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    急性肺栓塞

    【概述】

急性肺栓塞(APE)是血栓性或(和)非血栓性栓子突然脱落而堵塞肺动脉或分支引起的急性呼吸循环功能障碍综合征。APE起病突然,病情危急而凶险,病死率较高。引起APE的栓子按其性质可分为血栓性和非血栓性。前者始生于血管内,约占90%。除血栓栓子外,长骨或骨盆多发性骨折致脂肪组织损伤导致的脂肪栓塞、癌症浸润静脉所致的癌栓、难产或剖宫产时发生的羊水栓塞、外伤及操作失误使空气迅速进入循环所致的气栓或者其他医源性栓子等也能够阻塞肺循环,造成肺栓塞(PE)。因栓子不同,其各自临床表现及治疗均有别于肺血栓栓塞症(PTE)。由于引起PE的栓子中90%左右为血栓栓子,因此通常所说的PE多指PTE。
    一、肺血栓栓塞症
    静脉血栓栓塞症(VTE)是危及人群健康并具有潜在致死性的疾患,正逐步受到重视。VTE由深静脉血栓形成(DVT)和PTE构成。近年来的研究更证实,国人中PTE并非少见,在某些具有易患因素的人群中,更应高度重视。
    (一)概述
    体循环静脉分深、浅两类,位于深筋膜深面或体腔内的称为深静脉,浅静脉则位于皮下浅筋膜内,浅静脉最终均注入深静脉。DVT是指血液在深静脉系统内不正常地凝结,属静脉回流障碍性疾病,以下肢多见。
    来自全身静脉系统的血栓栓子可游离或脱落,并向近端移行,经上、下腔静脉进入右心系统,最终阻塞肺动脉及其分支,形成以肺循环和呼吸功能障碍为主要表现的临床综合征,称之为PTE。DVT与PTE存在着极为密切的相关性,两者在病因、治疗和预后等诸多方面具有共同的特性,可视为VTE的两种不同临床表现(图5-4-1)。
    按照栓塞的面积,PTE可进一步细分为大面积PTE和非大面积PTE,前者指两个或两个以上肺叶动脉阻塞,不足两个肺叶但如体循环动脉收缩压<90mmHg者亦称大面积PTE;非大面积PTE指不符合以上大面积PTE 标准者。非大面积PTE中10%~30%的患者可表现为血压正常,但超声心动图表现有右心室运动减弱或临床上出现有心功能不全表现,这类患者又称为次大面积PTE或非大面积PTE“亚型”,属高危患者。这里重点介绍大面积PTE和次大面积PTE。
    肺动脉发生栓塞后,若其支配区域的肺组织因血流受阻或中断而发生坏死,则称为肺梗死(PI),多见于原有肺循环异常或病情程度已严重影响到肺组织的多重氧供者。既往认为经典的PI常具有胸痛、咯血和呼吸困难“三联征”,而实际上超过2/3的PI患者并不具备此三联征表现。如果血栓栓子长期、反复脱落至肺动脉内,血栓机化后可形成慢性肺动脉栓塞,并造成血栓栓塞性肺动脉高压(TPH),此期治疗非常棘手,缺乏有效的治疗措施,预后不佳。


(二)病理生理
    PTE对机体的影响主要取决于肺动脉堵塞的范围和速度以及是否存在心肺基础疾患,通常肺血管床阻塞超过50%时,可立即引起右侧力心衰竭。就大面积PTE而言,其病理生理过程常常进展凶险,主要表现在血流动力学、呼吸功能的急剧变化,患者可迅速出现循环衰竭和猝死。血流动力学的变化表现在:①由于机械性阻塞以及继发的神经体液因子的释放,
    如内皮素、血管紧张素Ⅱ等,以及血栓内活化的血小板释放5-羟色胺、缓激肽、血栓素A、血小板活化因子等大量血管活性物质的综合作用,导致肺动脉血管痉挛,肺循环阻力增加,右心室收缩力加强,肺动脉压、右心室压,右心房和静脉压随即增高;②右心负荷急剧增加,右室壁张力增加,增加右室心肌氧耗导致并加重心肌缺血,右室功能失代偿,舒张末期压增高,右室扩大,出现右侧心力衰竭、心律不齐以及心排血量下降;③右心房压力增加并可导致闭合卵圆孔开放,产生心内右向左分流和右心功能不全;④右心扩大可引起室间隔左移和左心功能受损,致心排血量下降,进而可引起体循环低血压、心源性休克,晕厥甚至猝死;⑤冠状动脉反射性痉挛和供血不足使心内膜下低灌注状态,特别是右室心肌处于缺血、缺氧状态,可引起心绞痛或心肌梗死,并进一步加重心功能障碍。呼吸功能的变化表现为:①栓塞部位血流灌注骤然减少,肺泡死腔量增大,通气/血流比值失调,迅速发生低氧血症;②由于低氧血症和神经体液因素的作用可造成气管痉挛和气道阻力的增加,可产生通气功能障碍;③栓塞部位肺泡表面活性物质分泌减少,肺顺应性下降,毛细血管通透性增加可导致肺泡萎陷及肺不张;④如累及胸膜可出现胸腔积液和胸膜痛。
    目前普遍认为右室功能是决定PTE预后的关键因素——随着右室功能障碍的加重,病死率随之增加。由此不难理解将非大面积PTE按照有无右心功能障碍再进一步划分的意义。
    (三)病理
    大面积PTE的栓子的来源包括下腔静脉径路、上腔静脉径路或右心腔。常见病理表现为大块栓子或多个栓子阻塞肺总动脉,或骑跨于左、右肺动脉分叉处或分别阻塞左、右肺动脉。有时栓子可向右心室延伸,甚至阻塞部分肺动脉瓣。右心室扩大,左、右心室心肌,尤其是心内膜下心肌,可能因休克或冠状动脉反射性痉挛引起严重缺氧而常有灶性坏死。PI多发生在下叶,尤其在肋膈角附近,常呈楔形,其底部在肺表面略高于周围的正常肺组织,呈红色。梗死处组织可被吸收后留有少量瘢痕组织,大范围梗死可留下肺不张的变化。

(四)诊断
    1.易患因素 大面积PTE的易患因素与普通VTE无异,包括先天性和获得性两类(表5-4-1)。
    先天性或原发性易患因素包括:V因子Leiden变异(factor-V Leiden mutation)、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、G20210A 基因变异、抗凝血酶缺乏、抗磷脂抗体综合征和同型半胱氨酸血症等,常以反复静脉血栓栓塞或所谓的“易栓症”为主要临床表现。
    获得性或继发性易患因素则较多,包括高龄、吸烟、肥胖、长途旅行、恶性疾病、血栓性静脉炎、静脉曲张、近期手术、全身性感染、创伤、心肺或神经系统疾病、既往血栓病史、长期制动或卧床、服用避孕药或雌激素等。在获得性易患因素中,外科手术是最值得重视的环节。术后VTE的危险性根据手术类型、是否合并其他易患因素可以分为低、中、高三类。对于较小的选择性手术,致死性PTE的发生率仅为万分之一,而对较大的下肢矫形手术、全腹或盆腔肿瘤手术,其近端静脉血栓的发生率可达10%~30%,致死性PTE的发生率高达5%。非手术患者中,心、肺、脑三大系统的急慢性疾患以及恶性肿瘤患者属于高危人群。
    除上述易患因素外,大面积PTE的起病常有久病离床、用力咳嗽或排便导致静脉压突然升高的诱因。
    2.临床表现 大面积APE的临床表现即为急性肺源性心脏病的表现,症状包括呼吸困难、窒息感或濒死感。出现心排血量骤降、组织缺氧的症状,包括烦躁不安,出冷汗、意识障碍、昏厥、发绀、休克等,可迅速死亡。如能渡过过低血压阶段,可出现肺动脉压增高和心力衰竭。部分患者发生类似心绞痛样胸痛症状,可能系冠状动脉反射性痉挛所致。小的PTE可不引起症状,或有发热、短暂呼吸急促、胸痛、心悸和血压降低等。还可有剧烈咳嗽、咯血、中度发热等。亦可在病发前即猝死。
    急性肺源性心脏病时,患者呼吸急促、肤色苍白或发绀,脉细速,血压低或测不到,心率增快,右心室扩大,肺动脉瓣区第二音亢进、分裂,有响亮收缩期喷射性杂音伴震颤,可有舒张期杂音,心前区可有奔马律、伴阵发性心动过速、心房扑动或颤动等心律失常。肺部可有哮鸣音,部分可闻及胸膜摩擦音。右心衰竭时,心浊音界增大,三尖瓣区可有收缩期杂音,颈静脉怒张,肝肿大并有压痛,可有黄疸,以后有下肢水肿。
    PTE时可合并DVT,尤其是下肢DVT,后者主要表现为患肢肿胀、周径增粗、疼痛或压痛、浅静脉扩张、皮肤色素沉着、行走后患肢易疲劳或肿胀加重。


3.辅助检查 APE的诊断主要依靠客观的辅助检查,包括动脉血气分析、ECG、胸片、超声心动图(UCG)、下肢静脉血栓检查、D-二聚体(DD)、肺通气/灌注显像(V/Q scan)、肺动脉造影(PA)和螺旋CT、MRI等检查。
    (1)常规检查
    ①血气分析:大多数PTE患者血气分析会出现低氧、低碳酸血症和肺泡动脉血氧分压差(A-aDO2)增大。通常低氧血症的程度与栓塞的程度相关,低氧血症和A-aDO2改善的程度与肺灌注缺失的恢复相伴行。
    ②ECG:大面积APE患者ECG常显示窦性心动过速或者正常,电轴显著右偏,极度顺钟向转位。I导联S波深、ST段呈J点压低,Ⅲ导联Q波显著和T波倒置,呈SQT形式,aVF与Ⅲ导联相似,aVR导联R波常增高,右胸导联可见异常Q波、R波增高、S波有切迹或顿挫、T波倒置。P波高而尖呈肺型P波。可出现房性或室性心律失常以及右束支传导阻滞。上述变化大部分数天后恢复。PI本身一般不引起ECG的特殊改变。
    ③胸片:与ECG相似,PTE患者胸片的作用更多的是排除诊断。胸片常见的特征性改变是:肺动脉降支增宽,区域性肺血管纹理稀疏、纤细、肺野透亮度增加,膈肌抬高,肺动脉搏动增强,心影扩大和胸膜渗出。PE在起病12~36h后肺部可出现肺下叶卵圆形或三角形浸润阴影,底部常与胸膜相连;亦可有胸腔积液阴影;膈肌提升及呼吸幅度减弱。PI时出现特征性的楔形阴影。胸片的敏感性和特异性虽不大,但它不失为一种简便快速的诊查手段。必须强调的是所有疑似PE患者都应常规进行EEG和胸片检查。
    ④其他:血液检查可见白细胞增高或正常,血沉可增快,血清乳酸脱氢酶、肌磷酸激酶可增高,丙氨酸氨基转移酶多正常,血清胆红素可增高。
    (2)生化标志物检查
    ①DD:是纤溶过程中交联纤维蛋白的降解产物,当出现活化血栓时,很少在正常范围内,因此具有极高的敏感性,适合于术前或门急诊PTE高危患者的排除诊断。有多种方法测定,其中酶联免疫吸附法(ELISA)的敏感性最高,达98%,但特异性仅45%,价格相对较贵且费时;快速ELISA敏感性和特异性分别为94%和50%,优点是用时短;第三种方法为全血红细胞凝集试验,如商品化的SimpliRED,敏感性和特异性分别为85%和70%,测定快速,并可在床边测定;第四种为浊度计法,敏感性达95%以上,需要大概2h的测定时间;最后是胶乳凝集试验,该方法无助于VTE的诊断,敏感性和特异性分别为70%和76%,多用于DIC的诊断。
    ②心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)和脑钠素(BNP):cTnT和BNP测定近年来逐渐成为PTE的研究热点。作为心肌损伤的特异性标志物,PTE患者上述指标的升高意味着右室扩张、微小梗死灶形成和心肌损伤,并与病情程度和预后密切相关。cTn/临界值为0.09μg/L时,预测院内病死率敏感性为80%、特异性为92%、阴性预测值为99%、阳性预测值为34%。另一项回归分析也同样发现,cTnIT升高组死亡的风险是对照组的17倍。以BNP前体500ng/L为临界值判断PTE患者不良预后的敏感性为95%,特异性为57%,阴性预计值为97%,阳性预计值为45%。
    不可否认,cTnIT和BNP等心脏特异性标记物用于急性PTE的目的就在于发现右心室过度牵张、右心功能障碍的高危PTE患者,但此类患者是否应该给予溶栓则是目前PTE治疗领域的争议所在,较为保守的观点认为该治疗方案目前尚无确切的证据支持,还有待相关的研究和共识性策略出台。

③V/Q scan:曾是PTE最为常用的无创性筛查手段,对治疗期以及随访都很价值。根据通气与灌注是否匹配将结果分为3类(图5-4-2)。高度可能:至少一个或更多叶段的局部灌注缺损而该部位通气良好或X线胸片无异常;正常或接近正常;非诊断性异常:介于高度可能与正常之间。目前V/Q scan的应用已逐步减少,被更为敏感和快速的螺旋CT或MRI所代替。
    ④PA:尽管PE的诊查手段进展迅猛,但DSA下行PA仍是PE诊断的“金标准”,其敏感性约为98%,特异性为95%~98%。但作为有创性检查,其应用还是受到限制。PTE的直接征象有肺血管内造影剂充盈缺损,伴或不伴轨道征的血流阻断;间接征象有肺动脉造影剂流动缓慢,局部低灌注,静脉回流延迟等。其潜在的应用优势在于除了能够直接诊断外,在有条件的医院还可以同时进行下腔静脉滤器置入、局部介入取栓或溶栓。
    ⑤螺旋CT与CT肺血管造影(CTPA):螺旋CT以及CTPA为PTE的诊断提供了无创性的选择,具有直接显示肺血管、扫描速度快、分辨率高和无影像重叠等多种优势,对肺段以上的栓塞有着良好的显示效果,目前已经替代标准PA而成为PTE的一线检查手段。诊断PTE的直接征象为造影剂的充盈缺损、完全梗死及轨道征(图5-4-3);间接征象为肺总动脉、左或右肺动脉扩张,血管断面细小、截断,肺梗死灶等。在行CTPA的同时,可进行下肢深静脉造影以确定有无DVT(图5-4-4)。
    ⑥MRI:MRI及MRI动脉造影(MRA)已开始用于临床研究,目前通过应用镓元素增强已能够在单次呼吸时得到高分辨率的影像。与标准PA和MRA比较,MRI的敏感性90%,特异性77%,阳性预计值86%,阴性预计值83%。但对亚段血栓敏感性不佳。MRI的优势在于可快速、准确、清楚地分辨急性和慢性DVT,并对外周深静脉血栓很敏感,可很好地区分下腔静脉和骨盆静脉血栓,还可避免常规造影剂对肾的损害。MRI在PE诊断中的真正价值有待进一步研究。



⑦UCG:对近端栓子的敏感性很高,同时又有助于鉴别与PTE相似的疾病,如心肌梗死、心包炎等。UCG显示PTE的主要征象包括右心室扩张、右心室/左心室比值增加、近端肺动脉扩张、三尖瓣反流、右室流出道湍流、下腔静脉增宽。UCG对于病情的判断和疗效的观察非常有价值。
    近年来的进展是经食管UCG(TEE)的应用。研究表明,TEE优于经胸超声,其诊断敏感性为80.5%,特异性为97.2%;而经胸超声的敏感性为56%,特异性为90%。多用于肺总动脉或右肺动脉栓子的探查,能较好地显示较大的栓子。TEE的优势还在于其快速、简便、可在床旁迅速做出诊断,且可指导溶栓治疗。
    超声诊断PTE还常用于“右心室功能障碍(right ventricular dysfunction,RVD)”,用以筛查可能需要溶栓的高危患者。
    UCG对DVT的诊断有一定价值,尤其是大的DVT。
    ⑧大面积PTE的诊断:大面积PTE由于起病急骤造成诊断困难,提高诊断率的首要原则就是提高对APE的警惕性。对不明原因的低血压状态、晕厥/休克要高度怀疑大面积PTE,对不明原因呼吸困难、发绀、胸膜样胸痛、颈静脉怒张的患者,在常规检查中不能明确致病原因时,也应警惕APE的发生。如发生体温升高、心悸、胸痛和血性胸腔积液,则应考虑PI的可能。本病需与其他原因引起的休克和心力衰竭,尤其是急性心肌梗死及心脏压塞等相鉴别。随后根据病情的缓急,立即进行床旁ECG、胸片和DD检查,有条件者行床旁UCG检查,以进一步明确诊断。确诊可选择CTPA、MRA或PA。大面积PTE的诊断与治疗没有先后关系,对于猝死或心肺复苏的患者,如临床高度疑似大面积PTE,可先行溶栓以挽救生命,待病情稳定后再进行相关检查。

(五)治疗
    1.一般治疗 疑似大面积PTE的患者应收入ICU,监测呼吸、心率、血压、ECG及血气的变化。为防止栓子再次脱落,要求绝对卧床,同时给予通便、止痛等对症处理。大面积PTE引起急性肺源性心脏病时,由于病情危急,必须紧急积极处理以挽救生命。猝死者按照心肺复苏步骤进行。
    2.呼吸循环支持治疗
    (1)呼吸支持:当合并严重的呼吸衰竭时,可使用经鼻(面)罩无创性机械通气或经气管插管行机械通气。避免做气管切开,以免在抗凝或溶栓过程中局部大出血。应用机械通气中应尽量减少正压通气对循环的不利影响。
    (2)抗休克:可用多巴胺25mg+生理盐水至50毫升,微量泵持续泵入,或20~40mg加入5%葡萄糖溶液200m1中静脉滴注,输注速度可根据血压情况增减。如血压仍无法维持,还可选择肾上腺素或间羟胺。
    (3)镇痛:胸痛可用罂粟碱30~60mg或哌替啶50mg或吗啡5mg皮下注射以止痛及解痉。
    (4)减低迷走神经张力:静脉注射阿托品0.5~1mg,以减低迷走神经张力,防止或改善肺血管和冠状动脉反射性痉挛,必要时每1~4h注射1次。
    (5)强心:心力衰竭时用速效强心药物如毒毛花苷K 0.25mg或毛花苷C 0.4~0.8mg加入50%葡萄糖溶液20ml静脉推注,后者亦可用于快速室上性心律失常患者中。
    3.溶栓疗法 大面积PTE时需溶栓治疗。常用的溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶(SK)和重组组织型凝血酶原激活物(rt-PA)。rt-PA对纤维蛋白具有选择性,溶栓作用强,半衰期短,减少了出血的不良反应,用药后不会发生过敏反应。而SK、UK的特征是溶栓作用较强,但缺乏溶栓特异性,溶解纤维蛋白的同时也降解纤维蛋白原,易导致严重的出血反应。三者溶栓效果相仿,临床上可根据条件选用。
    (1)UK:负荷量4 400U/ kg,静脉注射10分钟,随后以2 200U/(kg?h)持续静脉滴注12h;另可考虑2h溶栓方案:2万U/kg加入生理盐水100ml中持续静脉滴注2h。
    (2)SK:负荷量250 000U,静脉注射30min,随后以10万U/h持续静脉滴注24h。SK有抗原性,故用药前需肌内注射苯海拉明或地塞米松,以防止过敏反应。
    (3)rt-PA:50mg或100mg 加入注射用水中持续静脉滴注2h。近期研究发现,从临床疗效、安全性和经济效益等各方面综合考虑,使用50mg rt-PA对于国人似乎风险效益比更好,因此推荐rt-PA 50mg为国人最适溶栓治疗方案。
    溶栓时勿同用普通肝素(UFH)。溶栓治疗结束后,每2~4h测定一次凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血活酶时间(APTT),当其低于正常值的2倍时,即应重新开始规范的抗凝治疗。
    关于溶栓的适应证,2004年美国胸科医师协会(ACCP)第7次抗凝与溶栓会议中溶栓治疗仅建议用于血流动力学不稳定者(推荐等级:2B);次大面积PTE患者多数不适于溶栓治疗,建议长期抗凝治疗(2B);同时不建议经导管局部溶栓(1C)。而2001年中华医学会呼吸病分会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》中提出,溶栓治疗适用于大面积PTE,对于次大面积PTE,若无禁忌证可以进行溶栓。因此客观而言,国内指南的溶栓指征较宽。溶栓治疗的绝对禁忌证有:活动性内出血;近期(14d内)自发性颅内出血。相对禁忌证包括近期大手术、中风、胃肠道出血、严重创伤、出血性疾病等。大面积PTE对生命的威胁极大,在充分权衡溶栓治疗的风险效益比之后,上述绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。溶栓治疗的主要并发症为出血,以颅内出血最为危险,发生率为0.3%~1.6%。

4.抗凝治疗 抗凝治疗为VTE的基本治疗方法,尽管对已存在的血栓栓塞性疾病无治疗作用,但能有效防止血栓再形成和复发。目前临床上常用的抗凝药物主要有UFH、低分子量肝素(LMWH)和华法林,在治疗初期先用UFH或LMWH,然后以华法林维持治疗。应用UFH或LMWH前应测定基础APTT、PT及血常规(含血小板计数、血红蛋白),注意是否存在抗凝的禁忌证。抗凝治疗绝对禁忌证:①脑出血、消化系统出血急性期;②恶性肿瘤;③动静脉畸形。抗凝治疗相对禁忌证:①既往有出血性疾病;②未予控制的高血压(≥180/110mmHg);③2周内的大手术、创伤、活组织检查;④产后;⑤严重肝、肾功能不全。
    (1)UFH:先予2 000~5 000U或按80U/kg静脉注射,继之以18U/(kg?h)持续静脉滴注。在开始治疗后的最初24h内每4~6h测定APTT,根据APTT调整剂量,尽快使APTT达到并维持在正常值的1.5~2.5倍。达稳定治疗水平后,改每天测定APTT一次。监测APTT的程序见表5-4-2。
    在应用UFH过程中如发生大出血,表现为皮肤瘀斑、咯血、血尿或刺穿部位、胃肠道、阴道出血等,此时应查血小板计数和其他凝血指标。UFH过量导致的出血,通常停药后凝血功能恢复,必要时可用硫酸鱼精蛋白对抗UFH的抗凝作用,即1mg鱼精蛋白对抗100U UFH。UFH还可能引起血小板减少症(HIT),在使用UFH的第3~5d必须复查血小板计数。若较长时间使用UFH,尚应在第7~10d和14d复查。HIT很少于UFH治疗的2周后出现。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上,或血小板计数<100×109/L,应停用UFH。一般在停用UFH后10d内血小板开始逐渐恢复。需注意HIT可能会伴发VTE的进展或复发。当血栓复发的风险很大而又必须停用UFH时,可考虑放置下腔静脉滤器,但需警惕滤器处合并腔静脉血栓。
    (2)LMWH:目前LMWH的上市品种较多,用法用量各异,药效无法统一。LMWH的推荐用法:根据体重给药,不同LMWH的剂量不同,效价也不同,不能互相换算。一般用量每日1~2次,皮下注射。对于大多数病例,按体重给药是有效的,不需监测APTT和调整剂量,但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Xa因子活性(plasma antiXa activity)并据以调整剂量,目前上市的LMWH见表5-4-3。
    (3)华法林:在UFH或LMWH应用1~3d后开始加用口服抗凝剂华法林,初始剂量为3.0~5.0mg/d。由于华法林需要数天才能发挥全部作用,因此与UFH或LMWH需至少重叠应用4~5d,当连续2d测定的国际标准化比率(INR)达到2.5(2.0~3.0),或PT延长至1.5~2.5倍时,即可停止使用UFH或LMWH,单独口服华法林。以后根据INR或PT调节华法林的剂量。在达到治疗水平前,应每日测定INR,其后两周每周监测2~3次,然后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若行长期治疗,约每4周测定INR并调整华法林剂量1次。



5.介入治疗
    (1)导管取栓术:对于大面积PTE患者,可以通过介入治疗直接吸栓或碎栓,是迅速改善呼吸循环功能障碍的有效方法。介入治疗适应证:①急性大面积PTE;②溶栓禁忌证或经溶栓治疗无效;③人工心肺支持禁忌或不能实施者。此外,介入治疗的成功还取决于训练有素的治疗队伍。
    (2)下腔静脉滤器置入:置入滤器的目的是预防静脉内的大块栓子脱落和PTE的复发,对已经形成的血栓不产生任何治疗作用,接受滤器置入的患者需要尽早充分抗凝。目前认为滤器不适合常规用于VTE的治疗,如需置入,以临时性滤器为好,待病因消除后可将滤器取出。
    6.外科治疗 急性大面积PTE病情严重失代偿无法接受溶栓治疗,或因病情危急已无充分的时间进行静脉溶栓的患者,在积极抢救的同时,可以考虑在体外循环条件下切开肺动脉直接取栓。但手术要求条件较高,风险大,病死率高,仅少数医院能够开展。
    (六)DVT的预防对于DVT,尤其是ICU患者DVT的预防非常重要。除上述的药物抗凝预防外,器械预防近年来亦得到了广泛重视,比较常用的为医用弹力袜和抗栓泵。
    医用弹力袜广泛适用于血管外科、整形外科、骨科、妇产科、神经内外科、康复科和运动医学等临床科室,具有缓解或消除下肢肿胀、酸痛、疲劳;促进血液循环,防止下肢深静脉血栓形成或复发;恢复下肢静脉手术后的功能,预防和治疗静脉曲张等作用。根据ACCP的意见,为预防DVT和静脉炎后遗症,建议使用压力范围为30~40mmHg的弹力袜,时间为2年(推荐等级1A)。
    压力抗栓泵亦成为间歇充气装置(IPC),可作为预防DVT和PTE的另一种选择。部分产品甚至能通过测定患者不同的静脉再充盈时间提供个人化的压力治疗方案,且操作简便。适用于高龄、卧床或制动、多发性创伤、大中型手术中及术后以及既往有DVT或PTE病史等的高危患者。

二、非血栓性肺栓塞
    肺动脉栓塞是一组疾病的统称,依据栓子性质的不同可分为两类:最常见的肺血栓栓塞症和较少见的非血栓性肺栓塞,后者包括脂肪栓塞综合征(FES)、羊水栓塞(AFE)、空气栓塞、肿瘤性或感染性栓塞等,其中与危重症医学关系最密切的是FES和AFE。
    (一)脂肪栓塞脂肪栓塞(FE)指脂肪小滴进入循环的一种状态,是病理诊断名词,可有或无临床表现。FES是脂肪小滴进入循环并导致一系列症状和体征的临床综合征。FES典型表现为非胸部外伤引起的呼吸功能不全、非脑外伤引起的脑功能障碍和非下垂部位的皮肤黏膜淤斑三联征。
    1.病因
    (1)创伤因素:创伤是发生FES的主要因素,尤其是长骨骨折、骨盆骨折和下肢关节成形术。
    长骨骨折、全髋或全膝关节成形术约90%可以发生FE;而FES的发生率各家报道不一,一般为3%~4%。儿童FES发生率较成人低,主要是由于儿童骨髓中脂肪成分少,其脂肪酸类型的构成比与成人不同。
    大面积软组织损伤、烧伤、胸腹部手术、体外循环、肾脏移植术、骨髓移植术、妇产科难产伤、吸脂术等也可以发生FES。
    (2)非创伤因素:少数FES由非创伤性因素引起,如镰状红细胞病、急性胰腺炎、脂肪肝、糖尿病、骨髓炎、化疗、输注脂肪乳、长期应用糖皮质激素等。

2.病理生理
    (1)机械阻塞理论:骨髓腔压力升高、静脉窦损伤和脂肪组织破裂是FES发生的基本条件。长骨骨折、髋和膝人工关节置换术可使髓内压力骤升,促使骨髓腔中脂肪微粒经损伤破裂的静脉进入循环。脂肪微粒随血流到达肺脏,阻塞肺小动脉和毛细血管。
    静脉系统的脂肪栓子通过两条途径进入体循环动脉,从而栓塞多个器官。栓子通过未闭的卵圆孔或肺支气管前毛细血管交通支进入体循环,直径<7~10μm的脂肪微粒可经肺毛细血管到达体循环。由于脂肪比重小,脂肪栓子多栓塞颈动脉和锁骨下动脉供应区域。栓塞脑血管时,造成脑缺血和脑功能障碍;栓塞皮肤微血管时导致血管损伤,皮肤瘀斑形成;栓塞其他器官则有相应的功能障碍。
    (2)“生物化学”理论:创伤、手术等应激状态导致机体分泌儿茶酚胺增加,一方面动员大量的外周脂肪入血,另一方面活化脂肪酶。脂肪酶分解三酰甘油为甘油和游离脂肪酸(FFA)。局部高浓度的FFA诱发“生物化学性”炎症反应,损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞,使肺泡表面活性物质合成减少,毛细血管通透性增高,导致肺水肿、出血,甚至发生ARDS。
    (3)凝结理论:脂肪栓子引起肺微循环血流淤滞、骨髓激活凝血系统导致高凝状态、炎症介质损伤血管内膜等因素促使红细胞、乳糜微粒、血小板在肺微血管淤积,附着于脂肪粒表面。如有休克可使凝结更易发生,进一步发展为DIC。
    C反应蛋白在非创伤性FE中起重要作用。血浆中高水平的C反应蛋白在钙离子参与下可促使极低密度脂蛋白和乳糜微粒聚集形成脂肪小滴,阻塞微血管和毛细血管。
    (4)炎症反应理论:大量实验表明,创伤后IL-8、IL-1、TNF-α等炎症介质表达增加,参与肺部损伤。也就是说FES患者可以出现SIRS。炎症反应理论可以解释FES的某些临床表现,如发热、白细胞增高或降低等。
    (5)细胞凋亡理论:肺血管内皮细胞是生物胺、肽、前列腺素、血清素、去甲肾上腺素等物质的重要代谢场所,FFA可通过激活应激活化的蛋白激酶转导通路导致肺血管内皮细胞代谢功能障碍,引起全身血管的舒张和肺血管的收缩水平增加。
    FE病理生理改变的严重程度与脂肪微粒释放的量、持续时间、基础心肺功能以及围手术期患者状况有关。大多数FES患者临床上并不容易检测到,大量脂肪微粒释放入血,尤其是合并心肺疾病者可发生致死性FES。

3.临床表现 创伤后24~48h出现。其中,46%~60%发生于创伤后24h内,90%在创伤后72h内。
    (1)呼吸系统:常表现为低氧血症(56%~96%)、呼吸困难(56%~75%)、肺泡出血(66%)、胸痛(26%)、咳嗽和肺部干湿啰音。栓塞面积大者可有肺动脉高压和右心功能不全的表现,如肺动脉瓣听诊区第二心音亢进、三尖瓣听诊区收缩期杂音、颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿等。
    (2)神经系统:脑功能障碍发生率为22%~86%,常出现于呼吸功能障碍之后。表现为头痛、烦躁、谵妄、嗜睡、定向力障碍,严重者抽搐、昏迷甚至死亡。部分患者可出现一过性神经系统定位体征。
    (3)皮肤黏膜:皮肤黏膜瘀点或瘀斑发生率为20%~50%。多见于睑结膜、口咽部黏膜、前胸部和腋下皮肤。皮肤黏膜瘀点、瘀斑常于1周内消失。
    (4)其他:23%~67%患者发热,体温多在38℃以上。其他表现有心动过速、心律失常、眼底渗出或出血等。

4.辅助检查
    (1)血液检查:由于红细胞、血小板在肺毛细血管内淤积、聚集,患者可有血红蛋白降低,血小板<150×109/L;血沉可增快;约半数患者血中FFA、脂肪酶升高,持续约1周,但特异性差。此外,可见低钙血症、高脂血症、肾功能异常。
    (2)血气分析:低氧血症常见,且为FES最早的表现之一。早期由于过度通气,PaCO2轻度下降,肺功能严重受损时PaCO2升高。
    (3)尿液检查:半数患者尿中脂肪阳性。
    (4)支气管肺泡灌洗液(BALF)检查:油红O染色可以显示BALF中巨噬细胞内含有脂肪颗粒。创伤患者BALF中巨噬细胞含脂肪颗粒并不提示FES,但若含脂肪颗粒的巨噬细胞>5%则对FES有诊断意义。然而,此项检查的有创性以及特异性和敏感性尚未确定,限制了它在临床上的应用。
    (5)心电图检查:无特异性,可有窦性心动过速、非特异性T波倒置或右束支传导阻滞。
    (6)胸片:典型者呈“暴风雪”样改变,表现为两肺中上肺野多发斑点状实变影(图5-4-5),但无胸膜渗出。胸部X线改变常于伤后72h内出现,早期可正常,其出现时间迟于外伤时间。若无并发症,肺部阴影常于1周后消失。
    (7)CT检查:伤后12~24h肺内广泛分布的实变影,密度均一或不均一,有时呈低密度影。轻症患者可出现双肺磨玻璃样阴影,局限性斑片、结节影(图5-4-6)。
    (8)UCG:颈动脉超声有时可发现栓子;超声检查发现卵圆孔开放,尤其是存在神经系统功能障碍时,有利于FES诊断。
    (9)脑影像学检查:脑CT检查无特异性,可有脑水肿或点状高密度影,仅用于排除脑外伤。脑MRI诊断FES较CT价值大,是目前诊断FES最敏感的影像检查。MRI T2加权像在神经系统症状出现4h后能显示深层白质、基底节、脑干、小脑弥漫性高信号改变,这种改变随神经系统症状改善而转为正常。



5.诊断
    (1)诊断标准:目前临床上广泛应用的是1974年Gurd和Wilson建立的诊断标准。包括主要指标:①呼吸功能不全:呼吸急促,呼吸困难、发绀,低氧血症;②无颅脑外伤的神经症状:意识模糊、嗜睡、抽搐、昏迷;③皮肤黏膜出血点。次要指标:①PaO2<60mmHg;②Hb<100g/L。参考指标:①心动过速>120次/分;②体温>38℃;③血小板降低;④尿脂肪滴阳性;⑤血沉>70mm/h;⑥血脂肪酶升高;⑦血游离脂肪滴阳性;⑧CT、MRI示脑和肺弥漫性血管栓塞。
    诊断标准:外伤或手术内固定后经过6~12h无症状间歇期,具备2条主要指标,或1条主要指标加4条次要或参考指标,可诊断FES。
    (2)临床分型
    ①亚临床型(不完全型):多出现于伤后24~72h内,症状轻微或无特异性,表现为心动过速、呼吸急促、发热,呼吸室内空气PaO2<80mmHg,PaCO2<30mmHg,血小板<200×109/L。此型几乎无死亡患者。
    ②临床型(完全型或典型FES):伤后12~48h出现典型的呼吸功能不全、神经系统症状和皮肤瘀斑三联征。
    ③暴发型:伤后数小时出现呼吸衰竭及脑功能障碍。病死率>50%,通常在1~3d内死亡。

6.鉴别诊断
    (1)与其他原因导致的ARDS鉴别:如全身性感染、休克等,根据病史不难鉴别。
    (2)与导致意识障碍的疾病鉴别:脑外伤所致的脑功能障碍多于伤后立即发生,而FES常有伤后6h的无症状间歇期,多在伤后24~48h出现或加重。
    (3)与其他栓塞性疾病鉴别:PTE也常发生于创伤、术后卧床患者,但PTE发生时间明显晚于FES,DVT及血浆DD升高有利于PTE的诊断,必要时行CT肺动脉造影、V/Q scan有助于鉴别。
    7.治疗 由于目前没有直接溶解脂肪栓子的特异性药物,FES治疗重点是保护重要脏器功能,纠正缺氧和酸中毒,预防并发症。
    (1)呼吸功能支持:对FES高危患者应持续脉搏血氧仪或血气监测,一旦出现呼吸功能不全,即应采用鼻导管、面罩给氧或无创机械通气以维持PaO2>70mmHg。若给氧后PaO2持续<50mmHg或进行性呼吸困难,应行气管插管和机械通气。适当的PEEP(5~10cmH2O)能扩张萎陷的肺泡,纠正通气/血流比值失调,增加功能残气量和肺顺应性,有利于改善低氧血症。
    (2)药物治疗:糖皮质激素在FES的作用虽存争议,但临床研究表明早期应用是有益的。能降低血浆FFA,对抗FFA毒性作用所引起的肺部“生物化学性”炎症反应,降低血小板附着,稳定溶酶体膜,降低毛细血管通透性,减少肺间质和脑水肿,缓解FE的严重程度,提高PaO2。一般使用甲基泼尼松龙80~160mg/d,或氢化可的松500~1000mg/d,连用3~5d。
    白蛋白可恢复血容量、中和FFA、减轻脂肪酸毒性。另有报道抑肽酶和肝素可降低红细胞聚集,但临床疗效有待于进一步观察。
    (3)保护脑功能:冰帽降温、脱水疗法、镇静安眠、高压氧治疗以及改善脑组织代谢药物对减轻脑缺氧和脑细胞损害,改善脑功能有一定意义。
    (4)其他:包括抗菌药物预防感染、胃肠外营养、氨茶碱解痉、利尿剂脱水等对症治疗,同时应维持水、电解质及酸碱平衡。

(二)羊水栓塞
    AFE是一种极为罕见的产科急症,指羊水进入母体血循环引起PE、休克、DIC、肾衰竭或猝死等一系列严重症状的综合征。AFE首次由Meyer在1926年报道, 1941年Steiner和Luschbaugh在一组分娩死亡患者的肺循环中发现羊水有形成分,故名AFE。近年研究表明羊水进入母体内后激发内源性介质释放是关键,因此,建议采用“妊娠过敏样综合征”。
    1.病因和病理生理 正常情况下羊水被羊膜囊安全地封闭在子宫内,不与母体血循环接触。当该屏障遭到破坏时,一定压力梯度下的羊水即有进入母体血循环发生AFE的可能。羊水进入母体血循环的机制包括:①羊膜腔内压力过高;②子宫体或子宫颈有病理性开放的血窦;③胎膜破裂时状态。常见的临床高危因素有:胎膜早破、人工破膜、宫缩过强过频、急产、高龄初产、多胎经产、前置胎盘、胎盘早剥、死胎、巨大儿、子宫破裂、手术产、羊水粪染。存在一个以上高危因素时,发生AFE的概率更大。
    AFE的确切病理生理机制仍不清楚,以前认为羊水有形成份引起的机械栓塞是主要原因,近年研究发现羊水入血后引起的一些血管活性物质的释放才是重要因素。AFE所继发的病理生理改变包括以下4个方面。
    (1)肺动脉高压继而呼吸循环衰竭:羊水进入母体循环后,肺脉管系统在羊水内一些免疫活性物质的作用下发生强烈的血管收缩;羊水中所含的毳毛、胎脂、角化上皮细胞及胎粪等有形物质又可直接形成栓子,造成肺小血管机械性阻塞,两者均可引起肺动脉高压,甚至右侧心力衰竭。随后肺血管痉挛缓解,肺动脉高压有所回落,此时以左侧心力衰竭为主要表现。发生左心侧衰力竭的原因不清楚,可能与低氧对心肌的损害、冠脉血流下降致心肌缺血、羊水中可溶性(白三烯、血栓素A2、表面活性剂等)或非可溶性(鳞屑、毛发、黏液等)物质减弱心肌收缩力等因素有关。
    (2)过敏性休克:羊水中的抗原成分进入血循环后可能会激发一系列复杂的与过敏反应相似的生理变化。异体物质可引起肥大细胞脱颗粒,产生白三烯、前列腺素、血栓素等花生四烯酸代谢产物进入母体循环,从而引起一系列病理生理变化。尽管羊水进入产妇体内常见,但并非所有的患者均发生严重的并发症,即采用“AFE”这一词可能不恰当,用“妊娠过敏样综合征”可能更为合适。
    (3)DIC:羊水中含有很多促凝物质,进入母体血循环后,可激活外源性凝血系统,在血管内形成大量的微血栓,导致严重的DIC;大量凝血物质被消耗后,血中纤维蛋白原下降,同时羊水中含有的纤溶激活酶又能激活纤溶系统,促使患者由高凝状态转入纤溶亢进阶段。常出现于羊水栓塞发生后的30min至4h。
    (4)急性肾衰竭:休克和DIC使得肾脏微血管缺血和微血栓形成,进而出现急性肾小管坏死,肾衰竭。

2.临床表现 AFE发病急,来势凶险,多数发生在分娩过程中和产后即刻,也可发生在妊娠的其他各时期及一些特殊情况下,如早期钳刮术、中期引产、晚期流产、缩宫素点滴引产、腹部外伤及羊膜腔穿刺等。
    典型的临床表现可分为以下3个渐进阶段:
    (1)心肺功能衰竭、休克和神经系统障碍:80%患者在数分钟内出现心肺衰竭症状,表现为分娩过程中或产后短期内出现寒战、烦躁不安、咳嗽等先兆症状,而后突发绀、苍白、胸闷等呼吸困难表现及血压下降、心率加快、咯血性泡沫痰、抽搐、意识模糊甚至昏迷等。一半患者在此阶段死亡。
    (2)DIC引起的出血:能渡过上一阶段的患者,其中40%~50%进入凝血功能障碍阶段,表现为皮肤、黏膜、创面出血,继之便血、血尿、呕血、牙龈出血等全身多部位出血,阴道大量出血呈“倾倒式”,还可以出现溶血,血红蛋白下降,胆红素进行性上升,出现血红蛋白尿。
    (3)急性肾衰竭:如能渡过休克和DIC阶段,后期以急性肾衰竭为主。表现为少尿、无尿,继而Cr和BUN上升。

3.辅助检查
    (1)心功能检查:ECG、UCG检查提示心肌劳损、心动过速以及右心室、右心房扩张、心排血量减少。
    (2)胸片:可能无异常表现。70%的患者可出现双肺弥散性点片状浸润影(图5-4-7),呈非节段性分布,数天内可消失。可伴有轻度肺不张、右侧心影扩大及上腔静脉增宽。
    (3)血气分析:常突然出现严重低氧血症。
    (4)凝血功能检查:
    ①血细胞比容<30%,血小板<100×109/L。
    ②血清纤维蛋白原<1g/L,有的甚至无法检出。
    ③出血及凝血时间延长,凝血酶原时间延长>10s。
    ④纤维蛋白降解产物增加,3P试验阳性。
    (5)血涂片或肺组织中羊水成分检测:母血、子宫血管和肺组织中可找到来自于胎儿的成分,阳性率在50%左右,尸检的阳性结果为73%。血液离心静止分3层,依次为表层血浆、中层羊水、底层血细胞,取中层涂片染色进行镜检寻找羊水有形成分。Clark等发现正常孕妇血中带有鳞状上皮细胞和其他羊水成分时可以不发生羊水栓塞,提出肺循环中出现羊水有形成分可能并非病态。因此,单纯发现肺循环中存在鳞状上皮细胞不能诊断羊水栓塞。
    (6)神经氨酸-N-乙酰氨基半乳糖(Sialyl Tn)抗原检测:采用单克隆抗体TKH-2进行血清测定和免疫组化染色,能检测到羊水中的特异性成分Sialyl Tn 抗原。研究发现,AFE患者或有羊水栓塞样症状者的血清中Sialyl Tn 抗原显著升高,具有诊断价值,但仍未应用于临床常规检测。


4.诊断 迅速识别并做出诊断对提高孕产妇和胎儿的预后非常重要。但AFE临床表现及辅助检查缺乏特异性,目前尚无统一的临床诊断标准,可参考Clark的研究入组标准:①急性发生的低血压或心跳骤停;②急性低氧血症表现,如呼吸困难、发绀或呼吸停止;③凝血障碍表现,包括血管内凝血因子消耗或纤溶亢进的实验室证据或临床上出现无法用其他原因可解释的严重出血;④上述症状发生在宫颈扩张、分娩、剖宫产或产后30min内;⑤对于上述症状和体征不能用其他疾病来解释者。
    5.治疗 临床上一旦怀疑或考虑AFE,应立即边检查边抢救,宁可过度诊断,也不能忽略任何一个可疑患者,并应转至ICU监护治疗。
    (1)改善低氧血症:
    ①保证氧气的有效供给:可采用面罩给氧,必要时行气管插管或气管切开正压给氧,使PaO2维持在60 mmHg以上,氧饱和度在90%以上。②纠正肺动脉高压:可选用罂粟碱、阿托品、氨茶碱、酚妥拉明或乌拉地尔等。
    (2)抗过敏:应及早应用大剂量糖皮质激素,以抑制前列腺素的合成、稳定溶酶体、保护细胞并对抗过敏反应。首选氢化可的松500mg静脉滴注,根据病情每6h可重复使用。也可用地塞米松20mg 静脉缓注后,再用20mg加在5%葡萄糖液中静脉滴注。
    (3)抗休克:补充血容量、应用升压药和强心剂、纠正酸中毒。
    (4)防治DIC:根据DIC不同的病理生理分期,选择相应抗凝或抗纤溶药物。
    (5)防止肾衰竭:如休克期后血压已回升、循环血容量已补足时,仍出现少尿,可给予呋塞米40~100mg静注,或20%甘露醇250ml静脉点滴(滴速10ml/min)。如若用药后尿量仍不增加,表示肾功能障碍或衰竭,按肾衰竭原则处理,及早进行血液净化。
    (6)预防感染:AFE患者由于休克、出血、组织缺氧等,机体抵抗力迅速下降,易发生感染,应选用对肾功能无损害的抗菌药物,同时常需手术操作如剖宫产、阴道助产等。
    (7)产科处理:羊水进入母体血循环后,子宫不再收缩,待病情稳定应考虑尽快结束分娩;产后如有大量子宫出血,短时间内不能控制时,可考虑子宫切除术。由于子宫收缩剂有促使羊水进入母体血循环的危险,一般不推荐使用。


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