝功能 正常人大约90%的功能性单核巨噬细胞存在于肝脏,主要为Kupffer细胞,能够清除循环中的毒素和细菌。肝脏功能损害可能加重ARDS,主要机制如下:①肝功能不全时,毒素和细菌可越过肝脏进入体循环,诱导或加重肺损伤。②肝脏Kupffer细胞受内毒素刺激时,释放大量TNF-α、IL-1等炎症介质,进入血液循环损伤肺等器官。③Kupffer细胞具有清除循环中的毒性介质的功能,肝功能不全时炎症介质作用时间会延长,可能使ARDS恶化。④肝脏是纤维连接蛋白的主要来源,肝功能损害时,纤维连接蛋白释放减少,将导致肺毛细血管通透性增高。α1-AT主要也来源于肝脏,对灭活蛋白酶具有重要作用。
    2.肠道功能 胃肠黏膜的完整性是机体免受细菌和毒素侵袭的天然免疫屏障。胃肠黏膜对缺血缺氧以及再灌注损伤的反应非常敏感,全身性感染、创伤、休克等均可导致胃肠黏膜缺血缺氧性损伤,造成肠道黏膜对毒素和细菌的通透性增高,毒素和细菌易位入血,诱导或加重肺损伤。
    (六)炎症反应在ARDS发病机制中的地位
    目前认为,ARDS是感染、创伤等导致机体炎症反应失控的结果。外源性损伤或毒素对炎症细胞的激活是ARDS的启动因素,炎症细胞在内皮细胞表面黏附及诱导内皮细胞损伤是导致ARDS的根本原因。代偿性抗炎症反应综合征(CARS)和SIRS作为炎症反应对立统一的两个方面,一旦失衡将导致内环境失衡,引起ARDS等器官功能损害。
    感染、创伤导致ARDS等器官功能损害的发展过程表现为两种极端,一种是大量炎症介质释放入血液循环,刺激炎症介质瀑布样释放,而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用,结果导致SIRS。另一种极端是内源性抗炎介质释放过多,结果导致CARS。SIRS(CARS)失衡的后果是炎症反应扩散和失控,使其由保护性作用转变为自身破坏性作用,不但损伤局部组织细胞,同时打击其他器官,导致ARDS等器官功能损害。就其本质而言,ARDS是机体炎症反应失控的结果,也就是说是SIRS(CARS)失衡的严重后果。
    总之,全身性感染、创伤、误吸等直接和间接损伤肺的因素均可导致ARDS。但ARDS并不是细菌、毒素等直接损害的结果,而是机体炎症反应失控导致的自身破坏性反应的结果。ARDS实际上是SIRS和MODS在器官水平的表现。

四、病理学改变
    各种原因所致ARDS的病理改变基本相同,经过渗出期、增生期和纤维化期3个阶段,各阶段相互关联且部分重叠(图5-3-1)。
    (一)病理分期
    1.渗出期(early exudative phase) 发病后24~96h,主要特点是毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡上皮细胞受损。毛细血管内皮细胞肿胀,细胞间隙增宽,胞饮速度增加,基底膜裂解,导致血管内液体漏出,形成肺水肿。由于同时存在修复功能,与肺水肿的程度相比,毛细血管内皮细胞的损伤程度较轻。肺间质顺应性较好,可容纳较多水肿液,只有当血管外肺水超过肺血管容量的20%时,才出现肺泡水肿。Ⅰ型肺泡上皮细胞变性肿胀,空泡化,脱离基底膜。Ⅱ型上皮细胞空泡化,板层小体减少或消失。上皮细胞破坏明显处有透明膜形成和肺不张,呼吸性细支气管和肺泡管处尤为明显。肺血管内有中性粒细胞扣留和微血栓形成,有时可见脂肪栓子,肺间质内中性粒细胞浸润。电镜下可见肺泡表面活性物质层出现断裂、聚集或脱落到肺泡腔,腔内充满富含蛋白质的水肿液,同时可见灶性或大片性肺泡萎陷不张。
    2.增生期(proliferative phase) 发病后3~7d,显著增生出现于发病后2~3周。主要表现为Ⅱ型肺泡上皮细胞大量增生,覆盖脱落的基底膜,肺水肿减轻,肺泡膜因Ⅱ型上皮细胞增生、间质PMN和成纤维母细胞浸润而增厚,毛细血管数目减少。肺泡囊和肺泡管可见纤维化,肌性小动脉内出现纤维细胞性内膜增生,导致管腔狭窄。
    3.纤维化期(fibrotic phase) 肺组织纤维增生出现于发病后36h,7~10d后增生显著,若病变迁延不愈超过3~4周,肺泡间隔内纤维组织增生致肺泡隔增厚,Ⅲ型弹性纤维被Ⅰ型僵硬的胶原纤维替代。有研究显示,死亡的ARDS患者其肺内该胶原纤维的含量增加至正常的2~3倍。电镜下显示肺组织纤维化的程度与患者病死率呈正相关。另外可见透明膜弥漫分布于全肺,此后透明膜中纤维母细胞浸润,逐渐转化为纤维组织,导致弥漫性不规则性纤维化。肺血管床发生广泛管壁增厚,动脉变性扭曲,肺毛细血管扩张。肺容积明显缩小。肺泡管的纤维化是晚期ARDS患者的典型病理变化。进入纤维化期后,ARDS患者有15%~40%死于难以纠正的呼吸衰竭。


(二)病理学特征
    1.病变部位的不均一性 ARDS病变可分布于下肺,也可能分布于上肺,呈现不均一分布的特征。另外病变分布有一定的重力依赖性,即下肺区和背侧肺区病变较重,而上肺区和前侧肺区病变轻微,中间部分介于两者之间。
    2.病理过程的不均一性 不同病变部位可能处于不同的病理阶段,即使同一病变部位的不同部分,可能也处于不同的病理阶段。
    3.病因相关的病理改变多样性 不同病因引起的ARDS,肺的病理形态变化有一定差异。全身性感染和急性胰腺炎所致的ARDS,肺内中性粒细胞浸润十分明显。创伤后ARDS患者肺血管内常有纤维蛋白和血小板微血栓形成,而脂肪栓塞综合征则往往造成严重的肺小血管炎症改变。

五、病理生理改变
    (一)肺容积减少
    ARDS患者早期就有肺容积减少,表现为肺总量、肺活量、潮气容积和功能残气量(FRC)明显低于正常,其中以FRC减少最为明显。严重ARDS患者实际参与通气的肺泡可能仅占正常肺泡的1/3。因此,ARDS的肺是小肺(small lung)或婴儿肺(baby lung)。
    (二)肺顺应性降低
    肺顺应性降低是ARDS的特征之一。主要与肺泡表面活性物质减少引起的表面张力增高和肺不张、肺水肿导致的肺容积减少有关。表现为肺泡压力-容积(P-V)曲线与正常肺组织相比有显著不同,需要较高气道压力,才能达到所需的潮气容积。
    以FRC为基点,肺泡压力变化为横坐标,肺容量变化为纵坐标绘制的关系曲线为肺顺应性曲线(肺P-V曲线)。正常肺P-V曲线呈反抛物线型,分为两段一点,即陡直段和高位平坦段,两段交点为高位拐点(upper inflection point,UIP)。曲线陡直段的压力和容量的变化呈线性关系,较小的压力变化即能引起较大的潮气容积变化,提示肺顺应性好;而在高位平坦段,较小的容量变化即可导致压力的显著升高,提示肺顺应性减低,发生肺损伤的机会增加。正常情况下,UIP为肺容量占肺总量85%~90%和跨肺压达35~50cmH2O的位置。
    ARDS患者由于肺泡大量萎陷,肺顺应性降低,故肺P-V曲线呈现“S”形改变(图5-3-2),起始段平坦,出现低位拐点(lower inflection point,LIP),同时FRC和肺总量下降,导致中间陡直段的容积显著减少。低位平坦段显示随着肺泡内压增加,肺泡扩张较少,提示肺顺应性低;随着肺泡内压的进一步升高,萎陷肺泡大量开放,肺容积明显增加,肺P-V曲线出现LIP,代表大量肺泡在非常窄的压力范围内开放;随着肺泡内压的进一步增加,正常肺组织和开放的萎陷肺组织的容积增加,出现陡直段;同正常肺组织相似,肺容积扩张到一定程度,曲线也会出现UIP和高位平坦段,提示肺泡过度膨胀,肺顺应性降低。
    在ARDS的纤维化期,肺组织广泛纤维化使肺顺应性进一步降低。
    (三)通气/血流比值失调
    1.通气/血流比值降低及真性分流 间质肺水肿压迫小气道、小气道痉挛收缩和表面活性物质减少均可导致肺泡部分萎陷,使相应肺单位通气不足,从而使通气/血流比值降低,产生生理学分流。广泛肺泡不张和肺泡水肿引起局部肺单位只有血流而无通气,即真性分流或解剖样分流。ARDS早期肺内分流率(Qs/Qt)可达10%~20%,后期高达30%以上。
    2.通气/血流比值升高 肺微血管痉挛或狭窄、广泛肺栓塞和血栓形成使部分肺单位周围的毛细血管血流量明显减少或中断,导致死腔样通气。ARDS后期死腔率可高达60%。通气/血流比值失调主要导致低氧血症,ARDS早期,由于低氧血症致肺泡通气量增加,且二氧化碳(CO2)弥散能力为氧气(O2)的20倍,故二氧化碳排出增加,引起低碳酸血症;但到ARDS后期,随着肺组织纤维化,毛细血管闭塞,通气/血流比值升高的气体交换单位数量增加,通气/血流比值降低的单位数量减少,死腔通气增加,有效肺泡通气量减少,导致二氧化碳排出障碍,PaCO2升高,出现高碳酸血症。
    (四)肺循环改变
    1.肺毛细血管通透性明显增加 ARDS患者肺循环的主要改变是肺毛细血管通透性明显增加。通透性增高性肺水肿是ARDS病理生理改变的基础。
    2.肺动脉高压 肺动脉高压伴PAWP正常是ARDS肺循环的另一个特点。早期ARDS时,肺动脉高压是可逆的,与低氧血症和缩血管介质(TXA2、TNF(等)引起肺动脉痉挛以及一氧化氮生成减少有关。ARDS后期的肺动脉高压为不可逆的,除上述原因外,主要与肺小动脉平滑肌增生和非肌性动脉演变为肌性动脉等结构性改变有关。值得注意的是,尽管肺动脉压力明显增高,但PAWP一般为正常,这是与心源性肺水肿的重要区别。

六、临床表现
    (一)症状和体征
    1.症状 呼吸频数、呼吸窘迫、口唇及指端发绀是ARDS的主要临床表现之一。其特点是起病急,呼吸频数、呼吸困难和发绀进行性加重。通常在ARDS起病后1~2d内,发生呼吸频数,呼吸频率大于20次/分,并逐渐进行性加快,可达30~50次/分。随着呼吸频率增快,呼吸困难也逐渐明显,危重者呼吸频率可达60次/分以上,呈现呼吸窘迫症状。随着呼吸频数和呼吸困难的发展,缺氧症状也愈益明显,患者表现烦躁不安、心率增速、唇及指甲发绀。缺氧症状以鼻导管或面罩吸氧的常规氧疗方法无法缓解。此外,在疾病后期,多伴有肺部感染,表现为发热、畏寒、咳嗽和咳痰等症状。
    2.体征 疾病初期除呼吸频数外,可无明显的呼吸系统体征,随着病情进展,出现唇及指甲发绀,吸气时锁骨上窝及胸骨上窝下陷,有的患者两肺听诊可闻及干湿性啰音,后期可出现肺实变体征,如呼吸音减低或湿啰音等。
    (二)典型的ARDS临床分期
    按Moore标准可分为4期。
    1.第一期(急性损伤期) 损伤后数小时,原发病为主要临床表现。呼吸频率开始增快,导致过度通气,无典型的呼吸窘迫。可不出现ARDS症状,血气分析示低碳酸血症,PaO2尚属正常或正常低值。X线胸片无阳性发现。
    2.第二期(相对稳定期) 多在原发病发生6~48h后,表现为呼吸增快、浅速,逐渐出现呼吸困难,肺部听诊可闻及湿啰音或少量干啰音。血气分析示低碳酸血症,PaO2下降,肺内分流增加。X线胸片显示细网状浸润阴影,反映肺血管周围液体积聚增多,肺间质液体含量增加。
    3.第三期(急性呼吸衰竭期) 此期病情发展迅速,出现发绀,并进行性加重。呼吸困难加剧,表现为呼吸窘迫。肺部听诊湿啰音增多,心率增快。PaO2进一步下降,常规氧疗难以纠正。X线胸片因间质与肺泡水肿而出现典型的、弥漫性雾状浸润阴影。
    4.第四期(终末期) 呼吸窘迫和发绀持续加重,患者严重缺氧,出现神经精神症状如嗜睡、谵妄、昏迷等。血气分析示严重低氧血症、高碳酸血症,常有混合性酸碱失衡,最终导致心力衰竭或休克。X线胸片显示融合成大片状阴影,呈“白肺”(磨玻璃状)。
    不同原因引起的ARDS,其临床表现可能会有所差别。通常内科系统疾病引起的ARDS起病较缓慢,临床分期不如创伤等原因引起的ARDS临床分期那样明确。但总的来说,ARDS的病程往往呈急性过程。但也有一部分病例,病程较长。


(三)辅助检查
    1.X线胸片 早期胸片常为阴性,进而出现肺纹理增加和斑片状阴影,后期为大片实变阴影,并可见支气管充气征(图5-3-3)。ARDS的X线改变常较临床症状延迟4~24h,而且受治疗干预的影响很大。为纠正休克而大量液体复苏时,常使肺水肿加重,X线胸片上斑片状阴影增加,而加强利尿使肺水肿减轻,阴影减少;机械通气,特别是呼气末正压(PEEP)和其他提高平均气道压力的手段,也增加肺充气程度,使胸片上阴影减少,但气体交换异常并不一定能缓解。
    2.CT 与正位胸片相比,CT能更准确地反映病变肺区域的大小。通过病变范围可较准确地判定气体交换和肺顺应性病变的程度。另外,CT可发现气压伤及小灶性的肺部感染(图5-3-4)。
    3.肺气体交换监测 监测肺气体交换对ARDS的诊断和治疗具有重要价值。动脉血气分析是评价肺气体交换的主要临床手段。ARDS早期至急性呼吸衰竭期,常表现为呼吸性碱中毒和不同程度的低氧血症,肺泡动脉氧分压差[(A-a)DO2]升高,高于35~45mmHg。由于肺内分流增加(>10%),通过常规氧疗,低氧血症往往难以纠正。对于肺损伤恶化、低氧血症进行性加重而实施机械通气的患者,PaO2/FiO2进行性下降,可反映ARDS低氧血症程度,与ARDS患者的预后直接相关,该指标也常常用于肺损伤的评价系统。另外,除表现为低氧血症外,ARDS患者的换气功能障碍还表现为死腔通气增加,在ARDS后期往往表现为PaCO2升高。
    4.肺力学监测 肺力学监测是反映肺机械特征改变的重要手段,可通过床边呼吸功能监测仪监测。主要改变包括顺应性降低和气道阻力增加。
    5.肺功能检测 肺容量和肺活量、FRC和残气容积均减少;呼吸死腔增加,死腔量/潮气量>0.5;肺动-静脉分流量增加。
    6.血流动力学监测 血流动力学监测对ARDS的诊断和治疗具有重要意义。ARDS的血流动力学常表现为PAWP正常或降低。监测PAWP,有助于与心源性肺水肿的鉴别;同时,可直接指导ARDS的液体治疗,避免输液过多或容量不足。
    7.支气管肺泡灌洗液 支气管肺泡灌洗及保护性支气管刷片是诊断肺部感染及细菌学调查的重要手段,ARDS患者BALF的检查常可发现中性粒细胞明显增高(非特异性改变),可高达80%(正常小于5%)。BALF中发现大量嗜酸粒细胞,对诊断和治疗有指导价值。
    8.肺泡毛细血管屏障功能和血管外肺水 肺泡毛细血管屏障功能受损是ARDS的重要特征。测定屏障受损情况,对评价肺损伤程度具有重要意义。测定BALF中蛋白浓度或BALF蛋白浓度与血浆蛋白浓度的比值,可反映从肺泡毛细血管中漏入肺泡的蛋白量,是评价肺泡毛细血管屏障损伤的常用方法。BALF中蛋白浓度与血浆蛋白浓度之比>0.7,应考虑ARDS,而心源性肺水肿时的比值<0.5。血管外肺水增加也是肺泡毛细血管屏障受损的表现。肺血管外含水量测定可用来判断肺水肿的程度、转归和疗效,目前用热燃料双示踪剂稀释法测定。正常人血管外肺水含量不超过500ml,ARDS患者的血管外肺水可增加到3 000~4 000ml。



七、诊断与鉴别诊断
    (一)诊断
    1.诊断依据 具有全身性感染、休克、重症肺部感染、大量输血、急性胰腺炎等引起ARDS的原发病;疾病过程中出现呼吸频数、呼吸窘迫、低氧血症和发绀,常规氧疗难以纠正缺氧;血气分析示肺换气功能进行性下降;X线胸片示肺纹理增多,边缘模糊的斑片状或片状阴影,排除其他肺部疾病和左心功能衰竭。
    2.诊断标准 目前临床上广泛应用的为1992年欧美ARDS联席会议提出的诊断标准(表5-3-2)。ALI需满足:①急性起病;②PaO2/FiO2≤300mmHg(不管PEEP水平);③正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影;④PAWP≤18mmHg,或无左心房压力增高的临床证据。而诊断ARDS除要满足上述ALI的诊断标准外,PaO2/FiO2需≤200 mmHg,反映了肺损伤处于更严重的程度。
    该标准与以往标准有很大区别:①PEEP改善氧合的效应具有时间依赖性,而且其水平的提高与氧合改善并不呈正相关,因此不考虑PEEP水平。②医生的经验及指征掌握等许多因素均影响机械通气应用,可因未及时采用机械通气,而使患者延误诊断,因此,也不把机械通气作为诊断条件。③PAWP≤18mmHg作为诊断条件,有助于排除心源性肺水肿。④与以往常用的PaO2/FiO2≤100~150mmHg相比,≤200mmHg作为诊断条件能使患者更早地得到诊断。Moss等将欧美ARDS标准与Murray的评分标准做比较,结果显示对于具有明确ARDS危险因素的患者来说,特异性分别为96%和94%,敏感性分别为100%和81%,诊断准确率分别为97%和90%,显然前者优于后者。对于无明确ARDS危险因素患者来说,欧美ARDS标准也略优于Murray的评分标准。因此,欧美ARDS诊断标准对临床更有价值,目前已被广泛采用。


(二)鉴别诊断
    ARDS突出的临床征象为肺水肿和呼吸困难。在诊断标准上无特异性,因此需要与其他能够引起与ARDS症状类似的疾病相鉴别。
    1.心源性肺水肿 见于冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病和尿毒症等引起的急性左心功能不全。其主要原因是左心功能衰竭,致肺毛细血管静水压升高,液体从肺毛细血管漏出,致肺水肿和肺弥散功能障碍,水肿液中蛋白浓度不高。而ARDS的肺部改变主要是由于肺泡毛细血管膜损伤,致通透性增高引起的肺间质和肺泡性水肿,水肿液中蛋白浓度增高。根据病史、病理基础和临床表现,结合X线胸片和血气分析等,可进行鉴别诊断(表5-3-3)。
    2.其他非心源性肺水肿 ARDS属于非心源性肺水肿的一种,但其他多种疾病也可导致非心源性非水肿,如肝硬化和肾病综合征等。另外还可见于胸腔抽液、抽气过多、过快,或抽吸负压过大,使胸膜腔负压骤然升高形成的肺复张性肺水肿。其他少见的情况有纵隔肿瘤、肺静脉纤维化等引起的肺静脉受压或闭塞,致肺循环压力升高所致的压力性肺水肿。此类患者的共同特点为有明确的病史,肺水肿的症状、体征及X线征象出现较快,治疗后消失也快。低氧血症一般不重,通过吸氧易于纠正。
    3.急性肺栓塞 各种原因导致的急性肺栓塞,患者突然起病,表现为剧烈胸痛、呼吸急促、呼吸困难、烦躁不安、咯血、发绀和休克等症状。PaO2和PaCO2同时下降,与ARDS颇为相似。但急性肺栓塞多有长期卧床、深静脉血栓形成、手术、肿瘤或羊水栓塞等病史,查体可发现气急、心动过速、肺部湿啰音、胸膜摩擦音或胸腔积液、肺动脉第二音亢进伴分裂、右侧心力衰竭和肢体肿胀、疼痛、皮肤色素沉着等深静脉血栓体征。X线胸片检查有时可见典型的三角形或圆形阴影,还可见肺动脉段突出。典型的心电图可见Ⅰ导联S波加深、Ⅲ导联Q波变深和T波倒置(即SQ T 改变)、肺性P波、电轴右偏、不完全或完全性右束支传导阻滞。D-二聚体(+)。选择性肺动脉造影和胸片结合放射性核素显像可确诊本病。
    4.特发性肺间质纤维化 此病病因不明,临床表现为刺激性干咳、进行性呼吸困难、发绀和持续性低氧血症,逐渐出现呼吸功能衰竭,可与ARDS相混淆。但本病起病隐袭,多属慢性经过,少数呈亚急性;肺部听诊可闻及高调的、爆裂性湿啰音,声音似乎非常表浅,如同在耳边发生一样,具有特征性;血气分析呈Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2降低,PaCO2降低或不变);X线胸片可见网状结节影,有时呈蜂窝样改变;血清免疫学检查示IgG和IgM常有异常;病理上以广泛间质性肺炎和肺间质纤维化为特点;肺功能检查可见限制性通气功能障碍和弥散功能降低。
    5.慢性阻塞性肺疾病并发呼吸衰竭 此类患者既往有慢性胸、肺疾患病史,常于感染后发病;临床表现为发热、咳嗽、气促、呼吸困难和发绀;血气分析示PaO2降低,多合并有PaCO2升高。而ARDS患者既往心肺功能正常,血气分析早期以动脉低氧血症为主,PaCO2正常或降低;常规氧疗不能改善低氧血症。可见,根据病史、体征、X线胸片、肺功能和血气分析等检查不难与ARDS鉴别。

八、治疗进展
    ARDS是MODS的一个重要组成部分,对ARDS的治疗是防治MODS的一部分。其原则为纠正缺氧,提高全身氧输送,维持组织灌注,防止组织进一步损伤,同时尽可能避免医源性并发症,主要包括液体负荷过高、氧中毒、容积伤和院内感染。在治疗上可分为病因治疗和支持治疗。目前对于ARDS患者肺毛细血管通透性增加和肺泡上皮受损的病理生理改变以及发病根本原因之SIRS,均缺乏特异而有效的治疗手段,主要限于器官功能及全身支持治疗,特别是呼吸支持治疗,为肺损伤的缓解和恢复创造时间。治疗上要取得突破,必须探索有效的病因治疗手段,并改进支持治疗措施。
    (一)病因治疗
    1.控制致病因素 原发病是影响ARDS预后和转归的关键,及时去除或控制致病因素是ARDS治疗最关键的环节。主要包括充分引流感染灶、有效的清创和合理应用抗菌药物。当然,腹腔、肺部感染的迁延,急性胰腺炎的发展等都使病因治疗相当困难。
    2.调控机体炎症反应 ARDS作为机体过度炎症反应的后果,SIRS是其根本原因,调控炎症反应不但是ARDS病因治疗的重要手段,而且也可能是控制ARDS、降低病死率的关键。近年来,国内外学者对SIRS的调控治疗进行了大量研究:①糖皮质激素:糖皮质激素是ARDS治疗中最富有争议的药物。前瞻性多中心安慰剂对照试验显示,ARDS早期应用大剂量激素,不能降低病死率,同时可能增加感染的发生率。1998年Meduri进行的临床研究显示,糖皮质激素可明显改善ARDS患者的肺损伤,降低住院病死率,但该研究样本量较小,需进一步扩大样本量,进行多中心的对照研究。近几年有研究显示,ARDS晚期应用糖皮质激素有助于阻止肺纤维化的进展,可改善患者生存率;应用的同时必须监测患者病情,防止并发或加重感染。但美国心肺血液研究所ARDS临床试验协作网进行的前瞻性多中心安慰剂对照试验显示,对于中晚期ARDS患者使用甲泼尼龙(负荷量2mg/kg,0.5 mg/kg,每6h 1次,维持14d;再改为0.5 mg/kg,每12h一次,共7d),虽然28d内患者氧合功能、肺顺应性改善,机械通气时间缩短,循环趋于平稳,休克易于逆转,甚至亦未增加院内感染的发生率,但与对照组相比60d和180d病死率无明显差异;晚期ARDS患者(发病14d以上)使用甲泼尼龙治疗后60d病死率增加27%(治疗组35%,对照组8%,P=0.02)、180d病死率32%(治疗组44%,对照组12%,P=0.01)。由此可见,ARDS患者应用糖皮质激素也还有待于进一步的大规模临床、前瞻性、对照研究进行验证。②环氧化酶抑制药及前列腺素E1:布洛芬、吲哚美辛等环氧化酶抑制药对炎症反应有强烈抑制作用,可改善ARDS炎症反应,降低体温和心率。前列腺素E1具有扩张血管、抑制血小板聚集和调节炎症反应、降低肺动脉和体循环压力、提高心排血量、氧合指数和组织供氧量的作用。但有关前列腺素E1对ARDS的治疗作用尚不肯定,需进一步研究明确其作用。③酮康唑:酮康唑是强烈的Tx合成酶抑制药,对LT的合成也有抑制作用。初步的临床研究显示,对于全身性感染等ARDS高危患者,酮康唑治疗组ARDS患病率明显降低,但需进一步的随机对照研究证实。④己酮可可碱:己酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制药。在全身性感染和ARDS的动物实验研究中,己酮可可碱能明显抑制白细胞趋化和激活,对TNF等炎性细胞因子的表达具有明显抑制效应。但己酮可可碱对ARDS的临床疗效尚不肯定,需进一步临床研究证实。⑤内毒素及细胞因子单克隆抗体:内毒素单克隆抗体、细菌通透性增高蛋白可阻断内毒素对炎症细胞的激活,而TNF、IL-1和IL-8等细胞因子单克隆抗体或受体拮抗剂(IL-1ra)可直接中和炎症介质,在动物实验中均能防止肺损伤发生,降低动物病死率,结果令人鼓舞。但针对细胞因子的免疫治疗措施在感染及ARDS患者的临床试验均未观察到肯定疗效。


(二)呼吸支持治疗
    呼吸支持治疗主要包括纠正低氧血症,提高全身氧输送,防止组织缺氧,并尽早进行营养支持。早期积极的呼吸支持治疗,是纠正或改善顽固性低氧血症的关键手段,使患者不至死于早期严重的低氧血症,为治疗转机赢得时间。
    1.早期有力的呼吸功能支持 纠正低氧血症是ARDS治疗的首要任务,早期有力的呼吸功能支持是当前ARDS治疗的主要手段,其根本目的是保证全身氧输送,改善组织细胞缺氧。ALI概念的提出,使ARDS诊断明显提前。一旦出现低氧血症,首先可采用面罩法持续气道内正压治疗;如不能奏效,应立即气管插管实施机械通气。近年来,呼吸功能支持取得长足的进步,并系统地提出机械通气治疗的新策略,主要包括以下内容。
    (1)避免高潮气量和高气道平台压:小潮气量通气是ARDS病理生理改变的要求和结果。“小肺”或“婴儿肺”是ARDS的特征,ARDS参与通气的肺容积显著减少。大量研究显示,常规或大潮气量通气易导致肺泡过度膨胀和气道平台压力过高,激活炎症细胞,促进炎症介质释放增加,引起或加重肺泡上皮细胞和肺泡毛细血管内皮细胞损伤,产生肺间质或肺泡水肿,导致呼吸机相关肺损伤以及肺外器官如肠道、肾脏损伤,诱发MODS。因此,ARDS患者应避免高潮气量和高气道平台压,应尽早采用小潮气量(6ml/kg理想体重,见表5-3-4公式计算理想体重)通气,并使吸气末气道平台压力不超过30cmH2O。
    目前5个多中心随机对照试验比较了常规潮气量与小潮气量通气对ARDS病死率的影响(表5-3-5)。其中3项研究显示患者病死率均无显著改变。Amato和NIH ARDS net的研究则表明,与常规潮气量通气组比较,小潮气量通气组ARDS患者病死率显著降低。进一步对比分析各项研究显示,阴性结果的研究中常规潮气量组和小潮气量组的潮气量差别较小,可能是导致阴性结果的主要原因之一。可见,ARDS患者应采用小潮气量通气。
    气道平台压力反映肺泡内压,ARDS机械通气期间肺泡内压过高是产生呼吸机相关肺损伤的重要原因之一。Amato在2004年韩国举办的西太平洋会议上报告了限制气道平台压力在ARDS机械通气中的重要性和对患者病死率的影响。Amato对上述5项多中心随机对照研究进行综合分析,结果显示:①4项研究(NIH ARDS net研究除外)中,小潮气量通气组气道平台压力低于30cmH2O,而常规潮气量通气组高于30cmH2O。②将Brocharsd、Stewart和Brower研究中的气道平台压力分为4组(<23、23~27、27~33、>33cmH2O),随着气道平台压力的升高,患者病死率显著升高(P=0.002)。③对NIH ARDS net研究进行气道平台压力调整(即小潮气量通气组和常规潮气量通气组气道平台压力无显著性差异),结果发现两个潮气量通气条件下患者病死率无显著差异(P=0.44)。④对5项研究进行气道平台压力调整,显示不同潮气量通气组(5~6、7~8、9~10、11~12ml/kg理想体重)ARDS患者的病死率均无显著差异(P=0.18)。⑤对NIH ARDS net的研究进行潮气量调整后,发现随气道平台压力的升高,患者病死率显著增加(P<0.001)。⑥对5项研究综合分析显示,随着气道平台压力的升高,患者病死率显著增加(P<0.001),进行潮气量调整后显示相同的结果。上述结果提示ARDS机械通气时应限制气道平台压力,以防止肺泡内压过高,这可能比限制潮气量更为重要。
    ARDS患者机械通气时应采用小潮气量(6ml/kg)通气,同时限制气道平台压力不超过30cmH2O,以避免呼吸机相关肺损伤和肺外器官损伤,防止MODS,最终能够降低ARDS的病死率。

(2)允许性高碳酸血症:采用小潮气量和限制气道平台压力,允许PaCO2高于正常,即所谓的允许性高碳酸血症是小潮气量和限制吸气压力通气的结果。目前尚缺乏大规模随机对照研究,但小规模非随机试验表明,ARDS采用小潮气量和限制气道平台压力通气并发的中等程度高碳酸血症是安全的。但是,允许性高碳酸血症并非ARDS患者的治疗目标,采用小潮气量通气引起的PaCO2升高导致酸血症可能产生一系列病理生理学改变,包括脑及外周血管扩张、心率加快、血压升高和心排血量增加等。颅内压增高是应用允许性高碳酸血症的禁忌证,而某些代谢性酸中毒的患者合并允许性高碳酸血症时,严重的酸血症可能抑制心肌收缩力,降低心脏和血管对儿茶酚胺等药物的反应性,此时可考虑输注碳酸氢钠纠正酸中毒。
    (3)促进萎陷肺泡复张并防止呼气末肺泡萎陷:ARDS广泛肺泡萎陷和肺水肿不但导致顽固性低氧血症,而且导致可复张肺泡反复吸气复张与呼气萎陷产生剪切力,导致呼吸机相关肺损伤。大量临床和实验研究均表明,适当水平PEEP防止呼气末肺泡萎陷,改善通气/血流比值失调和低氧血症。另一方面消除肺泡反复开放与萎陷产生的剪切力损伤。另外还可减少肺泡毛细血管内液体渗出,减轻肺水肿。因此,ARDS患者应采用适当水平的PEEP进行机械通气。
    充分复张萎陷肺泡是应用PEEP防止肺泡再次萎陷的前提。PEEP维持萎陷肺泡复张的功能依赖于吸气期肺泡的充张程度,吸气期肺泡充张越充分,PEEP维持萎陷肺泡复张的程度越高。研究显示,小潮气容积通气不利于ARDS萎陷肺泡的充张。近年来许多研究探讨了ARDS肺复张策略,提出控制性肺膨胀或PEEP递增法的肺复张手法。其中控制性肺膨胀推荐采用恒压通气方式,吸气压力30~45cmH2O、持续时间30~40s。而Amato等提出的PEEP递增法则是在压力控制通气的基础上逐步升高PEEP水平,并保持吸气压力与PEEP之差不变的条件通气,当吸入氧浓度为100%,PaO2与PaCO2之和高于400mmHg时,则认为达到充分的肺泡复张。临床和实验研究均显示上述肺复张手法具有肺泡复张和改善氧合及肺内分流的效应,其中Amato的一项随机对照研究中,与常规潮气量通气比较,采用控制性肺膨胀合并小潮气量通气患者病死率显著降低。尽管缺乏充分的循证医学证据,但PEEP的保持肺泡开放作用需建立在萎陷肺泡充分复张的基础之上。

ARDS最佳PEEP的水平目前存在争议。尽管如此,Barbas等通过荟萃分析比较了不同PEEP对ARDS患者生存率的影响,结果表明PEEP>12cmH2O、尤其是>16cmH2O可明显改善患者生存率。通过胸部CT观察PEEP肺泡复张效应的研究也显示,PEEP水平为肺静态P-V曲线LIP对应的压力(Pflex)+2cmH2O通气条件下仍有大量肺泡萎陷。2003年由Slutsky等进行的一项临床研究显示,NIH ARDS net研究中小潮气量通气组呼吸频率较快,导致呼气不完全,产生一定水平的内源性PEEP[PEEPi,5.8±3.0]cmH2O],使得总PEEP水平升高,可达(16.3±2.9)cmH2O,而常规潮气量组呼吸频率较慢,PEEPi仅(1.4±1.0)cmH2O,总PEEP为(11.7±0.9)cmH2O,显著低于小潮气量通气组,故小潮气量通气组患者病死率的降低可能部分源于高水平PEEP的维持萎陷肺泡复张效应。提示ARDS需要设置较高水平PEEP防止呼气末肺泡萎陷。
    ARDS患者PEEP的设置方法目前缺乏大规模、前瞻、随机、对照研究,无统一标准,实验和临床研究的设置方法各不相同。目前主要有以下几种方法:①上述NIH ARDS net关于小潮气量的对比研究中,依赖氧合障碍的严重程度以及维持足够氧合所需的来设置PEEP(表5-3-4),从表5-3-4中可见,该方法以维持一定动脉血氧饱和度为目标,所需FiO2越高,设置的PEEP水平也越高,可以看出,PEEP的设置基于患者氧合障碍的严重程度,但PEEP维持肺泡复张的效应如何不明确。②一些专家认为依据床边测定的肺顺应性来滴定PEEP水平,即设置为获得最大顺应性所需的PEEP水平,但最大顺应性并不代表最佳的肺泡复张。 ③以Pflex作为设置PEEP的依据(Pflex+2cmH2O),该方法综合考虑PEEP对动脉氧合和心输出量的影响,但部分ARDS患者肺静态P-V曲线无LIP,而且Pflex对应的压力仅代表萎陷肺泡开始复张,随着气道压力的升高,萎陷肺泡的复张仍在继续,故Pflex+2cmH2O也不能反映充分的肺泡复张。
    上述方法各有利弊,近来有学者提出新的PEEP设置方法:①Lahhaman和Amato等学者提出肺泡充分复张后依据PEEP变化引起的PaO2变化来选择PEEP。即PEEP递增法复张萎陷肺泡后逐步降低PEEP,当PaO2较前一次PEEP对应的值降低5%以上时提示肺泡重新萎陷,则PaO2显著降低前的PEEP为最佳PEEP。②Slutsky和Ranieri等提出通过测定恒定流速、容量控制通气条件下气道压力时间曲线吸气支的应激指数(stress index)来确定ARDS患者的PEEP水平,应激指数为0.9~1.1时,提示萎陷肺泡充分复张,该指数对应的PEEP为最佳PEEP。可见,上述两种方法从维持萎陷肺泡复张的角度设置PEEP,更加符合ARDS的病理生理改变,可能成为设置PEEP的主要方法,但其临床实用和可靠性需要循证医学的证据加以证实。


(4)调整吸呼比:吸呼比影响肺内气体分布和通气/血流比值。对于ARDS患者,采用反比通气,有助于传导气道与肺泡之间气体的均匀分布;延长气体交换时间;升高平均肺泡压力,改善通气/血流比值,纠正低氧血症;降低气道峰值压力,减少气压伤的可能性;形成PEEPi,有助于时间常数长的肺泡保持复张状态,改善通气/血流比值。当然,通过延长吸气时间而产生的PEEPi与外源性PEEP不同,PEEPi有助于稳定时间常数长的肺泡,而外源性PEEP主要使时间常数短的肺泡趋于稳定;辅助通气时,患者触发吸气需额外做功克服PEEPi,增加呼吸负荷;PEEPi难以监测和调节,且ARDS肺单位以时间常数短的肺泡为主,因此,临床多采用外源性PEEP治疗ARDS。
    (5)尽可能保留自主呼吸:采用保留部分自主呼吸的通气模式是ARDS呼吸支持的趋势。部分通气支持模式可部分减少对机械通气的依赖,降低气道峰值压,减少对静脉回流和肺循环的影响,从而可能通过提高心排血量而增加全身氧输送;有助于使萎陷肺泡复张,而改善通气/血流比值;可减少镇静剂和肌松剂的使用,保留患者主动运动能力和呼吸道清洁排痰能力,减少对血流动力学和胃肠运动的干扰,同时,有助于早期发现合并症。当然,部分通气支持尚存在一些问题,例如自主呼吸引起胸腔内压降低,可能使肺泡的跨肺压增大,有可能增加气压伤的危险性,需进一步研究观察。
    压力预设通气为减速气流,吸气早期的气流高,有助于萎陷肺泡复张,也有助于低顺应性肺泡的充张,改善肺内气体分布和通气/血流比值;吸气期气道压力恒定,使肺泡内压不会超过预设压力水平,可防止跨肺压过高,同时气道压力恒定,防止气道峰值压力过高,均可降低气压伤发生的可能性;气道平均压力较恒流高,有利于肺泡复张,改善氧合;减速气流与生理条件下的气流类似,患者易耐受,减少人-机对抗。由此可见,ARDS患者采用减速气流的通气模式更为有益。常用的支持自主呼吸的压力预设通气主要包括压力支持通气(PSV)、容量支持通气(VSV)、气道压力释放通气(APRV)及双相气道压力正压通气(BIPAP)等。
    BIPAP是一种定时改变CPAP水平的通气模式,可支持患者的自主呼吸。高水平CPAP促使肺泡扩张,CPAP的压力梯度、肺顺应性、气道阻力及转换频率决定肺泡通气量。在无自主呼吸情况下,BIPAP实际上就是压力控制通气,但有自主呼吸时,自主呼吸可在高、低两个水平CPAP上进行。目前认为BIPAP是实施低潮气量通气的最佳模式之一。VSV是PSV的改进模式,通过自动调节PSV支持水平,使潮气量保持恒定,具有较好的应用前景。另外,成比例通气(PAV)是一种新型的通气模式,吸气期呼吸机提供与患者吸气气道压力成比例的辅助压力,而不控制患者的呼吸方式。该通气模式需要患者具有正常的呼吸中枢驱动。采用PAV时,患者较舒适,可减少人-机对抗和对镇静剂的需求量;同时利于恢复和提高患者的呼吸控制能力,适应自身通气的需求。可见,PAV是根据患者自主呼吸设计的通气模式,更接近于生理需求,或许是治疗ARDS的更有前途的通气模式。

(6)吸入氧浓度的限制:以往的研究已经证实长时间吸入高浓度氧(>60%)可诱导类似于ARDS的肺损伤,主要与高氧环境释放的大量自由基损伤肺实质细胞有关;另外,高浓度吸氧还可能导致去氮性肺不张。因此,长时间吸入高浓度氧可使ARDS的肺损伤恶化。FiO2应避免高于60%,如仍存在严重的低氧血症,可吸入纯氧,但不宜超过24h,而且需积极采用新的治疗措施,例如,吸入一氧化氮、体外膜氧合(ECMO)或血管内氧合(IVOX)等,以纠正低氧,尽早降低FiO2。
    (7)俯卧位通气:应用高FiO2或高气道平台压通气者,若体位改变无明显禁忌证,可采用俯卧位通气。ARDS病变分布不均一,重力依赖区更易发生肺泡萎陷和不张,相应地萎陷肺泡的复张较为困难。俯卧位通气降低胸膜腔压力梯度,减少心脏的压迫效应,促进重力依赖区肺泡复张,有利于通气/血流比值失调和氧合的改善,同时还有助于肺内分泌物的引流,以利于肺部感染的控制。
    许多研究显示俯卧位通气改善ARDS患者氧合。Gattinoni等进行的一项多中心研究对ARDS患者采用每天7h俯卧位通气,连续7d,结果表明俯卧位通气对ARDS患者病死率无明显影响,但进一步依据PaO2/FiO2分层研究显示,PaO2/FiO2<88mmHg的重症患者采用俯卧位通气后病死率明显降低(分别为47%和23%,P<0.05)。另外,对ARDS患者以简明急性生理评分(SAPS)Ⅱ进行分层研究,结果显示,与仰卧位通气相比,SAPSⅡ>49分的患者采用俯卧位通气后病死率显著降低(分别为80%和30%,P<0.05)。可见,俯卧位通气的临床疗效不仅与ARDS的严重程度有关,还与患者全身疾病严重程度有关,对于重症ARDS或全身情况差的患者采用俯卧位通气有利于病情的改善。
    俯卧位通气的临床疗效还与ARDS的病因有关,肺内原因和肺外病变引起ARDS的病理生理变化不同。肺内原因所致的ARDS,病理改变以肺泡上皮细胞损伤导致的肺实变为主;而肺外原因所致的ARDS,以肺毛细血管内皮细胞损伤导致肺间质、肺泡水肿和肺泡萎陷为主,因此,两者对俯卧位通气的反应不同,而且具有时间依赖性。研究表明,俯卧位通气对肺外原因ARDS氧合的改善明显优于肺内原因ARDS,而且需时较短,通常不长于2h,而后者通常需俯卧位2h以上。
    俯卧位通气可通过翻身床来实施,实施过程中避免压迫气管插管,注意各导管的位置和连接是否牢靠。没有翻身床的情况下,需在额部、双肩、下腹部和膝部垫入软垫。防止压迫性损伤和胸廓扩张受限。俯卧位通气伴随危及生命的潜在并发症,包括气管内插管及中心静脉导管的意外脱落,但予以恰当的预防,这些并发症是可以避免的。对于合并有休克、室性或室上性心律失常等的血流动力学不稳定患者,存在颜面部创伤或未处理的不稳定性骨折的患者,为俯卧位通气的禁忌证。
    (8)防止呼吸机相关肺炎的发生:除非有禁忌证,机械通气的患者应采用45°半卧位,以防止呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生,因机械通气患者平卧位时易发生VAP。研究表明,由于气管内插管或气管切开导致声门的关闭功能丧失,机械通气患者胃肠内容物易于反流误吸进入下呼吸道,是发生VAP的主要原因。前瞻性随机对照试验观察了机械通气患者仰卧位和半卧位VAP的发生率,结果显示平卧位和半卧位(上半身抬高45°以上)可疑VAP的发生率分别为34%和8%(P=0.003),经微生物培养确诊后发生率分别为23%和5%(P=0.018)。可见,半卧位显著降低机械通气患者VAP的发生。进一步相关分析显示,仰卧位和肠内营养是机械通气患者发生VAP的独立危险因素,格拉斯哥昏迷评分<9分则是附加因素,进行肠内营养的患者发生VAP的概率最高。因此,机械通气患者、尤其对于进行肠内营养或(和)昏迷患者,除颈部术后、正在操作、发作性低血压等情况下需保持平卧位外,其余时间均应持续处于半卧位,以减少VAP的发生。

(9)自主呼吸测试:机械通气一方面纠正低氧血症,改善肺泡通气,促进肺泡复张,降低患者呼吸作功;另一方面可出现VAP、呼吸机相关性肺损伤、呼吸机依赖等并发症。因此,机械通气期间应客观评估患者病情,做出相应合理的临床决策。当患者满足以下条件时,应开始脱机试验,并进行自主呼吸测试(SBT),以便尽早脱机拔管,尽可能缩短机械通气时间。
    SBT的目的是评估患者是否可终止机械通气。进行SBT时应满足:①清醒;②血流动力学稳定(未使用升压药);③无新的潜在严重病变;④需要低的通气条件及PEEP;⑤面罩或鼻导管吸氧可达到所需的PaO2。如果SBT成功,则考虑拔管(图5-3-5)。SBT可采用5cmH2O的CPAP或T管进行,或低水平(依据气管插管的内径采用5(10cmH2O)的PSV。
    最近的前瞻性、随机、多中心、对照研究表明,对达到上述条件的机械通气患者每日进行SBT,可缩短机械通气时间,提高脱机拔管成功率。另外,有研究对比了SBT 持续30min与120min对患者的影响,结果显示两种SBT时间对患者成功脱机拔管和再插管率均无显著性差异,而SBT持续30min组ICU停留时间和总住院时间均显著缩短(表5-3-6)。故SBT推荐持续30min。需要指出的是,该方法也适用于ALI/ARDS以外的机械通气患者。



2.一氧化氮吸入 近年来一氧化氮在ARDS中的作用受到重视。其生理学效应主要表现为以下几方面:①调节肺内免疫和炎症反应:主要通过杀灭细菌、真菌及寄生虫等病原菌而增强非特异性免疫功能,同时可抑制中性粒细胞的趋化、黏附、聚集和释放活性物质,减少炎症细胞释放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性细胞因子,减轻肺内炎症反应。②减轻肺水肿:吸入一氧化氮可选择性扩张肺血管、降低肺动脉压力,减轻肺水肿。③减少肺内分流:一氧化氮吸入后进入通气较好的肺泡,促进肺泡周围毛细血管的扩张,促进血液由通气不良的肺泡向通气较好的肺泡转移,从而改善通气/血流比值失调,降低肺内分流,改善气体交换,改善氧合。可见,吸入一氧化氮不仅对症纠正低氧,而且还具有病因治疗作用。吸入的一氧化氮很快与血红蛋白结合而失活,可避免扩张体循环血管,对动脉血压和心输出量无不良影响。一般认为,吸入低于20ppm的一氧化氮就能明显改善气体交换,而对平均动脉压及心排血量无明显影响。由于一氧化氮吸入可改善顽固性低氧血症,降低呼吸机条件和FiO2,对需高通气条件和高FiO2的重度ARDS患者,可能减少医源性肺损伤,并赢得宝贵的治疗时间。
    3.补充外源性肺泡表面活性物质 肺泡表面活性物质有助于降低肺泡表面张力,防止肺泡萎陷和肺容积减少,维持正常气体交换和肺顺应性,阻止肺组织间隙的液体向肺泡内转移。ARDS时,肺泡Ⅱ型上皮细胞损伤,表面活性物质合成减少;肺组织各种非表面活性蛋白如免疫球蛋白、血清蛋白、纤维蛋白、脂肪酸、溶血卵磷脂以及C-反应蛋白等浓度大大增加,竞争表面活性物质在气液界面的作用,稀释表面活性物质的浓度,并且抑制磷脂和表面活性物质合成和分泌;导致肺泡表面活性物质明显减少和功能异常。补充外源性肺泡表面活性物质在动物试验和小儿患者取得了良好效果,能够降低肺泡表面张力,防止和改善肺泡萎陷,改善通气/血流比值失调、降低气道压力以及防止肺部感染。另外,有研究认为补充外源性肺泡表面活性物质还具有抑制微生物生长和免疫调节的作用。
    目前关于表面活性物质对成人ARDS治疗的时机、使用方法、剂型(人工合成或来源于动物)、使用剂量、是否需要重复使用以及应用使所采取的机械通气模式和参数设置等均需进行进一步的研究和探讨。

4.液体通气 液体通气,特别是部分液体通气明显改善ARDS低氧血症和肺功能,可能成为ARDS保护性通气策略的必要补充。目前液体通气多以Perflubron(有人译为潘氟隆,PFC)为氧气和二氧化碳的载体。其有效性机制包括以下几方面:①促进下垂和背部肺泡复张:PFC的比重较高,进入肺内位于下垂部位或背部,使该区域肺内压升高,有效对抗由重力引起的附加静水压,促进肺泡复长。可见,PFC的作用类似于PEEP的作用,但可避免PEEP引起的非下垂区域肺泡过度膨胀而导致的气压伤以及心排血量下降等不良反应。②改善肺组织病变:PFC可减轻血浆向肺泡内渗出,促进肺泡复张;PFC比重较大,作为灌洗液将肺泡内渗出物及炎症介质稀释清除。类表面活性物质效应:PFC的表面张力低,进入肺泡可作为表面活性物质的有效补充,促进肺泡复张,改善通气/血流失调,纠正低氧血症。
    尽管液体通气用于动物ARDS模型的研究已经取得相当成功的经验,但用于人类的研究尚处于初级阶段。由于液体通气的作用机制是针对ARDS的病理生理过程,故成为ARDS治疗的新途径。但液体通气需较强镇静,甚至肌松抑制自主呼吸,循环易发生波动;PFC的高放射密度,可能影响观察肺部病理改变;PFC剂量和效果维持时间的进一步探讨均是应用液体通气需关注的方面。
    5.气管内吹气 气管内吹气(TGI)通过放置于气管或主支气管近端的导管,连续或定时向气管内吹入新鲜气体。可达到以下治疗作用:①吸气期TGI可减少死腔通气,增加肺泡通气量,降低PaCO2,提高PaO2。②提高气管内氧浓度(特别是呼气期),提高PaO2。③呼气期TGI可增大PEEP。缺点是无统一的TGI的设备,且导管本身和高速气流皆可能损伤气管黏膜。目前主要用于允许性高碳酸血症通气的辅助治疗。
    6.体外膜氧合加二氧化碳清除 理论上防治呼吸机相关性肺损伤的最好办法是以肺外气体交换供氧气和排出二氧化碳,让已受损的肺充分休息和修复愈合。常用的装置有ECMO、体外膜氧合加二氧化碳去除(ECCO2R)以及IVOX等。用于肺损伤的防治已取得一定成果,尤其是新生儿和小儿呼吸衰竭的存活率显著提高,但因创伤大、技术设备复杂、价格昂贵,应用受到限制。

(三)其他治疗
    肺外器官功能支持和全身营养支持是ARDS治疗不可忽视的重要环节。近年来,早期有力的呼吸支持使患者较少死于低氧血症,而主要死因是MODS。ARDS恶化可诱发或加重其他器官发生功能障碍、甚至衰竭,而肺外器官功能的衰竭反过来又可加重ARDS。加强肺外器官功能支持,防止MODS的发生和发展,可能是当前改善ARDS患者预后的重要手段。
    1.液体管理 液体管理是ARDS治疗的重要环节。ARDS的肺水肿主要与肺泡毛细血管通透性增加导致血管内液体漏出有关,其次毛细血管静水压升高可加重肺水肿的形成。故对ARDS应严格限制液体输入。通过限制输液和利尿而保持较低PAWP的ARDS患者,有较好的肺功能和转归。而且,早期限制输液和利尿并不增加肾衰和休克的危险性。因此,在维持足够心排血量的前提下,通过利尿和适当限制输液量,保持较低前负荷,使PAWP不超过12mmHg是必要的。当然,应注意避免患者出现低血容量状态,导致心排血量降低和全身组织缺氧。美国心肺血液研究所ARDS临床试验协作网通过多中心前瞻、对照性研究发现,ARDS患者发病48h内选择放置肺动脉导管或中心静脉导管来指导血流动力学监测,两组患者休克逆转时间、肺脏和肾脏等器官功能、低血压的发生率、机械通气的条件及血管活性药物的使用、液体出入量及60d病死率等均无差异。而放置肺动脉导管组出血、感染及置管困难的并发症是中心静脉导管组的2倍。因此,ARDS患者是否应该放置肺动脉导管,放置导管的时机,以及医生是否能正确测量、解读数据,并加以合理正确分析后应用于临床,还有待于进一步的研究和观察。在无法判断心功能状态或液体管理有困难时,ARDS患者可以放置肺动脉导管,监测血流动力学状态。
    ARDS时补液的种类,如输注胶体或晶体,一直存在争议。有研究认为,ARDS时肺毛细血管通透性增加,输注的胶体漏入肺组织间隙,不但抵消了正常情况下肺毛细血管与肺间质间存在的胶体渗透压差,使对抗血液成分进入组织间隙的压力差减小,而且组织间隙和肺泡内富含蛋白质的水肿液难以清除,加重病情。而有的学者则认为,输注晶体液提高肺毛细血管渗透压的作用小,相反却能很快进入肺组织间质与肺泡,加重肺水肿,而胶体液能迅速提高毛细血管胶体渗透压,阻止血液向肺间质和肺泡内转移。一般主张在ARDS早期,肺毛细血管通透性明显增加的情况下,输注晶体液;当血清蛋白浓度降低时,可输注胶体液如血浆和代血浆制品,必要时应用白蛋白。

2.营养和代谢支持 早期营养支持值得重视。危重患者应尽早开始营养代谢支持,根据患者的肠道功能情况,决定营养途径。肠道功能障碍的患者,采用肠外营养,应包括糖、脂肪、氨基酸、微量元素和维生素等营养要素,根据全身情况决定糖脂热量比和热氮比。总热量不应超过患者的基本需要,一般为25~30kcal/(kg?d)。如总热量过高,可能导致肝功能不全、容量负荷过高和高血糖等并发症。肠道功能正常或部分恢复的患者,应尽早开始肠内营养,有助于恢复肠道功能和保持肠黏膜屏障,防止毒素及细菌易位而加重ARDS。
    3.促进肺泡上皮修复和水肿液的吸收 促进肺泡上皮细胞修复是ARDS肺功能恢复的重要条件。动物实验证实上皮生长因子、角质细胞生长因于、转化生长因于和纤维母细胞生长因子等能够促进肺泡上皮修复。但缺乏临床资料。肺泡水肿液吸收主要为被动吸收,但也包括主动Na转运,肾上腺能激动剂对此可能具有促进作用,但尚缺乏临床对照资料。
    4.其他 ARDS是MODS的一个重要组成部分,对ARDS的治疗是防治MODS的一部分。在进行ARDS呼吸功能支持和治疗的同时,不容忽视对循环功能、肾功能、肝功能等器官功能的监测和支持。


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