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    急性肝衰竭

    【概述】

肝脏是人体最大的实质性器官,其功能繁多而复杂,就肝实质细胞而言,大体归纳为代谢、分泌、合成与生物转化等功能。Kupffer细胞具有强大的吞噬功能,参与调节肝内微循环,参与某些生化反应(如脂类的分解代谢、合成尿素与胰岛素的降解等)并可分泌多种细胞因子和炎症介质,对机体的防御、免疫功能有着极其重要的作用。各种肝损伤因素均可引起不同程度的肝细胞损伤和肝功能障碍。严重的肝实质细胞和Kupffer细胞功能障碍可导致肝功能不全,并可进一步加重为肝衰竭。而肝脏具有强大的储备功能,肝细胞的再生能力旺盛而活跃,在肝脏损害严重并且肝细胞再生能力又受到严重抑制的情况下才会发生肝功能不全。近年来许多研究表明,肝功能不全的发生直接或间接与肠源性内毒素血症有关,而Kupffer细胞功能障碍导致其清除内毒素的能力降低,可加重内毒素血症。因此,应将肝功能不全视为肝实质细胞和Kupffer细胞功能严重障碍综合作用的结果。
    凡各种损伤因素使肝细胞(肝实质细胞和Kupffer细胞)受到严重损害,导致其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍,机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征,称之为肝功能不全。肝衰竭是肝功能不全的晚期阶段。急性肝衰竭(AHF)病情凶险,发病12~24h后发生黄疸,2~4d后即由嗜睡进入昏迷状态并有明显的出血倾向。AHF患者的抢救治疗颇为棘手,因而提高对本病的认识,加强严密监护,早期诊断,控制病情发展,积极防治并发症以提高生存率,显得格外重要。

一、分型
    急性肝衰竭(AHF)是指由多种原因引起的突然出现的大量肝细胞坏死和(或)严重的肝功能障碍,短期内进展至肝性脑病的一种综合征,其定义和命名至今未统一。本病发病急、病死率高(80%~97%),可引起MODS。一般根据从发病到出现黄疸、肝性脑病及凝血功能障碍的时间来分型(表5-5-1)。
    为了统一各种命名和分类,1996年国际肝病学会专题委员会对肝功能衰竭推荐了新的分型和命名。其基本意见是:①将AHF和亚急性肝衰竭(SHF)作为两个独立体,而不是一个综合征的两个亚型。②AHF指起病4周内出现的肝功能衰竭,以肝性脑病为主要特征,其中起病10d内发生肝性脑病者称为超急性肝衰竭,起病10d至4周发生肝性脑病者又称为暴发性肝衰竭。③肝性脑病仍然是AHF的重要特征。④SHF指起病4周至6个月发生的肝衰竭,以腹水和(或)肝性脑病为重要特征。
    近来有学者认为AHF不一定均发生肝性脑病,有的可出现假性肝性脑病;不能认为发生肝性脑病才是AHF,而AHF的后期可发生肝性脑病,也可不出现肝性脑病。因此,肝性脑病并非AHF必备条件;有学者主张AHF也可发生在慢性肝损害的基础上,特别是无症状的慢性肝损害者,AHF可以是慢性肝损害的首发表现。因此,只要临床表现为突发性肝性脑病的肝病患者,就可以诊断为AHF;判断AHF抑或慢性肝衰竭主要依据是肝功能衰竭发生的时间、性质和病理基础,而不是有无肝硬化。


二、病因
    (一)感染
    1.病毒性肝炎 病毒性肝炎是引起AHF的主要原因,以乙型、丙型、甲型肝炎病毒引起者最常见(约占90%),其他病毒(丁型、戊型、庚型肝炎病毒及疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒)引起者偶见。
    2.其他 罕见于黄热病和立克次体感染。
    (二)药物、化学物质及毒物
    是引起AHF的第二位病因。引起AHF的药物很多,国外以解热镇痛药对乙酰氨基酚最常见,国内则以抗结核药异烟肼和利福平最常见。对肝脏有损害作用的常见药物和毒物有对乙酰氨基酚、氟烷、异烟肼、利福平、四环素、磺胺类、四氯化碳、黄磷、砷剂、毒蕈等。因此用药期间应严密监测肝功能,一经发现异常,立即停药。
    (三)缺血缺氧
    可见于急性循环衰竭、肝血管阻塞、严重感染、休克等。多数情况下仅引起血清转氨酶和血清胆红素轻度升高;严重缺血缺氧不能得到及时有效的纠正时,可发展为AHF且可导致多器官功能衰竭(MOF)。
    (四)代谢异常
    遗传代谢障碍疾病所致者,绝大多数发生于婴幼儿,包括肝豆状核变性(Wilson病)、半乳糖血症、Reye综合征、遗传性酪氨酸血症、果糖失耐受、新生儿血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症。
    妊娠急性脂肪肝主要病变是肝细胞内微泡性脂肪浸润,线粒体功能严重障碍是引起AHF的主要原因。多见于妊娠后期,有子痫或先兆子痫的临床表现,血清转氨酶中度升高,尿素氮、尿酸均升高,伴血小板减少者,均应疑诊本病,一经确诊即应终止妊娠。
    (五)其他
    肝移植术后发生AHF多见于肝移植术后早期,其发生机制:①移植肝的储备功能差;②急性排异反应引起移植肝衰竭;③肝缺血缺氧:肝动脉血栓形成、门静脉或肝静脉血栓形成、急性循环衰竭引起的缺血性肝损伤。
    此外,AHF尚可见于部分肝切除、自身免疫性肝炎、恶性肿瘤以及一些不明原因者。

三、病理学改变
    AHF的肝脏病理改变因病因不同而表现各异,大体上一般可分为两型。
    (一)由病毒、药物或毒素引起者
    肝细胞多呈广泛性坏死,病变呈弥漫性分布,整个肝小叶肝细胞溶解坏死,网状支架塌陷,残存的肝细胞肿胀变性并伴有淤胆,汇管区及其周围有大量淋巴细胞、单核细胞及粒细胞浸润。
    (二)由急性妊娠期脂肪肝、Reye综合征、四环素等引起者
    由于肝细胞器功能衰竭导致脂肪代谢障碍,肝细胞内有均匀分布的小脂滴,肝细胞肿胀苍白,往往无肝细胞坏死,亦缺乏炎症细胞浸润。

四、发病机制
    AHF是多种因素作用的结果。以肝炎病毒和药物导致的肝损害为代表归纳如下。
    (一)肝炎病毒AHF
    归纳起来为两次攻击和3个环节。第一次攻击是原发性肝损伤,包括免疫病理反应和病毒本身的作用(第一环节),是指由体液免疫、细胞免疫介导的免疫性肝损伤和多种病毒混合感染、病毒基因变异等均可加重肝细胞损伤进而导致肝衰竭。第二次攻击是继发性肝损伤,包括细胞因子过度激活和细胞代谢紊乱(第二、三环节),细胞因子过度激活是指免疫反应释放的细胞因子和炎症介质通过对肝内皮细胞的损伤,引起缺血性肝细胞损伤并且通过损伤肝细胞的浆膜而致肝细胞坏死。肝损伤的最终环节是破坏肝细胞代谢进而导致肝细胞死亡,细胞代谢紊乱机制包括自由基过量生成、谷胱甘肽的耗竭、细胞膜脂质过氧化、钙自稳调节机制障碍。
    (二)药物性AHF
    是由药物本身或其中间代谢产物的直接肝毒性,或与肝细胞分子共价结合形成新抗原,或损伤肝细胞而暴露自身抗原,引起免疫性肝损伤。

五、临床表现与并发症
    (一)一般情况
    健康状况全面衰退,虚弱、极度乏力、生活不能自理,反映患者细胞能量代谢障碍。患者食欲极差,厌食、恶心呕吐、呃逆,明显腹胀,这是由于肝脏灭活肠源性毒性物质的功能障碍导致胃肠功能抑制的结果。
    (二)黄疸
    短期内黄疸进行性加深,以肝细胞性黄疸为主,血清胆红素迅速上升,每日上升幅度往往>17~34μmol/L,大部分患者表现为巩膜、皮肤黄染进行性加深,偶见无明显黄疸而出现意识障碍,易误诊为精神病。
    (三)肝臭
    由于含硫氨基酸在肠道经细菌分解生成不能被肝脏代谢的硫醇,从呼气中排出一股似水果腐烂的臭味,称为肝臭,其程度可反应病情的严重性。若肝细胞广泛溶解坏死,则肝脏进行性缩小,提示预后不良。
    (四)消化道症状
    消化道症状日渐加重,表现为食欲严重下降,不思饮食,可出现恶心呕吐与呃逆,腹胀明显,闷胀不适。黄疸出现后消化道症状进行性加重。消化道症状的出现与胆盐和消化酶的减少、毒性产物的蓄积、肠源性内毒素血症及胆道运动功能的改变有关。伴随胆道运动功能障碍时可出现腹痛,偶见剧烈腹痛,易误诊为胆囊炎等急腹症,但无急腹症的体征;当胆道痉挛时可诱发剧烈腹痛。
    (五)肝性脑病
    其临床表现因原有肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的缓急以及不同的诱因而有所不同。AHF时毒性物质在中枢神经系统内蓄积引起可逆性脑功能改变。最早出现性格改变,其次是行为改变。早期还出现昼夜睡眠颠倒的现象,说明中枢神经系统兴奋与抑制处于紊乱状态,有学者将其称为“迫近昏迷”,预示肝性脑病即将发生。扑翼样震颤可出现在肝性脑病的早期、中期、昏迷前期,是一种相对特异的体征,具有早期诊断意义。震颤亦可见于舌、下颚及面部肌肉的微细震颤。随着病情的进展,可发生智能改变,表现为定向力障碍、人物概念不清、颠三倒四、计算能力减退。随后出现意识障碍,开始处于昏睡状态,但对刺激有反应,各种反射均可引出。若患者进入昏迷期,各种反应、发射均消失。肝性脑病一般分为4级,Ⅰ~Ⅱ级属轻度、可逆转,Ⅲ~Ⅳ级属重度、难逆转、预后差(表5-5-2)。


(六)脑水肿、脑疝与颅内出血
    脑水肿是AHF最常见的并发症。其典型临床表现为血压持续升高,瞳孔异常变化,呼吸不规则,视乳头水肿。发生Ⅲ或Ⅳ级肝性脑病者,80%以上可发生脑水肿。严重脑水肿可导致脑疝。脑水肿临床表现具有颅内压(ICP)升高和脑功能障碍的表现,与肝性脑病的临床表现有重叠,难以区分,易漏诊。肝性脑病合并脑水肿时,烦躁不安、激动、肌张力增高较单纯肝性脑病多见,若出现瞳孔、呼吸改变、抽搐或癫痫发作,应警惕脑疝发生。AHF晚期可发生颅内出血,可导致患者呼吸循环骤停而猝死。因此,一旦发生原因不明的心跳呼吸骤停,应考虑颅内大出血的可能。
    (七)凝血功能障碍
    大多数凝血因子和抗凝因子在肝脏合成,同时许多凝血活性因子及其抑制物也在肝脏代谢。因此,凝血功能障碍的转归主要取决于肝细胞损害的程度,一些凝血指标和抗凝指标具有判断预后的意义。AHF患者由于肝细胞坏死导致合成凝血因子(特别是Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等因子)减少,其中因子Ⅶ半衰期最短(10h),通过凝血酶原时间(PT)检测因子Ⅶ;其次为因子Ⅴ(半衰期12~24h)。临床上通过检测PT和因子Ⅴ作为诊断、判断预后及疗效评价的指标。通常凝血功能障碍的程度与上述这些指标的降低程度成正比。另外,AHF时抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)合成减少,清除可溶性凝血物功能降低,激活物功能减退,可导致原发纤溶;由于脾肿大、消耗性凝血和骨髓抑制导致血小板的数量减少,单核巨噬细胞系统对衰老血小板的清除作用衰退导致血小板的质量减退;毛细血管脆性增加。严重的凝血功能障碍可导致出血。最常见的是皮肤黏膜出血和胃肠道出血,还可出现注射或穿刺部位渗血,紫癜,瘀斑,牙龈、结膜、胃肠道、泌尿生殖道、肺、肾、腹膜后出血,甚至颅内大出血。AHF时,出血的发生率达73%,其中严重出血可达30%以上。

(八)内毒素血症与感染
    肠道是机体最大的细菌和内毒素储存库。肠道内革兰阴性杆菌过度生长繁殖产生大量的内毒素或由于肠壁通透性增加而吸收过多或由于肝内单核-巨噬细胞系统清除功能降低,可导致肠源性内毒素血症。大多数AHF患者由于肝脏单核-巨噬细胞系统清除肠源性内毒素的功能急剧降低可发生肠源性内毒素血症,而肠源性内毒素血症又可进一步损害肝脏,形成恶性循环,严重者可导致MOF。
    由于患者免疫功能低下常易并发感染;另外,侵袭性操作和广谱抗菌药物和免疫抑制剂的应用增加了继发感染的机会。引起感染的致病菌主要是革兰阳性球菌,其次是革兰阴性杆菌。主要感染部位为呼吸系统及泌尿系统,其次为胆道、肠道等,最严重的感染为全身性感染与自发性腹膜炎。一般来说,继发感染的诊断主要依靠临床诊断和病原学诊断。临床诊断主要包括各种感染征象,如发热、外周血白细胞计数升高、原有病情急剧恶化以及各系统感染所出现的特有症状。约30%的AHF并发感染者无临床表现,仅部分患者有发热及白细胞升高,肝坏死也可发生此种现象。有的患者体温上升达41~42℃,但找不到细菌感染的证据。出现以下情况时应怀疑感染的存在:①不明原因的血压降低;②全身血管阻力降低;③不明原因的尿量减少,而心血管充盈压正常;④肝性脑病恶化而ICP不升高;⑤发生严重酸中毒;⑥合并DIC。另外,约30%的AHF患者并发真菌感染,致病菌常为白色念珠菌,曲霉菌不常见。当经长时间的抗菌治疗,出现菌群紊乱或患者免疫功能极度低下,出现急性肾衰竭、病情迅速恶化(肝性脑病进行性加深)、外周血白细胞计数升高、发热不退而用一般抗菌药物治疗无效时常提示真菌感染。
    (九)代谢紊乱
    AHF时病情进展迅速,晚期常伴随多个脏器的功能紊乱或衰竭,极易发生内环境紊乱。
    (十)低氧血症
    组织缺氧的主要原因是高乳酸血症及代酸;动静脉分流时动脉血氧通过动静脉短路绕过组织细胞直接回流而导致组织细胞缺氧;肝内毛细血管堵塞,血流不畅,对氧的摄取与利用障碍;长期缺氧导致患者的呼吸中枢受抑制可导致高碳酸血症。

(十一)低糖血症
    当肝细胞大量坏死时,糖原分解减少和糖异生作用障碍,可导致部分患者出现低糖血症,严重者可出现休克或昏迷。
    (十二)水电解质紊乱和酸碱失衡
    1.水代谢障碍 肝衰竭时肝组织结构紊乱,造成门静脉高压,产生大量淋巴液,参与腹水形成;肝细胞合成白蛋白减少,胶体渗透压降低,水分向血管外流动。这些是水代谢障碍的肝内因素。由于腹水的形成和内脏淤血使血容量减少,导致血醛固酮和血管升压素分泌增多,同时肝对血醛固酮和血管升压素降解减少,造成水钠潴留。最早且突出的表现为腹水伴有体重增加。病情加重可出现肝肾综合征,表现为尿量减少、水肿。若血容量过多可出现高血容量综合征,表现为脉搏洪大,心音增强,脉压差增大,严重时可诱发肺或脑水肿。另外,因禁食、呕吐、腹泻、持续胃肠减压等可引起失水。
    2.低钠血症 AHF时,水钠潴留,但肾脏水潴留多于钠潴留,因此多表现为稀释性低钠血症;由于钠泵功能障碍导致钠离子分布异常,细胞内液钠离子增加,而细胞外液钠离子相对减少,故稀释性低钠血症是细胞能量衰竭的表现。一般情况下,稀释性低钠血症病情进展缓慢,临床表现不突出或被其他症状掩盖。若不适当利尿、放腹水、大量长期滴注无钠或低钠溶液、腹泻、持续胃肠减压等可使血清钠离子在短期内急剧下降,导致急性低钠血症。血清钠低于120mmol/L时,提示病情已发展至终末期。
    3.钾代谢失调 早期可出现低钾血症,晚期因肾功不全等可出现高钾血症。
    (1)低钾血症:常见原因为:①钾摄入不足。长期食欲不振、进食不足。②肾排泄增加。应用排钾性利尿剂、肾小管性酸中毒、急性肾衰竭的多尿期以及醛固酮分泌过多等,使肾排泄钾增加。③钾补充不足。补液患者长期接受不含钾盐的液体或钾盐补充不足。④肾外途径丢失。持续胃肠减压、呕吐、肠瘘等。⑤钾离子分布异常。钾向细胞内转移,常见于大量输注葡萄糖和胰岛素,或代碱、呼碱(图5-5-1)。
    (2)高钾血症:常见原因为①钾摄入过多。口服或静脉输入含钾的药物,以及大量输入保存期较久的库血等。②肾排泄功能减退。合并肾衰竭、应用保钾性利尿剂以及醛固酮分泌减少等。③钾离子分布异常。钾向细胞外转移。AHF晚期常合并代酸或使用过多的精氨酸、复方氨基酸等导致酸中毒,促使细胞内钾外移。此时病情危重,进展迅速,症状易被掩盖和忽视,常突发致命性心律失常。值得注意的是,在多尿或非少尿时也可出现高钾血症,这在临床上易被忽视。

4.低氯血症 患者不能进食、呕吐或持续胃肠减压时丢失大量氯离子。应用排钠、排钾性利尿药时,氯离子伴随钠、钾的排出更多。因此,低钾血症常伴有低氯血症。另外,低氯血症可加重代碱,继而可诱发肝性脑病。
    5.低镁血症 镁具有多种生理功能,对神经活动的控制、神经肌肉兴奋性的传递、肌收缩、心脏激动性及血管张力等方面均具有重要作用。摄入不足、胃肠吸收障碍、长期的消化液丢失、腹泻,可导致低镁血症。临床上镁缺乏者常伴有钾和钙的缺乏。若补充钾及钙使低钾和低钙血症得到纠正之后,临床症状仍未缓解,应考虑低镁血症的存在,应需及时补充镁。
    6.低血钙及低血磷 AHF时血清中降钙素的活性增强,低镁血症可加强降钙素的活性和抑制甲状
    旁腺素的作用,使钙向骨骼转移,导致低钙血症。故有人认为低钙血症补钙而不能纠正时,只有同时补镁才能纠正。肝性脑病时常有呼碱,细胞外磷进入细胞内;昏迷患者糖无氧酵解增强,消耗更多的磷;输入大量葡萄糖及胰岛素使磷进入细胞内等均可导致低磷血症。
    7.酸碱失衡 AHF时可发生各种酸碱失衡,其中常见的是代碱、呼碱或呼碱合并代碱,晚期患者可以出现混合性酸碱失衡(如呼碱+代碱+代酸),单纯代酸和呼酸相对少见。在病程的各个阶段均可出现碱中毒。其中低钾、低氯血症所致的代碱颇为常见且易诱发肝性脑病,应特别提高警惕。细胞内液钾向胞外液转移时,3个钾离子溢至细胞外,即有2个钠离子和1个氢离子进入细胞内,使细胞外液氢离子降低而致代碱;另外低钾血症时,肾小管上皮细胞也缺钾,远曲肾小管K-Na交换增加,也是导致低钾碱中毒的原因。低氯血症时,为了代偿阴离子的丧失,维持血液中负电荷的平衡,HCO3增加,引起低氯性碱中毒。肝性脑病时,由于毒性物质(如血氨)刺激呼吸中枢,常有通气过度,呼吸增快,PaCO2下降,血pH升高,出现呼碱。患者由于低血压及低氧血症/组织缺氧,或由于肾功能不全,体内大量酸性代谢产物堆积,可致代酸,最后由于内毒素、脑水肿或并发呼吸道感染等原因引起呼吸中枢抑制,出现高碳酸血症时,则引起呼酸。

(十三) 高动力循环综合征与低血压
    高动力循环综合征表现为心排血量增加、皮肤温暖、末梢毛细血管搏动明显、脉搏洪大、外周血管阻力降低、低血压、脉压增大和循环时间缩短。其血流动力学特点为心排血量增加、射血分数增大、全身血管扩张、外周血管阻力降低、通过组织的血流量增高和内脏血容量增加。这种高排低阻状态并不能改善组织的氧代谢。高动力循环的机制十分复杂,概括起来主要与肝内组织结构的破坏引起肝内血流短路,肺内血管结构改变形成肺内动静脉瘘,系统性血管结构异常导致门腔静脉短路、门肺血流短路,扩血管物质代谢障碍和释放增多导致的循环扩血管物质含量增高等有关。各种循环短路导致循环中扩血管物质含量增高,而大量扩血管物质的持续作用导致各种循环短路的开放,因此形成恶性循环。当收缩压低于90mmHg时为低血压,对缩血管药物的敏感性降低,因此对AHF患者的低血压要提高警惕。高动力循环和血管扩张可引起组织缺氧和多器官损害,甚至引起MOF。
    (十四)心、肺功能异常
    1.心功能异常 AHF的心脏并发症的临床表现主要有进行性心脏扩大、急性心源性肺水肿、心源性低血压和猝死。心电图改变主要有低电压、心电轴左偏、ST-T改变和心律失常;临床常见室性期前收缩、心动过缓、房室传导阻滞、心动过速等,这些改变与全身代谢紊乱(低氧血症、电解质失衡、酸碱紊乱等)、肝炎病毒或过量药物的直接损害、凝血机制障碍、胆汁酸盐的刺激作用、脑干功能异常有关。持续性心动过缓提示严重ICP升高,是终末期特征。另外,深度黄疸患者血清和组织中有大量胆汁酸盐,可导致常见的窦性心动过缓。心脏病理改变有心脏广泛点状出血、淋巴细胞浸润、心肌脂肪变性、心肌松弛扩张和心内膜下结缔组织水肿等,有的可见少量心包积液。
    2.呼吸系统的并发症 常见的主要有肺部继发感染和肺水肿,其他有肺内出血、肝肺综合征和肝性胸水、肺不张、支气管胸膜瘘、气胸和纵隔气肿等。免疫功能低下且呼吸道分泌物排出不畅是引起肺部继发感染的基础因素,常可引起细菌和真菌感染。由于肺内分流明显增多,肺内血管异常扩张,肺静脉压增加及神经源性因素(脑水肿)等参与肺水肿的发生;另外还可见急性心源性肺水肿。部分患者由于凝血功能障碍可发生肺内出血,临床表现呼吸困难、严重低氧血症、血痰、肺部湿啰音、肺野弥漫性浸润阴影。大出血时可引起窒息而危及生命。肝肺综合征是肝衰竭终末期因肺部血流动力学改变,出现肺功能严重障碍,50%失代偿患者的临床表现为在严重肝脏病终末期,肺部血管异常扩张,肺通气/血流比值失调,出现不同程度的PaO2降低、杵状指和高动力循环的表现。80%~90%的患者因肺内动静脉短路、肺内血管异常扩张、肺水肿、肺弥散容积缩小,患者由平卧位改为直立位时,在重力作用下大量血液滞留于肺底异常扩张的血管床,PaO2可降低10%以上;平卧时呼吸困难可缓解。


(十五)肾衰竭
    AHF并发肾血流动力学改变及肾功能异常者占70%~80%,表现为肌酐清除率<40ml/min,肾小球滤过率<10ml/min,血清肌酐>133μmol/L,稀释性低钠血症(<130mmol/L),少尿(<400ml/d)或无尿(<100ml/d),称为肝肾综合征。大部分患者归因于功能性肾衰竭;另有部分患者归因于急性肾小管坏死;少数为肾前性氮质血症,如内脏大出血、脱水、低血压等。肝肾综合征的主要诊断标准:①血清肌酐>133μmol/L或24h肌酐清除率<40ml/min,提示肾小球滤过率降低。②能排除其他同时存在的病因:休克、严重感染、大量失液(如大量利尿、腹腔穿刺放腹水)、应用肾毒性药物等。③停用利尿剂并补充1.5L的血浆扩容,肾功能无持续改善;改善的指标:血清肌酐≤133μmol/L或24h肌酐清除率≥40ml/min。④蛋白尿<500mg/d,影像学检查证实无尿道梗阻或肾实质性疾病。以上4项是确定诊断的必备条件。次要诊断标准:①尿量<500ml/d。②尿钠<10mmol/L。③尿渗透压>血浆渗透压。④尿红细胞<50/HP。⑤血清钠<130mmol/L。晚期肝病患者除可引起肝肾综合征之外,还可引起急性肾小管坏死,或因利尿、放腹水、消化道出血等引起的肾前性氮质血症,难以区分,需仔细鉴别(表5-5-3)。


(十六)胰腺损害
    急性妊娠脂肪肝患者可并发急性胰腺炎,出现急性剧烈腹痛,其他原因导致的AHF并发急性重症胰腺炎,血清淀粉酶可增高,尸检时发现胰腺损害,可见胰腺水肿、出血与脂肪坏死。
    (十七) MOF
    AHF常引起SIRS、MODS,甚至MODF,SIRS可由肝功能障碍直接引起,但更多见于继发感染,感染又会加重肝脏及其他器官的损害,而形成恶性循环。
    肝功能衰竭时感染与非感染因素均可引起SIRS。AHF时存在多种免疫功能紊乱和缺陷,若继发感染后可发生感染性SIRS即全身性感染。部分患者无感染,而AHF本身可直接诱发机体产生损伤反应而出现无菌性SIRS或非感染性SIRS。SIRS以过度炎症反应、高动力循环状态、持续高代谢状态为特征。过度炎症反应主要是指体内炎症介质过度释放引起局部和全身炎症反应。高动力循环状态表现为心排血量增加和外周血管阻力降低。持续高代谢状态表现为氧耗增加和过度通气,如血糖、血乳酸升高,蛋白质分解加速等高分解代谢表现。机体在处于SIRS的同时,发生代偿性抗炎反应,包括Th2细胞活性增加,内源性抗炎介质如IL-10、转化生长因子、IL-1抑制物等释放增多,糖皮质激素水平增高等,从而抑制炎症反应,减轻组织损伤。若代偿过度,则将发生代偿性抗炎反应综合征(CARS),使机体免疫功能紊乱,加重机体损伤,可继发严重感染。AHF时,若SIRS不能及时控制,进行性加重,则可导致MODS,出现肺、肾、心血管系统、血液系统、神经系统等功能障碍,甚至衰竭。
    AHF时常引起MOF,其原因复杂,概括起来与下列几个因素有关:①全身炎症反应失控。②肝细胞功能障碍,清除功能降低,对血管活性物质和毒性物质灭活减少。③细胞碎片及血管内皮细胞损伤等引起微循环障碍。

六、诊断
    诊断主要依赖病史、临床表现和实验室检查结果。
    (一)诊断要点
    患者的全身情况极差,高度乏力,显著厌食、恶心、呕吐、呃逆、明显腹胀、闷胀不适,黄疸在短期内进行性加重。出血倾向明显,性格改变,不同程度的意识障碍,肌张力增强,扑翼样震颤,并出现肝臭,肝浊音界进行性缩小,腹水迅速出现,血清胆红素和转氨酶分离(胆酶分离),胆碱酯酶活性显著降低,凝血酶原活动度≤40%,血清胆固醇及胆固醇酯降低,血氨升高,血清AST/ALT比值增高,血浆支链氨基酸/芳香氨基酸比值下降(<1)等。目前广为接受的诊断标准为血清总胆红素>342μmol/L,并持续5d以上;AST>正常值的2倍;PT>20s,且维生素K试验阳性或已出现肝性脑病。
    (二)分期
    1.早期 严重的全身及消化道症状,黄疸迅速加深,血清胆红素≥171μmol/L,凝血酶原活动度≤40%,但未发生明显的肝性脑病,亦未出现明确的腹水。
    2.中期 发生Ⅱ级以上的肝性脑病或出现明确的腹水。
    3.晚期 发生难治性(或致死性)并发症,如脑水肿、肝肾综合征、上消化道大出血、严重继发性感染等,此期实际上已进入MOF。
    (三)国际肝病委员会专家小组推荐的临床诊断标准及注意事项
    1.急性起病,且持续进展至肝功能不全;既往无肝病史,起病4周内发生肝性脑病是其主要特征。
    2.PT和因子V等凝血参数是比肝性脑病更为敏感的早期指标,对诊断及判断预后均有价值。凝血酶原活动度<40%,是诊断AHF的重要指标,急性肝炎向肝功能不全进展时,至少应检测1次;对每例AHF患者,应密切观察这些指标。可能情况下,应监测ICP。
    3.时限分型,超急性是指急性起病10d内发生肝性脑病,暴发性是指10~30d间发生肝性脑病。
    4.病因分型,肝炎病毒A~E及其他病毒如疱疹病毒、腺病毒等,药物(如对乙酰氨基酚、异烟肼)、毒物及其他因素,或原因不明。诊断时应注明病因,如表述为急性肝衰竭:超急性,乙型肝炎。
    5.应注意的例外,先前有肝病史,此次又重叠发生肝豆状核变性、药物/毒物中毒或病毒性肝炎等,仍诊断为AHF。

七、鉴别诊断
    AHF应与下列疾病相鉴别:全身性感染、胆道疾病、肝内胆汁淤积综合征、黄疸型病毒性肝炎、溶血性疾病、中毒型肝损伤、肝缺血缺氧、肝癌、精神障碍性疾病以及其他。
    (一)全身性感染
    可有高动力循环状态表现,心输出量增加和外周血管阻力降低,组织灌注减少,存在氧代谢障碍;全身性感染出现脑水肿、肝功损害、黄疸、凝血功能障碍,易误诊为AHF。检查因子Ⅷ有鉴别意义,因子Ⅷ可在肝外合成,AHF时可保持在正常水平,而在全身性感染时大量消耗而降低。
    (二)胆道疾病
    肝外胆道阻塞常为胆管结石、胆道肿瘤、胰腺肿瘤等所致。此类疾病常有发热、腹痛、肝肿大、黄疸进行性加深,如为胆结石引起的黄疸可呈波动性。一般肝功能损害较轻,ALT上升幅度较小,但ALP、γ-GT升高明显。影像学检查可帮助诊断。
    (三)肝内胆汁淤积综合征
    特别是胆汁淤积性肝炎,黄疸可以很深,有时误诊为重型肝炎。肝内胆汁淤积综合征有三分离特点:黄疸深而消化道症状轻,黄疸深而血清转氨酶不很高,黄疸深而凝PT延长不明显。患者多有明显皮肤瘙痒和粪便色浅。血清ALT和γ-GT活性明显升高;肝性脑病、出血及腹水少见。
    (四)黄疸型病毒性肝炎
    血清胆红素>171μmol/L,甚至达到500~600μmol/L,但一般情况较好,全身乏力和消化道症状不很严重,出血倾向不明显,凝血酶原活动度>40%。此类患者预后较好,不过也可进一步加重,发生肝功能衰竭。
    (五)溶血性疾病
    伯氨喹啉等药物治疗疟疾时可引起溶血性黄疸。蚕豆病是由于红细胞6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致,有遗传倾向,儿童多见。在服食蚕豆后数小时至数日,突然发生溶血,可出现昏迷、呕吐、黄疸和急性能衰竭,易误诊为AHF,但患者起病时有寒战、高热、贫血貌,可出现酱油色血红蛋白尿,外周血白细胞总数及中性粒细胞显著升高等可资鉴别。红细胞G-6-PD测定、谷胱甘肽稳定性试验以及血液高铁血红蛋白还原试验可明确诊断。
    (六)中毒型肝损伤
    一些有毒物质有肝毒性作用,使肝脏发生脂肪变性或引起肝小叶中心性坏死,临床上有肝肿大、触痛、黄疸及肝功能损害。根据毒物接触史、无黄疸前期发热、ALT升高显著,各型肝炎病毒标志阴性,可帮助鉴别。如急性酒精中毒、毒蕈中毒等。

八、治疗
    AHF进展快,病死率高,早期诊断、早期综合治疗十分重要。治疗原则主要为采取综合疗法,加强支持治疗,阻断肝细胞坏死和促进肝细胞再生,防治各种并发症。到目前为止尚无特效疗法可迅速缓解AHF或促进肝细胞再生。患者的生存机会多取决于能否完好地维持生命功能、迅速发现和治疗危及生命的并发症,也取决于肝细胞坏死的程度或肝功能损害的程度。
    综合治疗包括基础治疗,清除致病因素,减少毒物生成(如内毒素、氨)、纠正代谢紊乱,改善肝脏血循环及提高氧供、促进肝细胞再生,防治一切可能或已出现的并发症、肝移植等。进行上述综合治疗,必须进行严密监护,定时监测各项指标,及时观察疾病的动态变化,为调整综合治疗提供重要信息。
    (一)病因治疗
    AHF可由多种病因引起,尽量去除病因有可能终止肝细胞坏死的发展。如对乙酰氨基酚过量时,可在6h内洗胃,8~24h内给予N-乙酰半胱氨酸;对妊娠引起的AHF应及时终止妊娠。
    (二)加强监护
    AHF病情进展快,短期内可发生MODS,应加强监护,发现问题及时处理,力争安全渡过危险阶段。警惕ICP增高的迹象,怀疑脑水肿者有条件可行ICP监测,必要时可行头部CT检查,脑白质及灰质界限消失是一个先于ICP增高且提示脑水肿的征象;避免使用糖皮质激素和镇静催眠药物;给予足够维生素K和抑酸剂以维持胃内pH值>5.0。
    (三)纠正代谢紊乱
    应给予高糖、低脂、适量蛋白质(25g/d)饮食,补充多种维生素;不能进食者,可给予肠外营养,一般主张每日25~30kcal/kg,并根据患者的代谢状态给予适当的营养支持。中长链脂肪乳剂不易引起肝脏脂肪浸润,是理想的营养剂。注意监测血糖并防治低血糖。根据尿量的多少,有无腹水、脑水肿、水肿等控制输液的量与速度,防止液体过多、过快加重病情;酌情输注新鲜血浆或全血、白蛋白。新鲜血浆、白蛋白有利于肝细胞的再生。根据血气分析和电解质变化,调整治疗方案,维持水电解质、酸碱平衡;高压氧疗对纠正低氧血症、改善患者的氧供、提高氧摄取率、改善全身代谢紊乱及减轻重要脏器的乏氧损害起到重要作用。近年来有少数学者报道适度低温(体温控制在32~33℃)治疗AHF,可使ICP降低,脑灌流量增加及脑灌流压升高,其主要作用与降低脑代谢及氧耗量有关。
    (四)抗肝细胞坏死、促进肝细胞再生
    1.肝细胞生长因子(HGF) 可促进肝细胞再生,增强吞噬、免疫功能,降低肝脏炎症反应,促进肝损伤修复,阻止肝细胞坏死。常规剂量100~120mg,溶于10%葡萄糖液250ml中缓慢静滴,1次/日,1个月为1个疗程。
    2.前列腺素E 1是花生四烯酸代谢过程中的中间产物,几乎所有的体细胞均能产生,具有抑制TNF-α的合成;抑制细胞毒作用;提高肝细胞内cAMP含量,抑制磷酸酯酶活性,保护肝细胞膜和溶酶体膜;抑制血小板聚集,松弛血管平滑肌,扩张血管,改善微循环;还具有抑制肝脏纤维化的作用。100~200μg溶于10%葡萄糖250~500ml中缓慢静滴,1次/日,15~30d为一疗程。但其临床疗效有待进一步验证。
    3.其他疗法 复方丹参注射液、654-2等具有改善微循环、促进肝细胞再生的作用。门冬氨酸钾镁、N-乙酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、肝得健等均具有保护肝细胞、改善肝细胞代谢、维持肝细胞正常生理功能、促进肝细胞再生的作用。

(五)肝性脑病的治疗
    减少肠道有毒物质的产生,降低血氨。可清洁洗肠并肠道内应用抗菌药物和乳果糖,用食醋30ml加生理盐水1 000ml洗肠或生理盐水洗肠,2次/日。洗肠后用50%乳果糖30ml和新霉素100mg加生理盐水100ml保留灌肠;口服甲硝唑或氨苄西林;乳果糖疗法:50%乳果糖30~50ml口服,3次/日,应达到每日排2次糊状大便。乳果糖是治疗肝硬化门脉高压性肝性脑病的基础药,能取得满意的治疗效果,但由于AHF常伴有中毒性肠麻痹,肠道内给药效果不佳。可选用富含支链氨基酸的复方氨基酸溶液,如六合氨基酸250ml,2次/日,与等量10%葡萄糖液,内加L-乙酰谷氨酰胺500mg,缓慢静滴,若神志转为基本清醒则减半,直至完全清醒,疗程一般为1周。若未取得预期效果,可使用左旋多巴拮抗假性神经递质,剂量为100~200mg,溶于10%葡萄糖液250ml中缓慢静滴,具有良好的苏醒作用。
    (六)脑水肿的治疗
    着重在于预防,注意避免含钠盐药物的过量使用,当锥体束征阳性时,使用脱水剂治疗效果较好。甘露醇是AHF伴脑水肿患者的首选用药,治疗的目的应维持ICP<20mmHg,如ICP>20~25mmHg持续5min以上,血浆渗透压<310mOsm/(kg?H2O),应立即用20%的甘露醇脱水,每次250ml快速加压静滴,半小时内滴完,此点很重要;其后每4~6h一次,以防ICP反跳。如神志与脑水肿体征明显改善,可减半量而不延长间隔。慎用地塞米松,研究证明糖皮质激素除对自身免疫性肝炎所致的AHF有效外,对其他原因所致者无效。需注意肾功能不全少尿或无尿者,甘露醇不能及时排除,应用甘露醇反而可引起ICP反跳,也堵塞肾小管,加重肾功能不全;血浆渗透压≥320mOsm/(kg?H2O),不适于用甘露醇;ICP>60mmHg时,应用甘露醇效果不理想。对于顽固性颅内高压或肾功能不全而不能用甘露醇者,可次选硫喷妥钠,其降低ICP的效应与甘露醇相同,此药具有起效快、肾功能不全用药无影响之特点。其可能的缺点为引起低血压,可用缩血管药维持血压,维持脑灌流压高于50mmHg。用法:开始时硫喷妥钠100mg静注,每15min1次,共4次,然后1mg/(kg?h)静脉滴注,持续数日。同时应注意下列因素可影响脑水肿时ICP的变化:患者上半身抬高20°~30°;纠正低氧血症与高碳酸血症;适当控制过度通气,将PaCO2调控在25~30mmHg水平;维持血流动力学稳定,维持脑灌流压>50mmHg。对于将要发生脑水肿者可应用苯妥英钠预防用药。

(七)肾衰竭的治疗
    治疗十分棘手。对低血压、有效循环血量减少所致的肾衰竭可扩容并利尿治疗,八肽升压素是最有希望的血管活性药物。应谨慎使用襻利尿药和氨基糖苷类抗菌药物,选用无肝肾毒性的抗菌药物。应严格控制液体摄入量,补液量应相当于前一日的尿量加500~700ml。肾衰竭早期合理使用利尿剂,螺内酯每次20~40mg,3次/日,或呋塞米每次20~40mg,2~3次/日。如有条件,肾衰竭早期即应开始血液滤过治疗。
    (八)感染的治疗
    AHF并发感染的发生率与病死率均较高,有学者主张预防用药,减少严重感染的发生率,降低病死率。然而也有不主张预防用药者,其理由是预防用药可增加细菌与真菌的混合感染,也可增加耐药菌株的出现能。
    1.肠道途径给药 可选用新霉素(抑制革兰阴性杆菌)、万古霉素(抑制革兰阳性球菌)、甲(替)硝唑(抑制厌氧菌)。
    2.胃肠外途径给药 预防用药时可先用头孢菌素类制剂。感染已明确者,可选用大剂量、广谱抗菌药物;一旦病原菌被确定,则根据药敏试验结果调整抗菌药物,把握以临床治疗反应为主的原则,避免使用对肝肾有毒性的抗菌药物。真菌感染首选对肝脏无损害作用的药物,常用者为氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等。
    (九)出血的防治
    由于肝功能衰竭既有凝血因子的异常,又有血小板的减少、功能缺陷及抗凝系统的异常,有时还伴有DIC,且常是多种因素共同作用,导致肝功能衰竭的出血。若PT>25~35s应选用新鲜全血、新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物(含因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)。新鲜冷冻血浆含稳定性凝血因子和非稳定性凝血因子。大量出血危及生命者应酌情输入新鲜全血以维持血容量,适当补充凝血因子、血小板(血小板明显减少,维持血小板>50×109/L)、纤维蛋白原(纤维蛋白原缺乏或功能异常,维持纤维蛋白原在2g/L以上)、维生素K(维生素K缺乏者)及肝素制剂(DIC早期)。对无出血征象者,预防性输注新鲜冷冻血浆并不能减少出血的发生率和病死率。更不要单纯输注提纯的凝血因子,已有研究表明,输注一定浓度的因子Ⅸ可引起严重后果,可导致大量的血管内凝血而启动或加重DIC。对AHF出血的治疗,输注血小板十分重要,一般应维持血小板>50×109/L。为避免液体过多导致脑水肿的发生,可采用血浆置换疗法。由于胃肠道出血为弥漫性,双囊三腔管和硬化疗法均非本病的应用指征,可选用H 2受体拮抗剂或质子泵泵抑制剂。

(十)DIC的治疗
    见弥散性血管内凝血。

(十一) 暂时性肝脏支持疗法
    包括药物治疗及暂时性人工肝支持系统(ALSS)。这些疗法已在临床试用,但疗效尚未肯定或处于试验探索阶段。ALSS是一些净化血液(血浆)的装置,其中装有透析膜(聚丙烯腈)、吸附剂(如微胶囊活性炭、白蛋白包裹的Ambertite XAD-7树脂)、培养的肝细胞等(生物人工肝)。当AHF患者血液(血浆)流经这些装置时,其中的毒性物质被截流,血液净化后重返患者体内,已在临床应用的有血液透析、血液灌流、血液滤过、连续动静脉血液滤过、血浆置换、血浆吸附等。这些方法可单用或联合应用,尽管各有特点,但其净化血液(血浆)的本质则是一致的。ALSS的治疗目的有二:其一是延长患者生存时间,促进残存肝细胞迅速再生,肝功能逐渐改善,并过渡到完全恢复;其二是患者在等待肝供体期间,进行ALSS治疗严重并发症,渡过难关,以获得肝移植机会。早中期患者,可提高生存率,晚期患者治愈好转率约19%。但ALSS可引起不良反应,且需一定的特殊设备,这在一定程度上限制了其应用。生物人工肝是将肝细胞培育技术与血浆置换、血流透析、血液滤过、血液吸附相结合,成为新一代的混合型人工肝支持系统,目前需要解决的主要是肝细胞的来源、培养细胞活性的保存以及生物反应器强化设计等,如能解决这些问题,有望成为AHF肝再生的最佳支持系统。迄今为止,血液透析、体外灌注疗法、全身性洗换疗法及肝移植等探索性治疗对本病的存活率并无令人信服的提高。
    (十二)肝移植
    1.原位肝移植 近半个世纪以来,AHF的病死率仍徘徊于80%~97%。自20世纪80年代中期开展肝移植手术以来,大大改善了患者的预后,但排异问题限制其发展,患者需长期应用免疫抑制剂。原则上,终末期肝病用现有的方法治疗无改善,既有预后不良的指标且无肝手术禁忌证者,应列为肝移植对象,积极寻求供体,准备移植手术。
    2.辅助性肝移植(auxiliary liver transplantation) 采用保留患者自体肝脏并进行辅助性部分肝移植,待自体残存肝细胞大量再生后,期望肝功能可以得到改善,其中65%患者存活超过1年并可以撤除免疫抑制剂,移植的供体肝可以手术摘除或自然萎缩。
    3.肝细胞移植 对于病情不可逆转的AHF患者来说,进行原位肝移植或部分肝移植或通过其他手段永久替代病肝的功能可能是有效的最后治疗手段。肝细胞移植是一种有希望能够在一定时间内有效替代病肝功能的治疗方式,是目前研究治疗AHF的一个重要组成部分,主要有成人肝细胞、肝干细胞、永生化肝细胞、胚胎肝细胞、冷冻肝细胞、异种肝细胞、肝癌细胞株等,在保证有足够数量的移植肝细胞的前提下,把肝细胞植入脾、肝或门静脉、腹腔、胰腺、肺脏或其他部位。临床初试可延长患者生存时间、减轻肝性脑病的症症、改善相应生化指标。
    九、预后
    AHF预后的评估,需进行多因素的综合分析,才能做出全面、客观的判断。年龄愈大,预后愈差,40岁以下者比40岁以上者的预后好。一般状态差和消化道症状严重者,如极度乏力,频繁恶心呕吐,伴有肝臭,或兼有中毒性肠麻痹者,或收缩压<85mmHg者,预后恶劣。肝脏进行性缩小,肝浊音界明显缩小2~3指者,预后险恶。肝性脑病程度,Ⅰ~Ⅱ级预后相对好,Ⅲ~Ⅳ级预后差。严重感染伴有中毒性休克、弥漫性出血或消化道大出血以及能衰竭,提示病情已属终末期。血清胆红素迅速上升至340μmol/L者,预后不良。AST/ALT比值0.31~0.63者预后良好,1.20~2.26者则预后差。血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸比值<1者,预后极差。PT>50s者预后不良,是肝移植的参考指标之一,凝血酶原活动度<20%,绝大多数病例死亡,因子Ⅴ及Ⅶ明显下降时,预后极差。甲胎蛋白明显升高,提示肝细胞再生活跃,预后相对较佳;低水平甲胎蛋白,提示预后不良。肝组织学检查时,肝细胞呈水肿型预后好,大块融合坏死者预后差。残存肝细胞>35%预后较好,反之则差。AHF出现并发症者病死率约为80%,临床上往往是多种并发症并存,依次为脑水肿、消化道大出血、严重感染、肾衰竭。


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