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    急性胃肠功能不全

    【概述】

自从20世纪80年代后期以来,肠道被认为在多脏器衰竭的发病机制中占有中心位置。肠道功能障碍与常见的心、肺、肝、肾等器官功能障碍不同,其发生通常是隐袭的,且缺乏有效的评估胃肠道功能的手段。ICU中常见的急性胃肠道功能不全包括胃肠道出血性疾病、胃肠道动力性疾病及肠道屏障功能障碍。
    一、急性消化道出血
    急性消化道出血按出血部位以Treitz韧带为界,分为上消化道出血和下消化道出血。急性上消化道出血发病率较高,每10万例成年患者年发病危险约100~200例。尽管监测技术和早期内镜干预措施的不断完善,但急性上消化道出的病死率近50年却没有改变,仍保持在6%~10%。高病死率的原因可能是由于人口老龄化和伴随的基础疾病(如肝衰竭、肾衰竭、肿瘤)等。约80%急性上消化道出血患者出血可自行停止,但仍有20%左右患者会再出血。下消化道出血的发病率较低,每10万例成年患者年发病危险约为20.5~27例,病死率低于5%。急性消化道出血的发病率有明显的性别差异,男性高于女性。

(一)概述
    1.病因 急性消化道出血的病因较复杂表5-6-1。
    2.临床表现 典型症状有呕血(鲜血或咖啡样物)、便血(黑便或柏油样便)。如患者伴有直立位低血压、休克、血细胞比容(HCT)<30%或较基础值下降>6%,且需输注红细胞悬液来维持血流动力学稳定,则病情较为危重。
    3.诊断
    (1)病史:尽管急性消化道出血的危重患者常由于本身疾病状态的影响使病史和体检受到限制,但临床医生仍需关注以下几个方面:①呕血和黑便的历史;②出血的时间;③出血量;④使用的药物或乙醇的影响(如非甾体抗炎药、泼尼松、香豆素等)。
    (2)体格检查:①一般状态。不同患者之间表现可有很大差别,轻者可无明显异常表现,重者可表现为低血容量性休克。
    ②生命体征。常见者为心动过速、直立性低血压等。如果患者从平卧位变为直立位时,心率增加10~20次/分,血压下降>20mmHg,则通常提示严重的急性血容量丢失。
    ③其他低血容量的体征。神志状态改变,尿量减少等。
    ④伴随体征。瘀斑、黄疸、肝脾肿大等。
    ⑤直肠肛诊。注意寻找有无痔疮、肛裂等。即使是上消化道出血患者,也应常规留取粪便检查血细胞。
    (3)鼻胃管:对于所有急性消化道出血患者均应放置鼻胃管,有关放置鼻胃管的优缺点见表5-6-2。
    (4)实验室检查:急性消化道出血的初始实验室检查包括:①全血细胞计数(除非患者一般状态稳定或出血已控制,否则应每4h复查一次);②血尿素氮、肌酐、电解质等生化分析;③血型;④凝血功能,包括凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(PTT);⑤其他针对明确的或怀疑的潜在基础病进行相关的检查。
    (5)影像学检查:所有患者均应进行胸腹部X线平片检查,可显示穿孔、梗阻或缺血病变的相应表现。胃肠道造影检查诊断可靠性较低,对危重症医学的危险性较大,且造影检查也会干扰其他检查结果(如内镜、血管造影等),故应慎选。
    对于急性消化道出血患者还可进行一些特殊的检查。
    ①选择性血管造影:既可作为诊断手段,又可作为治疗手段(如进行血管栓塞治疗)。但在操作时要求出血的速度≥0.5ml/min。
    ②放射性核素扫描:对于出血速度较慢者或小肠病变的出血,阳性率更高。
    (6)内镜检查:对于绝大多数需进行ICU监护治疗的急性消化道出血患者都应进行消化道内镜检查。
    ①如果鼻胃管中可引出血性液体或患者有明确的呕血表现,需要行上消化道内镜检查。
    ②如怀疑下消化道出血,则应首先进行乙状结肠镜检查。如无阳性发现,则可行纤维结肠镜检查。



4.ICU初始治疗
    (1)如同其他危重症的治疗,急性消化道出血患者的初始治疗仍为评价气管、呼吸及循环,保持气管通畅,维持呼吸及循环功能稳定,如果患者出现神志障碍或有明显的休克表现,则应尽早行气管插管以防误吸。
    (2)至少应放置两个大孔径(16G)的静脉导管,开放静脉通路。
    (3)输入血液、血浆扩容剂和(或)生理盐水,维持平均动脉压≥65mmHg,HCT>24%,血小板>50×109/L,PT<15s。如伴有冠状动脉疾病等基础疾病,应维持HCT在30%以上。
    (4)有些学者建议对所有消化道出血患者均应放置鼻胃管进行胃腔冲洗,直到冲洗液转清。但没有研究结果显示冷盐水洗胃有明显的优势。可根据临床情况选择冲洗液。
    (5)纠正已存在的凝血功能障碍(如输入新鲜冷冻血浆、血小板、维生素K)。
    (6)应用H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂可防止继续出血。
    (7)一旦患者的状态稳定,就应进行内镜或血管造影检查以明确出血部位,以进行后续的病因治疗。
    5.某些特殊情况的处理
    (1)静脉曲张破裂出血:①血管加压素。从0.2~0.4U/min开始(最大1U/min)。不良反应主要为心肌缺血,可同时输入硝酸甘油来避免。
    ②硬化剂。可在进行诊断性的内镜检查同时进行。通常在10d之内需进行2~3次治疗。
    ③三腔二囊管压迫。仅为暂时性的止血方法,通常在血管升压素或硬化剂治疗失败时采用。
    ④手术治疗。对所有食管大出血的患者均应进行手术评估,以确定是否需要急诊手术治疗。
    手术治疗的指征包括:Child A级或B级,内科保守治疗无法维持生命体征稳定;尽管采用了硬化剂治疗或三腔二囊管压迫治疗,仍持续出血超过48h;尽管已行硬化剂治疗,但仍有3次以上急性食管大出血发作。
    (2)溃疡或腐蚀性病变出血:
    ①内镜检查,行硬化剂治疗,或激光凝血、热探针凝血治疗。②如有以下情况考虑手术治疗:内镜下可见血管蒂;24h之内需输红细胞悬液超过6U来维持循环稳定;内镜下可见动脉出血。
    (3)活动性下消化道出血:
    ①如果乙状结肠镜或结肠镜可以达到病变区域,可尝试进行局部治疗(如激光凝血)。
    ②如上述治疗失败,可采用动脉栓塞治疗。
    ③所有活动性下消化道出血患者均应及时进行手术评估,判定是否需要急诊手术治疗。

(二)急性上消化道出血
    最常见的病因为消化性溃疡病(约占50%)和静脉曲张破裂出血。而病死率最高者为静脉曲张破裂,约30%首次出血是致命的,存活者中仍有约70%患者可再次出血。消化性溃疡的病死率较低,在60岁以下者为0.5%,60岁以上者约为10%。ICU中常见的上消化道出血的病因为应激性溃疡。
    1.病因 消化性溃疡(55%)、食管胃底静脉曲张(14%)、血管瘤(6%)、Mallory-Weiss黏膜撕裂(5%)、肿瘤(4%)、腐蚀性胃炎(4%)、食管炎(4%)、其他(8%)。
    2.急性上消化道出血患者收住ICU的标准 符合下列之一者应收住ICU:①休克;②呕血或(和)便血;③活动性出血伴有两种或两种以上基础疾病;④需要机械通气治疗。⑤还应考虑患者的年龄(>60岁者病死率增加)、需要输血的量等。
    3.急诊处理原则 对急性上消化道出血患者的处理需要4“A”原则,即:紧急评价(assessment in emengency)、强有力的复苏(aggressive resuscitation)、准确的诊断(accurate diagnosis)、适宜的后续处理方案(appropriate hospital triage)。
    4.内镜检查及治疗 一旦患者一般状态稳定,临床医生就应积极确定出血部位,并评估再出血的风险。有经验的内镜医生可发现90%以上上消化道出血的出血部位。
    (1)内镜检查的时机:患者血流动力学稳定,收缩压>100mmHg。如患者伴有呼吸功能不全、神志改变或持续呕血则在进行急诊胃镜检查前需要进行气管内插管以保证患者稳定及气道通畅。如有凝血功能障碍及血小板减少也应在急诊胃镜检查前予以纠正。
    (2)急诊胃镜检查的对象:伴有活动性出血(如血性鼻胃管引流液)的患者应在紧急复苏后行急诊胃镜检查,对于合并大出血及休克的患者,可在手术室中进行。如果患者出血量有自限趋势且无继续出血的证据,可在12h内进行胃镜检查,但对于伴有肝硬化、可疑主动脉肠道瘘或存在再出血证据的患者应行急诊胃镜检查。
    (3)急诊胃镜检查的并发症:较少见,为1%左右,最常见的并发症包括穿孔、误吸、诱发出血、药物反应、低血压及低氧血症。

5.失血量的判断 失血量的判断可依以下方法进行。
    (1)上消化道出血患者丢失的血容量可依据鼻胃管的引流量来估计。
    (2)也可依靠对输入2 000ml晶体液后患者血流动力学的反应来进行:
    ①如血压恢复正常并保持稳定,血容量丢失约15%~30%。
    ②如血压有所回升但再次下降,血容量丢失约30%~40%。
    ③如血压持续下降,血容量丢失>40%。
    (3)也可依据心率、血压、呼吸频率、尿量及神志状态的临床评价来判断(表5-6-3)。
    6.应激性溃疡 尽管ICU中广泛应用抗酸剂或H 2受体拮抗剂,但仍有5%~25%的患者会因应激性溃疡而导致严重上消化道出血的发生。合并明显出血的应激性溃疡患者有着较高的病死率,约为50%~80%。
    (1)高危因素:包括:①长期机械通气;②凝血功能异常;③大手术;④失血性休克;⑤低血压;⑥创伤(尤其是头部创伤);⑦全身性感染;⑧烧伤;⑨肾衰竭。
    (2)发病机制:黏膜缺血、缺氧、屏障功能受损、胃酸分泌增加、胃肠蠕动能力下降、幽门螺杆菌感染等因素均参与了应激性溃疡的发生,其中黏膜缺血、缺氧改变起主要作用。
    (3)临床表现:常较隐袭,无明显的症状,通常在因严重应激而入住ICU的14d之内发生。呕血、血性胃肠引流液、黑便较少见,仅占应激性溃疡患者的20%左右。最早可在进入ICU后5h之内即可在内镜下发现黏膜病变,但绝大多数在72h内可见到明显的黏膜病变。除非合并胃肠道穿孔,一般少有腹痛。
    (4)防治
    ①防治对象:伴有凝血功能障碍;机械通气时间超过48h;头部外伤(格拉斯哥昏迷评分≤10);烧伤面积超过体表面积的35%;多发性创伤,包括脊髓损伤;肝脏部分切除术后;围术期,特别是肝、肾移植术后;肝、肾衰竭;既往有胃出血或溃疡病史;至少存在以下指标中的两项:全身性感染、住ICU时间>1周、潜血或隐性出血>6d、糖皮质激素治疗(氢化可的松>250mg或等量的其他激素)。
    ②防治措施:第一,H 2受体拮抗剂:是预防应激性溃疡最常用的药物,可以静脉间断注射或持续输入,如患者的肌酐清除率低于30ml/min,则剂量减半。一般要求维持胃液pH值在4以上。第二,抗酸剂:能保持胃液pH值>3.5~4.0,对应激性溃疡有较好的预防作用。抗酸剂可引起腹泻,禁用于肾衰竭患者,还能影响某些口服药物的生物利用度。第三,质子泵抑制剂:能确切持续地控制胃酸水平,预防应激性溃疡引发的出血。有研究证实,对于机械通气的创伤患者,每日口服奥美拉唑混悬液40mg可有效预防应激性溃疡的发生。第四,硫糖铝:研究证实硫糖铝有良好的预防应激性溃疡的作用,同时并不影响胃液的酸度,因而能够降低医院获得性肺炎的发生率。通常通过鼻胃管给予,4~6g/d。第五,其他措施:肠内营养(EN)、前列腺素、自由基清除剂等也被用于应激性溃疡的预防,取得不同的疗效,但尚有待进一步验证。


(三)下消化道出血
    1.常见病因 表5-6-4。
    2.重症下消化道出血的独立危险因素 
    重症下消化道出血的独立危险因素包括心率>100次/分、收缩压<115mmHg、晕厥、腹部压痛阴性、出血发生在评估前的4h内、有使用阿司匹林史、合并两种以上的基础疾病。
    3.预后不良的因素 
    合并有基础疾病(如心脏、肺脏、肝脏、肾脏以及神经系统功能障碍)、低白蛋白血症、PT延长、血清胆红素升高。


二、危重症患者的胃肠道动力障碍
    危重症患者的胃肠道动力障碍多继发于系统性损伤或多器官功能障碍,极少为原发。ICU中常见的胃肠道动力障碍包括胃食管反流、胃排空障碍(胃轻瘫)、腹胀、顽固性便秘以及腹泻。由于胃肠道动力障碍的症状及体征通常被患者的原发疾病所掩盖或由于患者被镇静而无法识别,缺乏特征性的实验室及影像学诊断指标,故临床诊断上较为困难。
    (一)正常胃肠道运动功能
    胃肠道的运动功能表现为消化食物及排除废物所必需的一种整合的功能。胃肠道的蠕动能促进营养物质的运输,与消化酶充分混合及营养底物的吸收,肠腔还可暂时储存营养物质,最终在自主神经的控制下,协调性地以排便的方式来排出未被消化吸收的残余物质。这一活动的完成有赖于肌肉与神经系统的统一协调。如果存在某些基础疾病(如糖尿病)或某些药物(如抗胆碱能药物)的影响可扰乱这一系统的协调性,则可导致胃肠道动力障碍。
    ICU患者中,合并胃肠道动力障碍的现象较为突出。约2/3患者合并有非出血性胃肠道合并症。其中,胃残留量增加占39%,便秘占15.7%,腹泻占14.7%,腹胀占13.2%,呕吐占12.2%,胃食管反流占5.5%。与无胃肠道合并症的患者相比,伴有胃肠道合并症的患者住ICU时间延长5d,病死率也相应增加(31%vs 16%)。

(二)危重症患者常见的胃肠道动力障碍
    胃肠道动力障碍的常见症状和体征包括恶心、呕吐、嗳气、反酸、反流、腹胀、腹泻及便秘等。可见于以下几类疾病。
    1.胃食管反流 普通患者及危重症患者均常见。食管炎是胃食管反流的并发症之一,也是ICU患者上消化道出血的常见原因之一。典型症状为胃灼热和反酸,危重患者可能因无法明确表达上述症状而仅描述为胸痛。一旦排除导致胸痛的可能的心肺疾患,即应考虑胃食道反流的存在。大部分胃食管反流患者多有胃灼热的既往病史,如果患者不能提供类似病史,且存在无法解释的吸入性肺炎、上消化道出血、呕吐或反酸等情况时,也应考虑胃食管反流的诊断。
    导致胃食管反流的危险因素包括仰卧体位、鼻胃管的使用以及其他能够破坏胃食管连接处完整性的因素。约50%ICU患者在接受机械通气5d后出现食管炎。其他导致胃食管反流的原因还包括胃轻瘫及十二指肠-胃-食管胆汁反流等。
    质子泵抑制剂是胃食管反流抑酸治疗的最有效的药物。如果胃肠道可以使用,可口服片剂或经鼻胃管给予混悬液。如肠道不能应用,则应采用静脉制剂。其他减少反流的治疗方法包括床头抬高45°、避免单次大量给予EN液、营养管置入到幽门下行EN。但有研究发现行幽门下喂养虽可减少胃食管反流的发生,但却不能降低吸入性肺炎的发生率。
    2.胃轻瘫 是指胃的蠕动性降低,丧失胃的排空能力,从而导致患者不能耐受经胃进食,增加临床医生为危重症患者提供营养支持的难度。这一现象ICU中较为常见,多发于已有营养不良或在住院过程中会发生营养不良的患者。胃腔由于缺乏食物的刺激使内脏血流难以维持,黏膜的完整性受到影响,延迟营养物质及药物的吸收,胃内细菌的定殖增加,最终可导致胃食管反流及吸入性肺炎的发生率增加。胃轻瘫的原因见表5-6-5。
    要识别胃轻瘫通常依赖胃残留量的测定。但究竟胃残留量超过多少可引起不良结果仍难以确定,目前一致的看法认为这一界限为200ml以上。其他更为可靠的测定胃排空能力的方法包括放射性核素显像法或碳呼吸试验等。
    对胃轻瘫患者的初始治疗包括去除医源性因素的影响并除外机械性梗阻的存在。尽可能减少应用或停用能够使胃排空减慢的药物如麻醉剂等。机械性梗阻可通过胃镜或钡餐造影来进一步明确。
    除外上述措施,临床医生还可采取一些干预措施来解决胃轻瘫。有效的促胃动力药较少。甲氧氯普胺(胃复安)是在美国惟一被临床认证具有促胃动力作用并可在ICU中应用的药物。甲氧氯普胺通过拮抗胃的抑制性神经递质多巴胺并且增加乙酰胆碱的敏感性来发挥促胃动力作用,可促进患者胃的排空。但是甲氧氯普胺的使用并不能防止吸入性肺炎的发生。由于甲氧氯普胺有一些严重的不良反应,如意识错乱、精神激动、神志不定、嗜睡以及一些肌张力异常性疾病的发生,因而其临床应用受到了限制。也有甲氧氯普胺可导致心脏窦性停搏的报道。对于老年患者,上述不良反应的发生概率增加,故甲氧氯普胺应慎用。
    静脉应用红霉素,作为促胃动素的激动剂,可促进胃排空,并有利于幽门下营养管的放置。不良反应包括恶心、呕吐、腹部绞痛以及腹泻,且作为抗菌药物,长期应用可诱导细菌耐药的发生。如持续应用红霉素作为促胃动力药,还可因促胃动素受体的下调作用而发生耐药。尽管有上述限制,临床资料仍证实红霉素是可以在ICU应用的有效的促胃动力药物。促胃动力作用的剂量常低于常规抗感染应用的剂量,可给予3mg/kg,每日3~4次。如果发生恶心、呕吐、腹泻等副作用,可试予低剂量每次1.0~1.5mg/kg,仍有促胃动力作用。
    营养管置入到幽门下行EN可以减少胃残留量,改善食物的耐受性,但并不能减少吸入性肺炎发生的危险。同样,小肠营养并不能解决胃残留量增加的问题,甚至会增加潴留量。因此,即使进行空肠营养治疗,仍需要同时进行鼻胃管减压。



3.麻痹性肠梗阻 麻痹性肠梗阻定义为肠道的蠕动丧失,使肠内容物无法在肠腔内移动。
    在ICU患者中,通常在针对其他原因而进行的影像学检查时被意外发现。随着疾病进展,可导致结肠缺血、穿孔及腹腔间隔室综合征的发生。有近一半患者合并电解质紊乱或接受抑制肠蠕动的药物治疗,如麻醉剂。
    (1)病因:见表5-6-6。
    (2)临床表现:麻痹性肠梗阻患者通常表现为恶心、呕吐、不能耐受食物、腹胀、腹痛及便秘,胃肠减压量较大,EN时胃残留量大;查体可有腹部压痛、肠鸣音消失等体征;腹部平片可显示弥漫性结肠扩张伴正常黏膜纹理及结肠袋,但通常不伴有小肠扩张。
    (3)诊断及鉴别诊断:诊断应首先除外机械性肠梗阻,鉴别诊断包括中毒性巨结肠、肠穿孔及肠缺血。

(4)治疗
    ①积极维护血流动力学稳定以保证脏器充足的血流供应,并尽可能减少外源性儿茶酚胺的输入。
    ②静脉液体治疗应慎重。过多的液体复苏会导致肠道水肿,降低肠道血流,增加腹内压。
    ③及时纠正电解质紊乱,尤其是低钾血症,维持正常血清电解质浓度。
    ④避免应用麻醉药物。
    ⑤避免长时间禁食。早期使用胃肠道(危重症发生后24~48h内)即可早期达到营养支持目标,又能早期恢复肠道运动,缩短住院时间。但早期EM的主要目的不是营养支持,而是防止肠黏膜萎缩,所以输注速度保持低速(10~20ml/h)即可。
    ⑥排气和肠鸣音的存在并不是胃肠道蠕动功能正常的可靠指标。事实上,所有术后患者一旦血流动力学稳定且已达到复苏目标,就应开始EN。
    ⑦全胃肠外营养(TPN)支持并不能完全取代EN。
    ⑧非甾体抗炎药物的使用,既可取代镇痛药发挥止痛作用,又可促进肠蠕动恢复,增加EN的耐受性,并减少麻醉制剂的应用。
    ⑨如上述治疗无效,可给予新斯的明2mg 静脉注射,持续5min。新斯的明对于ICU患者的麻痹性肠梗阻的使用是安全的。如患者合并有心动过缓、支气管痉挛以及机械性肠梗阻,应避免使用。
    ⑩如结肠扩张持续存在,可进一步应用结肠镜减压治疗。结肠镜减压的总体有效率可达88%,由结肠镜引起的病死率为2%。必要时应考虑外科手术减压治疗。

4.腹泻 腹泻是危重症患者最常见的非出血性胃肠道并发症,发生率较高,约占ICU患者的1/3,严重影响疾病的治疗及预后,但却经常被临床医生所忽略,尤其是当同时存在其他更紧急的心血管、呼吸或感染问题时。腹泻导致水、电解质及营养素的严重丢失,对体液及电解质的平衡产生严重干扰,如果腹泻持续存在,则皮肤的完整性也会受到威胁,导致皮肤破损及感染的发生。因此,及时正确地评价和处理腹泻对于避免危重症患者出现进一步的并发症至关重要。然而对于腹泻的评估手段通常由于患者的状态以及ICU特殊环境的影响而难以实施。
    (1)定义:可从以下3个方面考虑:
    ①排便次数异常:正常排便次数为每天1~2次,如≥3次则为异常。②粪便的黏稠度异常:粪便正常的含水量占重量的60%~85%,不成形便或含有过多液性成分的粪便则为异常。③粪便量的异常:正常每次排便量为200g左右。如果>500g则为异常。
    通常将腹泻定义为每日超过3次水样便或排便量超过200g,持续2d以上。
    (2)分类:按照病理生理学改变,将腹泻分为以下4类:
    ①分泌性腹泻:特点为粪便含水量多,“水样便”,常见于霍乱、某些内分泌异常、类癌综合征等。
    ②感染性腹泻:如难辨梭状芽胞杆菌感染、肠道菌群紊乱等。
    ③渗透性腹泻:系ICU患者腹泻最常见的类型。可由药物或胃肠道吸收不良引起。
    ④动力性腹泻:某些促进胃肠蠕动的药物所引起。

(3)病因:腹泻的原因很多,大致可分为3类:①医源性因素:如药物、EN、抗生素相关性腹泻、伪膜性肠炎(PMC)等;②继发于基础疾病:如免疫缺陷、消化道出血、肠道手术等;③特殊疾病的原发表现:如糖尿病、尿毒症、肾上腺皮质功能不全、全身性感染、血管炎、移植物抗宿主反应(GVHD)、炎症性肠病等。
    ICU患者腹泻的常见原因包括药物影响、EN、缺血性肠病、PMC、短肠综合征、肠瘘、胰腺功能不全以及艾滋病患者的机会性感染等。某些患者可能同时并存多种原因,需要临床医生综合判别。多元回归分析显示引起腹泻的相关因素为:①发热或低体温;②营养不良;③低白蛋白血症;④营养液的预先混合;⑤感染病灶的存在。ICU中与腹泻相关的药物包括抗生素(特别是红霉素、氨苄西林、克林霉素、头孢菌素等)、含镁抑酸剂、镁或磷的补充剂、质子泵抑制剂、乳果糖、秋水仙碱、洋地黄、茶碱、阿司匹林、非甾体类抗炎药、西咪替丁、利尿剂、β-受体阻断剂、免疫抑制剂等。
    ICU中大量抗菌药物的应用使患者易于发生抗生素相关性腹泻,约占医院获得性腹泻的20%~50%。尽管多种抗菌药物均可引起腹泻,但仍以红霉素、氨苄西林、克林霉素、四环素最常见。某些头孢菌素,例如头孢哌酮经过胆道排泄,也可引起腹泻。抗生素相关性腹泻通常是非特异性、非炎症性的,可同时伴有其他腹部不适,如恶心、呕吐、腹部绞痛以及胀气。常用的诊断方法包括粪便分析在内通常无阳性发现。腹泻引起的水、电解质的丢失较少,某些患者在及时停药或换药之后症状可自行消失。推测抗生素相关性腹泻的发病机制包括肠道菌群的改变、饮食中糖类的酵解以及某些药物的促动力作用(例如红霉素)等。
    PMC:难辨梭状芽孢杆菌感染引起的PMC通常占抗生素相关性腹泻的15%~20%,是ICU中一种较为严重的并发症,有时甚至是致命的。有学者认为在ICU发生腹泻的患者中约50%是由难辨梭状芽孢杆菌毒素所致。对于接收多种药物尤其是多种抗菌药物治疗的危重症患者发生腹泻时必须要想到PMC的可能。每一个出现腹泻或不明原因的白细胞增高的ICU患者均应考虑难辨梭状芽胞杆菌的感染。除了常见的引起抗生素相关性腹泻的药物外,任何抗菌药物甚至包括治疗难辨梭状芽孢杆菌感染的甲硝唑及万古霉素均可导致PMC。PMC既可发生于单个患者,也可在病区内流行,免疫缺陷患者尤其易感。有报道,不论给药途径是静脉、口服抑或表面用药,在应用仅一剂或两剂抗菌药物之后即可发生PMC。PMC的诊断依靠粪便中查到难辨梭状芽胞杆菌的毒素。对于某些患者出现难以解释的腹泻尤其伴有血样便的时候,应进行乙状结肠镜或结肠镜检查。PMC的治疗,早期识别尤为重要,否则某些严重病例可随着结肠炎的进展而出现中毒性巨结肠或结肠穿孔,后者常需急诊手术治疗。
    肠内营养相关性腹泻:EN相关性腹泻约占ICU患者腹泻的6%。多因素回归分析显示EN液输注速度过快、渗透压过高及制剂成分的改变是引起腹泻的主要危险因素。
    对于要素饮食的患者,营养液的渗透压是患者发生腹泻的最主要原因,如果同时输入速度过快(大于50ml/h),则腹泻的发生率更高且持续时间更长。在近期的一项针对400例患者的前瞻性、多中心的队列研究中发现,14.7%患者发生EN相关性腹泻,并导致管饲营养量减少93.3%,住院时间延长,病死率增加。降低营养剂的输入速度,并对营养液进行适当稀释,使消化道逐渐适应营养液的渗透压及容量负荷,通常会使腹泻的情况有所改善。
    在某些敏感患者中,EN配方中乳糖或脂肪含量过高也可引起腹泻。如患者长期禁食或长期接受静脉营养治疗会发生小肠绒毛的萎缩以及黏膜表面双糖酶活性降低,当开始EN时,通常会发生腹泻。

对于低白蛋白血症在腹泻发生中的作用仍有争议。Brison和Kolts发现血清白蛋白水平在ICU腹泻患者与非腹泻患者之间有显著性差异(19g/L vs 34g/L)。如患者白蛋白水平低于2.60g/dl则会发生腹泻,而白蛋白高于26g/L的患者不发生腹泻。低白蛋白血症使血浆胶体渗透压降低,干扰小肠液体的吸收,从而导致腹泻的发生。一些学者认为,在给予营养物质摄入的同时静脉输入白蛋白以纠正低白蛋白水平,可以改善EN的耐受性,解决腹泻的问题。但另外的研究却发现继发于肝硬化或肾病综合征的严重低白蛋白血症的患者并不都出现腹泻。因此,除非有进一步的研究证实其有效性,静脉补充白蛋白治疗对于腹泻患者的治疗并不应作为首选推荐。
    经十二指肠内输入营养液可维持小肠保持正常进食后的运动模式,虽能增加进入结肠的液体量,但并不引起腹泻。如果营养液经胃内输入,则小肠和结肠的运动接近于禁食时的状态,绝大部分患者会出现腹泻。从而得出结论,EN相关性腹泻的发生可能是继发于结肠功能的异常。进一步研究发现,作为对水及电解质吸收作用最强的升结肠,在经胃营养时,水、钠、氯的分泌增加,最大分泌量可达3.2L/d,虽然仍低于结肠每天的最大吸收能力5.7L,但仍可以发生腹泻,提示这种结肠正常生理功能的改变严重影响结肠的吸收能力,从而导致腹泻的发生。
    继发于潜在基础疾病的腹泻:危重症患者的多种疾病状态均可导致腹泻,最常见于免疫缺陷患者、心排血量和血流状态异常的患者以及合并多种原发消化道疾病的患者。
    在免疫缺陷患者中,多种感染因素可引起腹泻。最常见的是巨细胞病毒(CMV)感染。这类患者也可合并单纯疱疹病毒、贾弟鞭毛虫、沙门菌、志贺菌、隐孢子虫、弧形菌以及真菌(念珠菌属及曲霉菌属)感染。化疗后或移植后免疫抑制患者可由于肠道的病理改变如水肿或梗死而出现腹泻。另外,移植后长期接受免疫抑制治疗的患者可发生肠道淋巴瘤而表现为腹泻。
    消化道出血是另一种能够增加排便量导致腹泻的常见原因。常见病因包括食管炎、消化性溃疡病、出血性胃黏膜病变以及Mallory-Weiss撕裂。肠腔内的血液作为消化道的刺激物质,同时也是高渗物质,可增加排便量。
    ICU患者如出现肠缺血病变,特别是累及结肠,可表现为腹痛及腹泻。手术后患者,特别是腹主动脉瘤切除术后患者,结肠镜检可见的缺血性病变的发生率可高达6%。联合腹会阴切除术或治疗性血管造影术的患者同样有此危险。肠系膜下动脉受损导致左半结肠受累是最主要的致病因素。临床症状一般出现在术后几天,有时可延迟至术后几周发生。伴有低心排血量的休克患者常累及右半结肠发生缺血改变。病情严重程度可从较轻、一过性缺血改变到黏膜溃疡或肠坏死不等。拟交感胺类药物、血管升压素、麦角胺制剂以及洋地黄类制剂可进一步增加患者的易感性。同样,小肠缺血也可首先表现为血样便或非血样便的腹泻。
    其他引起术后患者腹泻的原因包括肠瘘、小肠细菌过度繁殖或脓肿形成等。腹泻也可发生于胆囊切除术后、胃切除术后以及广泛小肠或胰腺切除术后患者。
    作为疾病原发表现的腹泻:糖尿病、尿毒症、全身性感染等均可表现为严重的腹泻。糖尿病性腹泻的产生可能是由于糖尿病自主神经病变及其对肠道液体吸收的影响所致。此类患者通常伴有其他自主神经病变的症状,包括直立性低血压、胃轻瘫、缺汗症、心电图RR波形异常以及神经源性膀胱。
    肾上腺皮质功能不全(如继发于全身性感染)患者或因肾上腺危象而接受长期皮质激素替代治疗的患者均可在病程中表现为腹泻。如果这类患者同时伴有血流动力学障碍,则临床医生常忽视患者出现的腹泻症状,或将发热及腹痛等症状归因于患者所伴随的感染等情况,使腹泻不能得到及时治疗。
    器官移植后(尤其是骨髓移植)接受免疫抑制治疗的患者通常伴有短期或长期的GVHD。急性GVHD(移植后3个月内)可表现为严重的腹泻。肠道病理改变多见于远端回肠和近端结肠,可有绒毛萎缩伴有淋巴细胞及浆细胞浸润,结肠上皮细胞坏死伴有肠嗜铬细胞空泡变性。慢性GVHD所表现的腹泻相对较轻。肠道变窄、淤滞,细菌过度生长,常发生吸收不良,也常伴有食管受累。
    血管炎性疾病如系统性红斑狼疮、皮肌炎、韦格纳肉芽肿等可累及供应肠道的中小血管,常导致腹痛、发热、出血及腹泻等症状。

(4)腹泻的诊断:ICU患者出现排便次数及排便量增加时往往被护理人员首先发现,因此临床医生在进行相应处理之前,应首先明确患者是否真正存在腹泻以及腹泻的严重程度。其次再结合患者的所有临床资料进行综合判断。
    ①病史及体格检查:病史资料对腹泻的诊断十分重要,但ICU患者常因为疾病本身的影响或应用镇静药物及气管插管等原因而使临床医生很难得到相关的病史资料。因此,腹泻的开始时间、持续时间、腹泻的特点、与肠道摄食的关系、伴随症状等常有助于临床医生发现病因。患者既往发生腹泻的情况,并存的潜在基础疾病以及EN和其他药物的应用情况对诊断也有帮助。一些症状有特殊提示意义,如腹痛常提示缺血、感染,或各种炎症反应如血管炎或GVHD。血样便常提示消化道出血、肠缺血以及少见的PMC。便次增多而便量少或伴有里急后重常提示远端或左半结肠受累。而排便次数不多而排便量增大常提示近端肠道受累(即小肠或右半结肠)。但是这些病史上的提示并不是相互独立的,尤其是在广泛肠道受累及的疾病状态下,其间的差别更加难以评价。
    体格检查能为病因学诊断提供进一步的线索,但通常都是非特异性的。体格检查更为重要的是目的,是评价腹泻的严重程度。严重的体位性低血压常提示血容量严重丢失、肾上腺皮质功能不全或自主神经病变。发热可提示感染、血管炎、肾上腺皮质功能不全或甲亢。腹部压痛可提示感染性、缺血性或血管炎性病因。在某些患者中,皮疹或黏膜溃疡可提示炎症性肠病或血管炎的存在。腹胀、可触及肠襻以及直肠指诊异常可提示粪块部分嵌顿。
    ②实验室检查:腹泻患者应严密监测血清电解质,尤其是钠、钾、镁、磷。严重腹泻如未及时治疗可导致高氯性代谢性酸中毒及肾前性氮质血症。由于腹泻的严重程度、水分的补充、静脉输液制剂以及基础疾病(如肝功能障碍或肾功能障碍)的不同,血清钠可表现为正常、降低或升高。血清钾、镁、磷通常可正常或降低,如果升高(特别是血钾)可提示肾上腺皮质功能不全或尿毒症。白细胞增高可提示感染或肠缺血,相反白细胞降低可提示免疫抑制或全身性感染。
    粪便检查可能是惟一最重要也是最容易被忽略的项目。应确定是否存在便潜血阳性,并应用亚甲蓝染色寻找粪便中是否存在白细胞。如粪便中存在白细胞则提示感染、缺血或黏膜炎症,如GVHD或血管炎。还应进行粪便难辨梭状芽孢杆菌培养及毒素分析,后者对于难辨梭状芽孢杆菌感染有高度敏感性(94%~100%)及特异性(99%),并被认为是确诊的“金标准”。 由于难辨梭状芽孢杆菌毒素在治疗反应良好的患者中仍可能为阳性,因此此类患者重复进行难辨梭状芽孢杆菌的检测没有意义。尽管95%~100%PMC患者粪便毒素检测阳性,但另有15%~25%的不伴有伪膜的抗生素相关腹泻患者也可检测到毒素,2%~8%接受抗菌药物治疗但不伴有腹泻的患者粪便毒素分析也可为阳性,故临床判断毒素分析结果时应结合患者具体情况进行分析。对于免疫缺陷患者,尤应送检新鲜粪便标本查找寄生虫或虫卵的存在。
    某些腹泻患者可对其粪便进行其他一些检查。如存在吸收不良状态,可对粪便进行苏丹染色查找脂肪滴。继发于碳水化合物吸收不良的渗透性腹泻可由于细菌作用于碳水化合物使短链脂肪酸产生增加,如检查粪便的pH值,可发现pH值降低(约从正常7左右降至5左右)。粪便渗透压间隙是指估测的粪便渗透压[(Na++K+)×2]与实际测量到的粪便渗透压的差值,对区别渗透性腹泻及分泌性腹泻有一定提示作用。正常粪便渗透压<290mOsm/(kg?H20),如粪便渗透压间隙增加(通常大于70mOsm/(kg?H20)常提示渗透性腹泻。

③特殊诊断措施:腹部X线平片有时可显示肠缺血、不全肠梗阻、肠穿孔、中毒性巨结肠的征象。肠道造影检查可更进一步明确腹泻的病因,但危重症患者常无法进行。
    直肠乙状结肠镜对抗生素相关性腹泻、远端缺血性肠炎、GVHD以及血管炎的诊断意义较大。抗生素相关腹泻内镜下的典型表现包括明显的黏附于肠壁上的突起的斑块(伪膜),大小约2~5mm,也可相互融合。如内镜下所见为正常黏膜,仍不能排除PMC的诊断,此时常需进行黏膜活检。病理上可见伪膜是由PMN、慢性炎症细胞、纤维蛋白以及上皮细胞碎片组成。另外,需注意的是约1/3PMC患者的黏膜病变局限于右半结肠,乙状结肠镜无法到达病变部位进行检查,因此必要时应进行纤维结肠镜检查。如怀疑患者为CMV性结肠炎或疱疹病毒性直肠炎,也应进行乙状结肠镜检查及活检。CMV性结肠炎内镜下可见散在的黏膜溃疡或弥漫性的黏膜水肿、充血或糜烂。疱疹病毒性直肠炎内镜下可见特征性的疱疹或广泛的黏膜溃疡。

(5)治疗
    ①初始治疗:不论腹泻病因如何,最首要和重要的治疗措施为纠正水电解质紊乱。严密监测患者症状、体征及实验室检查的指标以指导液体替代治疗。通常需要补充水、钠、钾、镁、磷等。如患者伴有严重的液体丢失或者循环状态受抑制,则需开通中心静脉通路并监测中心静脉压。护理人员应确保患者得到合适的护理并保持皮肤的完整性。如怀疑患者为感染性腹泻,则应对患者进行隔离并进行肠道预防措施直到明确诊断并开始针对性治疗为止。
    ②医源性腹泻的治疗:医源性腹泻的原因是最容易被诊断也最容易治疗的。如可能,则停用一切可疑的药物尤其是抗菌药物或是换用其他引起腹泻危险较小的药物,尤其对PMC或病情严重者。某些腹泻患者,常在停用相关的抗菌药物后即可使腹泻的症状得到改善。对于PMC,轻患者可在进行抗难辨梭状芽孢杆菌治疗的同时继续应用抗菌药物或换用其他致腹泻危险小的抗菌药物。经肠道给予万古霉素治疗PMC的历史悠久,疗效可靠,95%的患者病情可得到改善,其优点为肠道内浓度高,对致病菌敏感性高,全身吸收少。但费用高是其缺点。有研究证实,口服甲硝唑或杆菌肽有着与万古霉素等同的效果。因此,万古霉素通常被保留用于治疗失败、复发或危重病例的治疗。静脉内给予甲硝唑效果与口服等同,但不能采用静脉内给予万古霉素治疗难辨梭状芽孢杆菌感染。常用剂量为:甲硝唑250mg,口服,4次/日 ,或500mg,口服,3次/日;杆菌肽25 000U,口服,4次/日;万古霉素125~500mg,口服,4次/日,疗程7~14d。患者的症状如腹泻、腹痛、发热及白细胞增高等通常可在24~48h内改善。对轻型或复发病例,可应用阴离子交换树脂如考来烯胺(4g,口服,3次/日)作为附加治疗,但不能单独应用,尤其对于中重度腹泻患者。不能应用抑制肠蠕动的药物,否则会加重病情、延长疾病的病程、增加发生严重性结肠炎的危险。如难辨梭状芽孢杆菌感染的患者出现腹膜刺激征,对抗菌治疗无效,持续性发热、肌肉强直,或影像学证实有明显的结肠周围炎症表现,肠壁水肿加重,则需要进行外科干预治疗。推荐的措施为结肠大部切除及回肠造口术,待炎症消退后,行回直肠吻合术。PMC复发率较高,约占24%。一旦复发,需重新开始治疗。
    对EN相关性腹泻,应减少EN液的输入量并适当稀释,改用持续输注的方式或者暂时停用。对某些患者,开始EN时,首选不需消化、脂肪含量少、无渣的要素饮食。危重症患者由于应激导致的肠黏膜损伤常丧失黏膜表面双糖酶的活性,故EN制剂应选用不含乳糖的配方。对于短肠综合征、胰腺功能不全、放射性肠炎、肠瘘以及炎症性肠病者要素饮食显示出优势。但要素饮食的主要缺点为费用高和高渗透压。应根据不同病情,确定营养液的成分以及白蛋白的应用,以取得不同的收益。

③其他治疗:应积极治疗引起腹泻的基础疾病。对于免疫缺陷者应积极查找引起腹泻的机会性病原微生物并给予积极治疗。对缺血性肠病患者如没有肠坏死的证据,可采取保守方案并给予严密监测、肠道休息及相应抗菌药物治疗,停用可加重肠道缺血的药物,采取积极的措施维持循环血容量,提高氧输送。如出现梗死或穿孔征象时,应积极手术治疗。
    对于肠瘘的治疗主要依据临床情况的不同而采用肠道休息或手术治疗。胆囊切除术后腹泻常对于胆汁酸鳌合剂如消胆胺的反应良好。与手术相关的短肠综合征或吸收不良综合征可给予要素饮食治疗,效果不好时可采用静脉营养支持。对于无法明确腹泻的原因患者,可采用各种减轻腹泻症状的治疗措施来减少液体丢失,减轻患者的不适,降低发病率,如应用抑制肠蠕动的药物如苯乙哌啶、阿托品等降低腹泻的频度及严重度。对于艾滋病、GVHD患者以及其他分泌性腹泻患者可应用奥曲肽减轻腹泻的症状。

三、肠道屏障功能障碍与肠源性感染
    正常情况下,肠道不仅具有吸收营养物质的功能,还具有屏障功能,阻止细菌和毒素进入循环。
    追溯到4 000年前,古埃及人就认为有一种肠源性毒素可以进入全身,引起疾病或死亡。1905年,俄罗斯生物学家Metchnikoff提出,肠道微生物及其毒素进入全身后,可以产生产褥热以及早年衰老等多方面后果。1923年生理学家Cannon指出严重休克时,有一种肠源性毒性物质使休克不可逆转。1950年Fine应用同位素追踪技术,发现无菌性化学性腹膜炎时,细菌可透过肠壁进入腹腔。1966年Evans在给狗输注内毒素后,切除其肠道90%,实验动物存活率明显提高。故而提出一个崭新的概念:肠道不仅能产生内毒素,且对内毒素血症引起的损害具有扩增作用,增加危重症的病死率。1966年Wolochow等首先将细菌从肠腔进入循环称为“细菌易位”(bacterial translocation,BT)。1986年Meakins和Marshall提出肠道作为细菌的贮存源,在肠壁屏障功能受损的情况下,细菌或内毒素可以发生易位,进入门脉、体循环及淋巴系统,对MODS起着“启动”的作用。Meakins甚至认为“在病理状态下,肠道就是未引流的脓肿”。1987年Border提出“肠源性感染状态(gut origin septic state)”的概念。近期的研究也认为采用选择性肠道灭菌治疗合并咽喉部局部应用抗菌药物,可降低危重症患者发生菌血症、呼吸道感染、尿路感染及伤口感染的危险性。应激性损害中,胃肠道是一重要的器官。肠黏膜屏障功能一旦受损或衰竭,将成为微生物和其产物侵入的另一潜在的感染途径,轻者加重病情,重者可成为多器官功能衰竭的“启动器”。

(一)肠道屏障功能障碍
    肠道的屏障功能包括生物屏障、机械屏障、免疫屏障等。肠道屏障功能的维持不但与黏膜上皮细胞的完整性有关,还与肠道的免疫功能及运动有关。
    肠道屏障功能发生障碍,可能产生两种后果:一是肠源性可能致病菌入侵血流,引起菌血症、真菌血症或迁徙性感染。易位细菌也可激活肠道本身的淋巴组织。二是肠腔内微生物及其产物透过黏膜屏障,进入门脉,激活肝窦内皮细胞、Kupffer细胞与肝细胞,释放出多种炎症介质,形成炎症介质的瀑布反应。
    1.维持肠道屏障功能的因素
    (1)生物屏障:正常情况下,胃肠道中存在着大量微生物,成为内源性微生物及其产物的一个巨大的贮存源。胃和十二指肠含菌量很少,但回肠及结肠腔内微生物含量明显增加,包括500多种微生物,结肠内99.9%的微生物为厌氧菌。生理条件下,肠道内厌氧菌含量比肠道革兰阴性杆菌高100~1 000倍。20%~40%健康人的胃肠道内可以携带酵母菌。在正常情况下,肠道固有菌群与宿主之间存在着一种共生现象。宿主为微生物的生长提供营养和适宜的条件。另一方面,肠道微生物对维持宿主正常免疫功能和内环境稳定起着有益的作用。无菌动物的研究结果显示,正常肠道微生物生态体系对维持肠道正常的形态学、调节肠道蠕动功能是一种不可缺少的因素。
    肠内菌群之间互相拮抗又互相依存,正常情况下其数量和分布相对稳定,维持微生态的平衡。紧贴肠黏膜的称膜菌群(membrane flora);肠腔中游动的称腔菌群(lumen flora)。膜菌群主要由厌氧菌组成,是肠黏膜重要的生物性屏障,有抵抗其他致病菌黏附或定植的能力,成为定植抗力(colonization resistance),如果厌氧菌数量减少,定植抗力下降,致病菌得以黏附定植于肠黏膜,就有可能向深部易位。肠麻痹特别是肠梗阻时,影响到腔菌群的游动、排空,结果是具有潜在致病性的革兰阴性杆菌过度繁殖。上述微生态失衡,从而促进肠源性感染的发生与发展。
    最常见的肠道易位细菌是肠球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属细菌。引起肠道菌群紊乱的因素很多,包括以下方面:①广谱抗菌药物的应用:可破坏肠道菌群,引起致病菌的大量繁殖,使致病菌直接接触肠上皮细胞,增加细菌易位的危险。②制酸药物的应用:应用H 2 -受体阻滞剂和质子泵抑制剂可使胃液pH值明显升高,导致胃内肠道细菌定殖,增加肠道细菌易位的可能性。③肠道功能紊乱:肠梗阻、高渗性EN、TPN等均可导致肠道菌群紊乱,引起肠道细菌易位。

(2)机械屏障:肠道的机械屏障是防止细菌、毒素易位的重要环节。机械屏障主要包括黏液层、柱状上皮细胞层和正常的肠道蠕动功能。任何原因造成肠黏膜完整性的破坏,细菌、内毒素均可乘虚而入。动物模型及临床研究均证实严重烧伤后15min即可在血中检测出内毒素,3~6h达到峰值;6~12h血液及脏器中细菌检出率达到峰值。导致这一结果的原因即在于肠黏膜屏障的损害。
    ①黏液层:杯状细胞分泌黏蛋白覆盖在上皮表面构成黏液层,提供厌氧菌生长和黏附的最佳条件,同时可防止致病菌在局部寄居繁殖,使黏液层成为防止细菌(毒素)易位的第一道机械屏障。缺氧和广谱抗菌药物可使黏液层破坏。
    ②肠道黏膜上皮细胞:肠道表面有柱状上皮细胞层覆盖,细胞间存在桥粒和紧密连接,构成肠道的第二道机械屏障。肠上皮细胞寿命约6~7d,其生存需要谷氨酰胺作为能源物质,同时需有表皮生长因子和转换生长因子的刺激。缺血(再灌注)是损伤肠上皮细胞、破坏屏障功能的常见原因。肠黏膜组织对氧的需求高于其他生命器官,生理情况下心脏泵出的血液有20%供应胃肠道,使胃肠道得到充分的灌注。低血容量时,为保证心、脑等重要器官的血液供应,全身性氧输送在不同器官之间再分布,导致肠黏膜缺氧及形态学损伤。此外,肠道对组织灌注不足呈高度敏感性,肠绒毛中央小动脉与贴临的小静脉之间存在着一种对流交换模式(countercurrent exchange)。因此,从绒毛基底部到顶端,形成不同的氧分压梯度,而绒毛顶端的氧分压最低,特别容易遭受低灌注与缺氧性损伤。如缺血持续过久,再灌注可以生成并释放出反应性氧中间产物(ROI),引起更多的组织损伤。肠黏膜受损首先表现为肠绒毛顶端萎缩、坏死,严重者可发生肠黏膜坏死,导致肠道机械屏障的严重破坏,细菌(毒素)易位难以避免。
    ③肠道蠕动:正常肠道蠕动也是维持屏障功能的重要条件。肠道蠕动减弱或肠梗阻肠蠕动消失均可引起致病菌的大量繁殖、正常菌群破坏和肠黏液层破损,导致细菌(毒素)易位。

(3)免疫屏障:肠道也是机体重要的免疫器官。肠道的免疫屏障为肠道相关淋巴组织(GALT),包括3个组成部分:上皮内淋巴细胞、肠黏膜固有层以及小肠黏膜与黏膜下淋巴组织集结。
    肠上皮内淋巴细胞堪称全身淋巴组织中一个巨大的细胞群体,多数是T细胞,能分泌IL-3、IL-5、IFN-γ、IL-6等细胞因子。上皮内淋巴细胞具有保护宿主,抵御肠道内细菌、真菌或病毒等致致病菌的作用。
    肠道黏膜固有层含有大量浆细胞,主要分泌IgA。固有层内还含有T辅助细胞及巨噬细胞。
    黏膜与黏膜下淋巴集结即Peyer结,贯穿整个小肠的全长。这些滤泡被抗原激活后,可以刺激B细胞向局部或全身其他部位迁移。
    危重症患者多伴有免疫功能低下,包括细胞和体液的免疫功能。此时,肠道细菌或内毒素易位对GALT产生和释放介质的影响是一个值得注意的问题。先天性无胸腺小鼠或后天性胸腺摘除小鼠,肠源性感染的自然发生率是50%,对其进行胸腺移植后,肠源性感染的发生率降至8%,这是T细胞免疫功能缺陷的很好例证。
    (4)完善的“肠-肝轴”功能:肝脏Kupffer细胞占人体单核巨噬细胞总群体的70%以上,库普弗细胞被内毒素激活可以释放一系列炎症介质如TNFα、IL-1、IL-6、PGE 2、TXA 2、PAF等。这些介质可通过自分泌方式对Kupffer细胞本身继续释放介质进行调节;也可以通过旁分泌方式,改变肝细胞的蛋白合成,使急性期蛋白(如C反应蛋白)合成增加,或者通过内分泌方式,在进入体循环后影响远隔器官功能。肝脏分泌的胆汁中含有大量的胆盐,能够与肠道内毒素结合,形成难以吸收的复合物,防止内毒素易位。
    肠道屏障功能障碍引起细菌或内毒素易位的过程中,肝脏首当其冲,容易受到损伤,甚至丧失对于不恰当的防御反应进行调节的能力,而免疫应答发生严重失调恰恰是MODS的突出特征。鉴于肠道与肝脏共同参与MODS发生和发展的可能性,JC Marshall等在1986年提出肠肝轴(gut-liver axis)假说。“肠-肝轴”的主要功能是防止内毒素易位。当各种原因导致胆汁分泌减少时,例如完全胃肠外营养、肝功能障碍、阻塞性黄疸、胆汁淤积等,胆盐对内毒素的结合作用丧失,导致内毒素发生肠道易位。

(二)肠道屏障功能障碍与MODS
    1.病因和发病机制 肠道细菌或毒素易位的作用受到广泛的重视。1986年Meakins和Marshall提出肠道作为细菌的贮存源,在肠壁屏障功能受损时,细菌或内毒素可以发生易位,进入门脉、体循环及淋巴系统,对MODS起着“启动”的作用(motor of MODS)。这一假设得到了大量实验和临床研究支持。然而,肠道是MODS“启动”器官的假设也受到质疑。首先,在接受剖腹手术的创伤患者门脉血和肠系膜淋巴结中从未发现细菌,但却有正常肠移植供体发现细菌、毒素易位的报道。如应用电镜检测创伤患者肠系膜淋巴结,细菌检出率虽较高,但多为已被抗菌药物杀伤或炎症细胞吞噬的死菌。动物实验也显示肠系膜淋巴结培养阳性细菌与血培养的细菌并不完全一致。这一切提示我们在探讨肠道功能障碍与MODS的关系时,应注意到两种模式:一是细菌依赖性,即肠源性细菌或内毒素易位,诱发多种炎症介质释放,引起远隔器官损伤。一是非细菌依赖性,即再灌注的肠道释放出某些心肌抑制因子或ROI,对炎症免疫细胞产生预激的作用,然后引起肺、肝、心等器官损伤。
    因此,肠道在缺血(再灌注)损伤过程中,成为全身循环中PMN被预激的发源地。被预激的PMN直接与血管内皮细胞发生相互作用,使GALT合成和释放大量的炎症性细胞因子等炎症介质,并引发炎症反应,通过循环打击远隔器官,导致多器官功能损害。因此,肠道在MODS发病机制中,不仅是“启动”器官,即所谓SIRS的启动子(piston of SIRS),更是合成和释放炎症介质的器官。
    简而言之,肠缺血(再灌注)损伤构成第一次打击,所释放的ROI使区域性循环中的PMN首先被预激,以致机体处于一种脆弱的、易被损害的状态。另一方面,ROI也可以介导肠道屏障功能障碍及细菌或内毒素易位。此时即使小剂量内毒素(第二次打击)足以使机体反应扩增,引发SIRS,甚至导致MODS。这一现象被命名为“多器官功能衰竭的二次打击现象”。
    2.临床表现和诊断 由于肠源性感染是来自潜在的感染途径,临床表现又等同于一般感染,故要明确诊断,目前尚有困难。一般认为,符合以下诊断依据,应高度怀疑肠源性感染:①存在肠道细菌、毒素易位的危险因素,如严重创伤、大手术伴有较长时间的低血容量休克、基础疾病严重伴营养不良、免疫功能低下、应用广谱抗菌药物、肠道蠕动消失、肠外营养、胆汁淤积及应用免疫抑制剂等。②具有SIRS的表现,但原因不明。③发生不明原因的MODS。④血培养阳性,而细菌为肠道菌群。肠道细菌、毒素易位及肠源性感染的确诊有赖于肠系膜淋巴结活检和培养、肠道黏膜通透性评估以及门脉血内毒素测定和细菌培养的结果。

从动物实验看,肠源性感染有其发生与发展的过程,也有其阶段性的表现。
    (1)开始阶段:细菌易位至肠系膜淋巴结,如致病因素消失,机体的防御机制尚好,能将易位的细菌清除掉,这只能称之为细菌易位,并不形成感染。
    (2)亚临床型感染:如致病因素持续存在,可出现亚临床型感染,如出现不明原因的体温升高。
    (3)临床感染:如机体防御机制不能将易位的细菌限制于肠系膜淋巴结内,进一步播散到肝、脾、肺等脏器,临床感染症状就进一步明显,但血培养的阳性率尚不高。如细菌进一步侵入血液并生长繁殖,血培养阳性时,就肠源性感染而言,已进入晚期、崩溃的边缘。

3.防治
    (1)肠黏膜屏障的维护及肠源性感染的防治:治疗重在预防,消除致病因素是关键。基于上述假设,需要进行“全方位内脏复苏治疗”(total splanchnic resuscitation,TSR)。
    ①快速、有效的输液治疗与血管活性药物的应用:创伤或休克早期,根据黏膜pH值(pHi)进行快速而有效的输液治疗,以防止或减轻黏膜缺血,从根本上避免次黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶的大量聚积。
    儿茶酚胺是复苏治疗中常用的血管活性药物。不同的儿茶酚胺对内脏灌注可能产生有益的抑或有害的效应。多巴酚丁胺可增加胃血流量,纠正pHi及胃黏膜PCO2血PCO2梯度。多巴胺可使胃的血流量减少,胃黏膜PCO2血PCO2梯度增加。多陪沙明(dopexamine)具有选择性DA1受体和β2-受体兴奋作用,可增加肠绒毛中央小动脉的灌注压,防止黏膜缺血。去甲肾上腺素在内脏复苏中产生有益的效应,而去氧肾上腺素由于只有纯α-受体的作用,可使内脏灌注减少。一般地说,选用具有β-受体兴奋作用的儿茶酚胺药物比具有纯α-受体兴奋作用的更为合理。
    ②调节肠道缺血/再灌注损伤反应:抗氧化剂治疗:临床上,抗氧化剂治疗的主要问题在于确定恰当的投药时机。ROI的半衰期短,再灌注引发的有害机制启动迅速,可即刻产生效应,故投药必须及时。另一方面,要确定肠道低灌注的终止时间也不容易。即使血容量得到扩充,全身血流动力学已趋稳定,肠道仍可能处于低灌注状态。别嘌醇可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶。去铁胺作为一种强有力的铁鳌合物,能有效防止Fe3+参与羟自由基的生成反应。需注意的是别嘌醇或去铁胺的疗效取决于准确的投药时机。
    调节白细胞的功能:再灌注使微血管内白细胞聚集,生成更多的氧自由基及其他炎症介质,加重组织损伤。应用白细胞功能调制剂,如抗CD11/CD18单克隆抗体,可抑制白细胞与内皮细胞的黏附,防止白细胞渗出,从而减轻再灌注损伤。但目前仅在动物实验中取得明显效果,对危重症患者的治疗,可能破坏机体自然防御反应,因而其安全性及最终效益仍有疑虑。
    调节肠道屏障功能:避免应用广谱抗菌药物,尤其是具有抗厌氧菌活性的抗菌药物,避免破坏肠道菌群。口服对致病菌有抗定植作用的厌氧性双歧杆菌等生态制剂,尽早恢复肠道菌群。目前应用较广的是益生菌和益生元。益生菌是一些活菌制剂,抑制具有潜在致病性的致病菌的生长和对肠黏膜细胞的黏附,从而阻断细菌易位,对宿主起到保护作用。而益生元是指能够选择性地抑制某些肠道细菌生长的不能消化的糖类。两者联合应用,益生元能够促进益生菌的存活并且能够刺激宿主内源性细菌的活性。两者的协同使用也被称为“共生学”。虽然在动物实验和体外研究中,益生菌和益生元都显示了改善肠道菌群、维护肠道屏障、减少细菌易位和全身性感染的发生率,但目前并没有在临床研究中得到相应的结果,仍需进一步的研究来证实其疗效。早期EM,补充谷氨酰胺是维持肠绒毛功能的重要手段,有助于恢复肠道机械屏障。纠正电解质紊乱,避免使用抗胆碱能药物及镇静、肌松药,尽早恢复肠蠕动。避免应用免疫抑制药破坏肠道相关的淋巴组织,对免疫功能降低的患者,可使用免疫刺激药,恢复GALT的免疫功能。

选择性肠道去污染(SDD):通过口服肠道不吸收的抗菌药物,实施SDD,可明显降低肠道毒素和细菌易位。SDD最常选用的药物是多黏菌素E、妥布霉素和两性霉素B,口咽部涂抹或胃肠道使用悬液。SDD不会影响肠道固有菌群,如凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、肠球菌和厌氧菌等。因此,SDD不能预防凝固酶阴性葡萄球菌引起的导管相关性感染、肠球菌引起的泌尿系感染以及厌氧菌引起的腹腔感染。但有研究证实,SDD虽然可以在某种程度上减少医院获得性肺炎的发生率,却不能防止MODS的发生,不能改善最终预后。SDD之所以没有达到预期的效果,可能因为口服不吸收的抗菌药物可以抑制肠道可能致病菌的过度生长,但无助于维护正常肠道屏障功能。另有研究认为,SDD有可能增加细菌耐药性。近年,我国传统中药成分如大黄也被用于维护肠黏膜屏障,其机制可能为免疫调节作用及肠道去污染作用,但其临床效果仍有待进一步考量。

(2)肠道屏障功能障碍的预防:预防首先来自认识,即危重症患者经常存在肠源性感染的危险临床医生在正确处理基础疾病的同时,应采取多种措施尽可能避免或减少可导致肠道屏障功能障碍及肠源性感染发生发展的相关因素。低血容量的时间与肠源性感染密切相关,及时纠正休克就意味着预防感染。长时间依赖抗菌药物治疗感染病灶,导致肠道菌群失调,细菌、真菌、厌氧菌经肠道侵入而诱发感染。故在感染,尤其是外科感染的治疗中,除抗菌药物外,更应注意感染灶的引流。
    营养支持方面,如长期依靠肠外营养,不积极进食,就可致肠黏膜萎缩、肠蠕动停滞、生理性分泌减少,既影响肠黏膜的屏障功能,又可促使条件致病菌在此生理性死腔中过度生长,导致肠源性感染。早期经口进食或以特制肠管喂养,可改善门脉、肠黏膜下血流量,促胃液素、胃动素、分泌型IgA分泌增加,血浆内毒素相应下降。早期EN的真实意义不尽在于营养,更重要的是避免肠道成为一个生理性死腔。肠道进食的另一优点是可以补充肠黏膜细胞所必需的特殊营养物质如谷氨酰胺,有助于肠道屏障功能的恢复。


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